Magen/Darm Pharmakotherapie bei

Präsentation zum Thema: "Magen/Darm Pharmakotherapie bei"—  Präsentation transkript:

1 Magen/Darm Pharmakotherapie bei
sekretorischer Überfunktion sekretorischer Unterfunktion Infektion motorischen Störungen chronischen Entzündungen

2 Magen Wichtige Sekrete
Pepsin Hauptzellen der Drüsenschläuche sezernieren Pepsinogen bei pH < 3: Freisetzung von Pepsin Protonen (H+) Belegzellen: Protonenpumpe = H+,K+-ATPase Konzentration millionenfach höher im Lumen als in der Zelle Menge: 15 ml/min in Ruhe (ca. 1/3tel Liter pro Tag) durch Stimulation: 2-3 Liter/Tag Regulation: Zentrale Stimulation durch Vagus Gastrin Histamin Prostaglandine Schleim und Bicarbonat als Gleit- und Schutzmittel gesteuert durch Vagus, Prostaglandine und Peptidhormone A1 A2 A3 A4

3 Ulcus Selbstverdauung durch sauren, pepsinhaltigen Magensaft
Magen, unterer Ösophagus, Duodenum Auslösung durch Helicobacter pylori, Stress, NSAIDS, Glucocorticoide Therapeutische Prinzipien: H2-Rezeptorantagonisten: Hemmung der histamin vermittelten HCl-Sekretion Benzimidazolderivate: Hemmung der H+,K+-ATPase Muscarinrezeptorantagonisten Hemmung der cholinerg vermit telten HCl- und Pepsinsekretion und der Magenentleerung Prostaglandin-Derivate Sekretion von Bicarbonat- und Schleim  , Durchblutung  , HCl-Sekretion   Proglumid gastrinvermittelte HCl- und Pepsinsekretion  Antazida Neutralisation der Säure, Pepsinwirkung  Sucralfat Abdeckung von Ulcera Antibiotika Eradikation von H. pylori chirurgisch selektive Vagotomie A5 A6 A7 A8 A9

4 Antazida Nebenwirkungen auf Basis der Resorptionsraten
Gele auf Basis von Aluminium- oder Magnesiumhydroxid Nebenwirkungen auf Basis der Resorptionsraten bis 100 % bei Na-Bicarbonat (“Natron“)... nicht mehr verschrieben... Alkalose, hohe Natriumbelastung bis 10 % bei Magnesium bis 1 % bei Aluminium Magnesium wirkt laxativ Aluminium wirkt obstipierend Aluminium ist Phosphatfänger... unlösliches, nicht resorbierbares Salz... Osteomalazie, Knochenabbau Sucralfat: Aluminiumhydroxid + Saccharosesulfat Unlösliches Salz bildet mit Proteinen einen gelartigen Niederschlag Schleimhautschutz, Bindung von Pepsin und Gallensäuren gegen Reflux-bedingte Schleimhautschäden Obstipation ist Aluminiumwirkung

5 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Morbus Crohn, Colitis ulcerosa
Sulfasalazin Wirkprinzip: Mesalazin = 5-Aminosalicylsäure = 5-ASA Entzündungshemmung wie andere Salicylate (?) Nebenwirkungen (bes. langsame Acetylierer) Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen Sulfonamidfieber, allergische Dermatitiden Met-Hämoglobinämie selten Leuko-, Thrombocytopenie bis Agranulozytose kontraindiziert im letzten Drittel der Schwangerschaft (Kern- ikterus durch Verdrängung von Bilirubin aus Eiweißbindung

6 Anregung der Motilität
Cisaprid, Metoclopramid stimulieren als Agonisten an 5-HT4-Rezeptoren die Acetyl- cholinfreisetzung... hemmbar durch Atropin Domperidon Antagonist an D2-Rezeptoren (Dopaminwirkung am Magen aufhebend ?)... nicht hemmbar durch Atropin Gesteigerter Tonus und Peristaltik Indikationen: Gastroparese und Reflux, funktionelle Dyspepsie (Reizmagen: 50% Placebowirkung) Nebenwirkungen abdominelle Krämpfe, Durchfall Cisaprid: Tachykardie (Zulassung ruht) Metoclopramid: Dyskinesien bis zu Parkinson-Syndrom (durch Blockade zentraler Dopaminrezeptoren)

7 Laxantien Gleitmittel: Füll und Quellmittel: z.B. Leinsamen
Alle führen bei chron. Gebrauch zu Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts... Na-Verluste... sek. renale Kaliumverluste... Motilität , Obstipation  (Circulus vitiosus) Gleitmittel: Paraffinum subliquidum (oral; Resorption fettlöslicher Vitamine ), Glycerin (rektal) Füll und Quellmittel: z.B. Leinsamen Salinische/Osmotisch wirksame Mg-Sulfat (Bittersalz... Nicht mehr wegen Mg-Resorption), Sorbit, Lactose, Lactulose Antiresorptiv, sekretagog Anthrachinone (Folia Sennae u.a) Glykoside mit Emodinen als wirksame Aglykone, Laxantiencolon... bräunliche Schleimhaut Rizinusöl... Reizend, Peristaltik und Gallefluss  Diphenole... Phenolphthalein hämorrh. Enteritis, Bisacodyl

8 Ende

9 Säureproduktion durch Belegzellen des Magens
ATP-abhängige Pumpe Austauscher Gi Gs Carboanhydrase H2CO3 H2O + CO2 K+ Na+ Basolateralmembran Blutseite K+ H+ Cl- +HCO3- K+ Cl- HCl Lumen der Fundusdrüse

