Einfluss einer Gewichtsabnahme um 30 () bzw. 21 () kg*

Präsentation zum Thema: "Einfluss einer Gewichtsabnahme um 30 () bzw. 21 () kg*"—  Präsentation transkript:

1 Einfluss einer Gewichtsabnahme um 30 () bzw. 21 () kg*
Prävalenz vor Diät Einfluss einer Gewichtsabnahme um 30 () bzw. 21 () kg* Hypertonie (RR >140/90) % RR normalisiert, keine Pharmaka % RR normalisiert, weiterhin Pharmaka 12% RR weiterhin erhöht % Hypercholesterinämie (>250 mg/dl) % normalisiert % erniedrigt % Hypertriglyceridämie (>250 mg/dl) % normalisiert % erniedrigt % Diabetes mellitus (Blutglucose >140 mg/dl) 8% Orale Antidiabetika abgesetzt % Insulintherapie abgesetzt % Insulindosis reduziert % *Morbid Adipöse erhielten 14 Wochen eine Formeldiät mit 420 kcal/d

2 Einfluss einer Gewichtsabnahme um 30 () bzw. 21 () kg*
Prävalenz vor Diät Einfluss einer Gewichtsabnahme um 30 () bzw. 21 () kg* Hypertonie (RR >140/90) % RR normalisiert, keine Pharmaka % RR normalisiert, weiterhin Pharmaka 12% RR weiterhin erhöht % Hypercholesterinämie (>250 mg/dl) % normalisiert % erniedrigt % Hypertriglyceridämie (>250 mg/dl) % normalisiert % erniedrigt % Diabetes mellitus (Blutglucose >140 mg/dl) 8% Orale Antidiabetika abgesetzt % Insulintherapie abgesetzt % Insulindosis reduziert % *Morbid Adipöse erhielten 14 Wochen eine Formeldiät mit 420 kcal/d

3 Lipoproteine des menschlichen Plasmas
Dichte Beweglich- Durch- Gehalt in % keit in der messer Elektrophorese (nm) Protein Cholesterin Triglyceride Chylomikronen < 0,95 keine 100 - 2 5 85 VLDL 0,95 - prä-ß 25 -75 5 - 10 25 50 IDL 1,006 - ß / prä-ß 25 35 10 LDL 1,019 - ß 45 10 HDL 1,063 - " 5 - 12 20 10 VLDL = very low density lipoproteins IDL = intermediate density lipoproteins LDL = low density lipoproteins HDL = high density lipoproteins

4 C Leber GS GS C TG Darm C C C FFS FFS Peripherie AcCoA MVA bis zu 50%
VLDL 2 : 1 remnants TG Darm C C HDL 1 : 2 C LDL 1 : 4,5 FFS Chylomikronen 17 : 1 FFS LPL LPL Endothel Peripherie

5 Patient mit familiärer Hypercholesterinämie
Acetat Hemmung der HMG-CoA- Reduktase LDL Cholesterin Normalperson Rezeptordefekt Acetat LDL Cholesterin Patient mit familiärer Hypercholesterinämie

6 Acetateinbau (mmol/h)
Abhängigkeit der intrazellulären Cholesterinsynthese von den LDL-Rezeptoren in Fibroblasten 0,4 Homozygote FHC Acetateinbau (mmol/h) 0,2 Normalpersonen 50 100 LDL im Medium ( : g/ml)

7 Cholesterinumsatz (mg/Tag)
Orale Aufnahme ca. 500 mg, davon werden nur 40% resorbiert . 200 mg Endogene Synthese mg Cholesterin-Pool Baustein für Membranen Hormonsynthese Ausscheidung Stuhl 1) Neutrale Steroide: Cholesterin, Koprosterin, 500 mg 2) Saure Steroide: Gallensäuren, 400 mg Haut Cholesterin, Squalen, 85 mg Urin Abbauprodukte von 1) Nebennierenrinden- Hormonen 2) Gonadenhormonen , 50 mg

8 Wünschenswerte Lipid-und Lipoproteinspiegel
nach G. Schlierf Mit weiteren ausgepräg- ten oder mehrfachen Risikofaktoren (jugendli- ches Alter, Herzdurchblu- tung , By-pass-Op u.a.) Ohne weitere Risiko- faktoren (Rauchen, Hochdruck, Diabetes, niedriges HDL (<40) (mg/dl) Cholesterin unter (mg/dl) unter 200 Triglyceride unter 200 unter 200 LDL-Cholesterin unter 155 unter 135

9 Abhängigkeit der Mortalität vom Cholesterin (MRFIT-Studie)
5 10 15 20 25 30 35 40 Gesamtmortalität Alterskorrigierte Sechsjahresmortalität pro 1000 Männer KHK-Mortalität KHK = koronare 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 Herzkrankheit Plasmacholesterin (mg/dl)

10 # Komplikationen der Koronarsklerosea nach Gesamtcholesterinklassen
CARE-Studie an 4159 Patienten 22,7% 24,3% Komplikationen Komplikationen keine Komplikationen keine Komplikationen Cholesterin: (mg/dl) # 209 > 209 bis < 240 a Plötzlicher Herztod, Herzinfarkt mit und ohne Todesfolge, Bypass-Op., Herzkatheter (CARE = Cholesterol and Recurrent Events)

11 Komplikationen der Koronarsklerose nach LDL-Klassen
78,61 76,02 77,33 74,08 80 70 60 50 Prozent 40 30 25,92 23,97 21,39 22,67 20 10 LDL (mg/dl): keine Komplikationen Komplikationen CARE-Studie an 4159 Patienten

12 Alter in Jahren Frauen Männer Cholesterin in mg/dl
Empfohlene Grenzwerte: 400 ohne Risikofaktoren 215 mg/dl mit Risikofaktoren 200 mg/dl 95. Perzentile 300 Median 215 200 5. Perzentile Frauen 100 Männer 25-29 30-39 40-49 50-59 60-69 Alter in Jahren

13 Todesfälle durch ischämische Herzkrankheiten
Vergleich zwischen 1979 und 1992 -23% Männer Frauen 1400 -28% 1200 1000 -29% 800 standardisierte Sterbeziffern/ -43% 600 -47% -46% 400 -33% -35% 200 40-45 50-55 60-65 70-75 1992 1979 35-40 45-50 55-60 65-70

14 Todesfälle durch ischämische Herzkrankheiten
Vergleich zwischen 1979 und 1992 +29% Männer Frauen 5000 +11% 4000 -1,0% +0,3% 3000 standardisierte Sterbeziffern/ -23% -28% 2000 -29% 1000 65-70 75-80 85-90 1992 1979 60-65 70-75 80-85 >90

15 Wichtige Schritte der Atherogenese
Endothelschädigung Bildung von Adhesionsmolekülen Adhäsion von Monozyten am Endothel Durchlässigkeit für Serumlipide und zelluläre Blutbestandteile Bildung von "fatty streaks" Lipidakkumulation in der Intima Transmigration von Monozyten in die Intima und Transformation zu Makrophagen Phagozytose und Oxidation von Lipiden durch Makrophagen

16 Zelluläre Prozesse bei der Entstehung der arteriosklerotischen Frühläsion
MCP1 = Monozytäres Chemotaktisches Protein-1

17 Prädiktiver Wert von C-reaktivem Protein und LDL für den Erstauftritt kardiovaskulärer Erkrankungen aus Ricker et al., N.Engl.J.Med. 347: (2002) Adjustiertes relatives Risiko (± 95% CI) CRP (mg/L)  0,49 >0,49-1,08 >1,08-2,09 >2,09-4,19 >4,19 LDL (mg/dl)  97,6 >97,6-115,4 >115,4-132,2 >132,2-153,9 >153,9