10 Zunahme von [H+] führt über Rückkopplung
(Somatostatin) zu Abnahme der Sekretion

11 Stimulation der Säureproduktion
Vagus Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin ATP-abhängige Pumpe Austauscher ACh Prostaglandine Histamin H2-Rezeptor Gastrin Gi Gs second messenger M3 ATP Ca++ cAMP Ca++ Protein-Kinasen K+ Na+ Basolateralmembran CA Blutseite K+ H+ Cl- +HCO3- K+ Cl- CA: Carboanhydrase Lumen HCl

12 Schutz der Schleimhaut vor Säure und Pepsin
Verminderte Prostaglandinproduktion durch Glucocorticoide ca. 0,2 mm

13 H2-Rezeptor-Antagonisten
Wechselwirkung mit P450-Stoffwechsel anderer Arzneimittel Vagus Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Dosis* HWZ Cimetidin mg h Ranitidin mg h Nizatidin mg 1,5 h Famotidin mg h *Einnahme abends (nachts höchste Säureproduktion) Prostaglandine Histamin Gastrin Gi Gs M3 Nebenwirkungen ZNS: Müde, Konz.-/ Antriebsschwä- che, Desorientiertheit, Apathie, Unruhe, Halluzinationen Endokrin: Gynäkomastie beim Mann Leber: Transaminasen, cholestati- scher Ikterus Niere: Creatinin Blut: Neutro-, Thrombopenie, Agranulozytose Allergien (selten) Magenbesiedlung mit Keimen: Nitrit... Nitrosamine... Magentumo-ren?, Adenocarcinom des Ösophagus? ATP Ca++ cAMP Ca++ Protein-Kinasen K+ Na+ CA Blutseite K+ H+ Cl- +HCO3- K+ Cl- Lumen HCl

14

15 Normaler Ösophagus Barrett Ösophagus Ösophagitis:
Entzündung durch Magensäure Normale Sphincter-funktion verhindert Reflux von Magensäure Barrett Ösophagus: Metaplasie des Epithels Vorstufe des Adenocarcinoms ? Zwerchfell Hiatushernie: Verlagerung von Magenanteilen in den Brustraum Zwerchfell

16 aus: Bollschweiler et al., Cancer 92:549 (2001)

17

18 Incidence of oesophageal cancer in England/Wales
(West Midland) from: Powell et al., Int. J. Cancer 102, (2002)

19 Rauchen und Trinken als Risikofaktoren für Ösophaguskrebs (SCC)
aus: Zambon et al. (2000) Int.J.Cancer 86:144-9 44,08 66,76 130,32 3,33 Raucher, 25+ Zig/d* Raucher, 15-24 117,62 140 Raucher, 1-14 Nichtraucher 120 100 Relatives Risiko 57,21 80 60 35,25 56,08 40,26 36,46 40 18,92 20 8,9 1 2,05 *Zigaretten pro Tag 0-20 21-34 35-59 60 + Anzahl Drinks/Woche 1 Drink = 125 ml Wein, 330 ml Bier, 30 ml Schnaps (i.e. ca 12 g Ethanol);; 275 Fälle, 593 Kontrollen SCC = squamous cell carcinoma

20 Hemmung der H+, K+-ATPase (PPI = Proton Pump Inhibitor)
Vagus Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol: aktive Sulfenamidform (bei pH <4) bindet kovalent an der ATPase... irreversibel... neues Enzym muss synthetisiert werden (HWZ 50 h) Prostaglandine Histamin Gastrin Gi Gs M3 ATP Ca++ cAMP Ca++ Protein-Kinasen K+ Na+ CA Blutseite K+ H+ Cl- +HCO3- gehemmtes Enzym K+ Cl- Kurze HWZ von ca. 1 h ohne Relevanz für Wirkdauer Omeprazol: Interaktionen auf P450-Basis (z.B. Diazepam) Lumen HCl

21 Circadiane Rhythmik der H+-Konzentration im Magensaft
mmol/L Kontrolle Omeprazol: 20 mg/Tag 30 mg/Tag

22 Muscarinrezeptor-Antagonisten
Vagus Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Pirenzepin: hemmt reversibel (M1) hemmt z.T. auch Histamin-ausschüttung Prostaglandine Histamin HWZ h Nebenwirkungen Mundtrockenheit Akkomodationsstörungen (Kfz !!) Tachykardien Gastrin Gi Gs M3 ATP Ca++ cAMP Ca++ Protein-Kinasen K+ Na+ nur noch Reservemittel CA Blutseite K+ H+ Cl- +HCO3- K+ Cl- Lumen HCl

23 Prostaglandin-Analogon
Vagus Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Misoprostol: PGE2-Analogon hemmt den H2-Rezeptor Prostaglandine Histamin Gastrin Gi Gs M3 therapeutisch nicht überzeugend ! ATP Ca++ cAMP Ca++ Protein-Kinasen K+ Na+ CA Blutseite K+ H+ Cl- +HCO3- K+ Cl- Lumen HCl

24 Gastrin-Antagonist Proglumid: sekretionshemmend und spasmolytisch
Vagus Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Proglumid: sekretionshemmend und spasmolytisch Prostaglandine Histamin Gastrin Gi Gs M3 therapeutisch nicht überzeugend ! ATP Ca++ cAMP Ca++ Protein-Kinasen K+ Na+ CA Blutseite K+ H+ Cl- +HCO3- K+ Cl- Lumen HCl