18 Wichtige Schritte der Atherogenese
Chlamydia pneumoniae: in 80% der Schäden mit Verschlußkrank- heit, aber nur in 4% nicht arteriosklerotischer Schäden Endothelschädigung Bildung von Adhesionsmolekülen Adhäsion von Monozyten am Endothel Durchlässigkeit für Serumlipide und zelluläre Blutbestandteile Bildung von "fatty streaks" Lipidakkumulation in der Intima Transmigration von Monozyten in die Intima und Transformation zu Makrophagen Phagozytose und Oxidation von Lipiden durch Makrophagen Bildung einer Neointima Immigration von Gefäßmuskelzellen Plaquewachstum durch Proliferation von Muskelzellen und Makrophagen Bildung einer extrazellulären bindegewebigen Matrix Gefäßverschluss Organisation und Verkalkung der Plaques Retraktion und Plaqueruptur Anlagerung von Thrombozyten und Thrombose Minitumoren ?

19 Prinzipien der Therapie von Hypercholesterinämien
Diät weniger Fett, höherer Anteil ungesättigter Fettsäuren (P/S von 0,3 auf 0,8-1 erhöhen) Senkung des Cholesterins um 10-20% Starke Einschränkung des Butterverzehrs allein (bei von 4604 Probanden) hat aber keine Senkung bewirkt ! Pharmaka Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren Resorptionshemmung Hemmung der HMG-CoA-Reduktase Hemmung der Synthese von Lipoproteinen

20 Anionenaustauschharze zur Ausschleusung von
Gallensäuren und neutralen Sterolen mit den Fäces a) Colestyramin b) Colestipol

21 C Leber Darm Peripherie GS C GS C TG C C FFS FFS AcCoA MVA LDL:
Stimulation des LDL-Rezeptors: Leber nimmt mehr Ch. auf MVA GS C C GS C LDL: 20- 30% TG ß-Sitosterin (6 g/d) Darm LPL LPL Endothel C C FFS FFS Resorptionsstörung anderer Pharmaka: 4 h Abstand; Obstipation, Anorexie, Übelkeit, Sodbrennen, Blähungen Peripherie

22 C Leber Darm Peripherie GS C GS C TG C C FFS FFS AcCoA MVA
Nicotinsäure 3 g/Tag GS C C  GS C VLDL 15-70% TG LDL HDL Darm LPL LPL Hemmung der Lipolyse Endothel C C FFS FFS  im Handel sind nur noch Derivate, z.B. Acipimox und Komplexe (Xanthinolnicotinat) oder Ester (Inositolnicotinat) der Nicotinsäure Peripherie

23 Zeitliche Reihenfolge der Wirkungen einer hohen Dosis
Nicotinylalkohol oder Nicotinsäure Freie Fettsäuren Cholesterin Triglyceride relative Veränderung 1 2 4 8 16 32 log h

24 C Leber Darm Peripherie GS C GS C TG C C FFS FFS HMG-CoA Reduktase-
hemmer AcCoA MVA GS Triglyceride -25% C C GS C LDL % VLDL TG HDL Darm LPL LPL Endothel C C FFS FFS Peripherie

25 Nebenwirkungen am Beispiel Lovastatin:
3-Hydroxy-3-methyl- glutaryl-CoA Nebenwirkungen am Beispiel Lovastatin: Leberenzyme , Myopathie (< 0,2%), reversible Linsentrübung, Dyspepsien, Flatulenz, epigastrale Schmerzen Mevalonat HMG-CoA- Reduktase Cholesterin Wechselwirkungen: hauptsächlich auf Basis des Metabolismus durch Cyp 3A4... Verlängerung der Prothrombinzeit durch Phenprocoumon Bio- aktivierung HMG-CoA-Reduktasehemmer, neuerdings CSE-Hemmer ("Statine"): Cholesterin Synthese Enzym binden an die Reduktase 20.000 mal stärker als das natürliche Substrat HMG-CoA aktiver Transport Pravastatin ist als Säure direkt wirksam; Fluvastatin, Cerivastatin, Atorvastatin sind Salze, die als Säuren direkt wirken Lovastatin und Simvastatin sind Prodrugs Lovastatin inaktive Form Fluvastatin aktive Form Koronare Morbidität und Mortalität deutlich gesenkt Erhöhung der NO-Synthase

26 Sehr geehrte Patientinnen und Patienten!
Leider müssen wir Ihnen mitteilen, dass Bayer mit sofortiger Wirkung weltweit die Vermarktung sämtlicher Dosierungen des Cholesterinsenkers mit dem Markennamen Lipobay (Wirkstoff Cerivastatin) aussetzt. Grund für diese freiwillige Maßnahme sind vermehrte Nebenwirkungsmeldungen über Muskelschwäche (Rhabdomyolyse) bei Patienten, die trotz einer Kontraindikation und Warnhinweisen gleichzeitig den Wirkstoff Gemfibrozil (Gevilon, Gemfi 450/ A Pharma Tabletten) erhielten. Dennoch hat Bayer sich, angesichts seiner Verantwortung gegenüber der Patientensicherheit, zu diesem freiwilligen Schritt entschlossen. Soweit Sie bisher mit Lipobay (ohne begleitende Medikation mit Gemfibrozil) erfolgreich therapiert worden sind, besteht kein Grund zur Beunruhigung. Wir bitten alle Patientinnen und Patienten, die mit Lipobay behandelt wurden, ihren Arzt beim nächsten regulären Besuch hierauf anzusprechen. Wir bedauern die den betroffenen Ärzten und Patienten hierdurch entstehende Umstände. Den Patienten stehen weitere Therapiemöglichkeiten zur Behandlung ihres erhöhten Cholesterinspiegels zur Verfügung. Sollten Sie noch Fragen haben, wenden Sie sich bitte vertrauensvoll an Ihren behandelnden Arzt oder direkt an unsere Abteilung für Medizinische Information: Telefon: 0214 / Rhabdomyolyse häufiger als bei anderen Statinen: 46 von 104 (02/2001) Der Verhinderung von ca. 4 Todesfällen durch Rhabdomyolyse stehen etwa 2000 verhinderte Todesfälle/Jahr durch die Behandlung von Risikopatienten gegenüber ? A2

27 C Leber Darm Peripherie Fibrate GS C GS C TG FFS FFS C AcCoA MVA
Bezafibrat Fenofibrat C GS C VLDL TG LDL HDL Darm FFS LPL Endothel FFS C Peripherie Durchfall, Übelkeit, Myositis, Haarausfall, Potenzstörungen, Lithogenität der Galle steigt; nicht lebensverlängernd, mehr Gallen-Op, mehr Colon-Ca

28 Gesamtcholesterin LDL Cholesterin HDL Cholesterin mg/dl mg/dl Diät
Statine Fibrate Nic.Säure 100 200 300 400 mg/dl LDL Cholesterin Diät Statine Fibrate Nic.Säure 100 200 -14% -31% -25% -24% -16% -39% -13% -17% -13% -25% -21% -17% -11% -29% -14% Abnahme bei hohem HDL-Basiswert Abnahme bei niedrigem HDL-Basiswert Einfluss des HDL-Basiswerts auf die Effektivität der Therapie mit Diät oder Lipidsenkern: HDL Cholesterin Diät Statine Fibrate Nic.Säure 25 50 mg/dl -12% -7% +2% +6% +19% +22% +27% vor Therapie: HDL >39 mg/dl nach 3 Monaten Therapie vor Therapie: HDL <39 mg/dl 1) Gesamtcholesterin: kaum „HDL“-Effekt... Statine und Fibrate am stärksten wirksam 2) LDL: kein „HDL“-Effekt (außer Fibrate) ... Statine am stärksten 3) HDL: Effekt kehrt sich um, gewünschter Anstieg nur bei niedrigem Basiswert; bei hohem Basiswert signifikanter Abfall bei Diät und Statinen 4) Triglyceride: kein „HDL“-Effekt Fibrate (-30/-41%) am stärksten Diät (-8/-12%); Statine (-17/-14%); Nic. (-13/-22%) aus: Kolovou et al. (2003) Am J Cardiol 92: (Ergebnisse von 801 Patienten)

29 Ende

30 Unerwünschte Wirkungen: Statine
Unerwünschte Wirkungen - und Interaktionen, s. u. - sind vor allem mit Lovastatin, dem am längsten angewandten Präparat beobachtet worden, gelten aber wohl für die ganze Stoffklasse. Asymptomatische passagere Anstiege der Serum-Transaminasen und der CPK sind bei der Anwendung aller sechs Präparate aufgetreten. Eine klinisch manifeste Myopathie ist selten (weniger als 0,2% unter Lovastatin). ‘typisch sind ziehende Schmerzen, vor allem in der Extremitätenmuskulatur. Hintere Schalentrübungen der Augenlinse, wie sie hei Beaglehunden während hochdosierter Therapie aufgetreten sind und die hei Unterbrechung der Therapie reversibel waren, wurden beim Menschen nur vereinzelt festgestellt. Gelegentliche Augenuntersuchungen während einer Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind deshalb wohl anzuraten. Bisweilen treten Dyspepsien, Flatulenz und epigastrale Schmerzen milder Ausprägung, noch seltener Hautausschläge, Kopfschmerzen oder Schlafstörungen auf. Nach den bislang vorliegenden Daten sind die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren gut verträgliche Substanzen mit relativ seltenen Nebenwirkungen, wenn die im folgenden genannten Interaktionen bedacht werden.

31 Interaktionen: Statine
Bei einzelnen Patienten ist bei gleichzeitiger Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-lnhibitoren und Phenprocoumon eine Verlängerung der Prothrombinzeit aufgefallen. Daher sollte der Quick-Wert überprüft werden, wenn diese Substanzen gleichzeitig zum Einsatz kommen. Während einer Therapie mit Lovastatin und Ciclosporin, Gemfibrozil, Nicotinsäure oder Erythromycin sind Fälle akuter Rhabdomyolyse mit Myoglobinurie und akutem Nierenversagen beobachtet worden. Messungen des Plasma-Lovastatinspiegels während einer Ciclosporin-therapie zeigen, dass es zu einer verminderten Ausscheidung von Lovastatin kommt und der Plasmaspiegel bei gleicher Lovastatindosis deutlich höher ist als bei alleiniger Lovastatintherapie. Bei immun-supprimierten Patienten, insbesondere nach Herztransplantation, muss deshalb die Lovastatindosis reduziert werden und sollte 20 mg/Tag nicht überschreiten.

32 Rhabdomyolyse

33 Rhabdomyolyse bei verschiedenen Statinen
Mehr als 10-fach höhere Rate an Todesfällen durch Rhabdomyolyse bei Cerivastatin als bei allen anderen Präparaten! Bioverfügbarkeit von Cerivastatin ca. 60%, andere 5-29% Cerivastatin hat die höchste Lipophilie Cerivastatin erreicht in peripheren Geweben relativ zur Leber höhere Konzentrationen (in der Leber aktiver Transport unabhängig von Lipophilie... Statine hemmen die HMG CoA Reduktase während des first pass durch die Leber, bevor sie über den Blutstrom andere Gewebe erreichen).

34 FIGURE 1. Cholesterol-independent actions of statins on the endothelial nitric oxide (NO) system. Endothelial NO synthase (eNOS) mediates the anti-inflammatory and vasodilatory functions of the cerebral endothelium. eNOS is upregulated by the protein kinase Akt and downregulated by Rho. Rho also reduces eNOS messenger RNA (mRNA) stability via effects on the endothelial cell actin cytoskeleton. 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors reduce isoprenylation (and activity) of Rho through reductions in geranylgeranylpyrophosphate. This leads to increased nitric oxide bioavailability. Mevalonate, the product of HMG-CoA reductase, inhibits phosphatidylinositol 3–kinase (PI3K). PI3K converts phosphatidylinositol 4,5 biphosphate (PIP2) to phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), which in turn activates Akt via phosphoinositide-dependent kinase–1 (PDK-1). Accordingly, a reduction in mevalonate leads to enhanced activity of Akt and eNOS aus: Vaughan CJ, Prevention of Stroke and Dementia with Statins: Effects Beyond Lipid Lowering. Am J Cardiol 2003;91(suppl):23B–29B