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Magen/Darm Pharmakotherapie bei sekretorischer Überfunktion sekretorischer Unterfunktion Infektion motorischen Störungen chronischen Entzündungen.

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Präsentation zum Thema: "Magen/Darm Pharmakotherapie bei sekretorischer Überfunktion sekretorischer Unterfunktion Infektion motorischen Störungen chronischen Entzündungen."—  Präsentation transkript:

1 Magen/Darm Pharmakotherapie bei sekretorischer Überfunktion sekretorischer Unterfunktion Infektion motorischen Störungen chronischen Entzündungen

2 Pepsin Hauptzellen der Drüsenschläuche sezernieren Pepsinogen bei pH < 3: Freisetzung von Pepsin Protonen (H + ) Belegzellen: Protonenpumpe = H +,K + -ATPase Konzentration millionenfach höher im Lumen als in der Zelle Menge: 15 ml/min in Ruhe (ca. 1/3tel Liter pro Tag) durch Stimulation: 2-3 Liter/Tag Regulation: Zentrale Stimulation durch Vagus Gastrin Histamin Prostaglandine Schleim und Bicarbonat als Gleit- und Schutzmittel gesteuert durch Vagus, Prostaglandine und Peptidhormone Magen Wichtige Sekrete A1 A2 A3 A4

3 o Selbstverdauung durch sauren, pepsinhaltigen Magensaft o Magen, unterer Ösophagus, Duodenum o Auslösung durch Helicobacter pylori, Stress, NSAIDS, Glucocorticoide Therapeutische Prinzipien: H 2 -Rezeptorantagonisten: Hemmung der histamin- vermittelten HCl-Sekretion Benzimidazolderivate: Hemmung der H +,K + -ATPase Muscarinrezeptorantagonisten Hemmung der cholinerg vermit- telten HCl- und Pepsinsekretion und der Magenentleerung Prostaglandin-Derivate Sekretion von Bicarbonat- und Schleim, Durchblutung, HCl-Sekretion Proglumid gastrinvermittelte HCl- und Pepsinsekretion Antazida Neutralisation der Säure, Pepsinwirkung Sucralfat Abdeckung von Ulcera Antibiotika Eradikation von H. pylori chirurgisch selektive Vagotomie Ulcus A5 A6 A7 A8 A9

4 Antazida Gele auf Basis von Aluminium- oder Magnesiumhydroxid Nebenwirkungen auf Basis der Resorptionsraten bis 100 % bei Na-Bicarbonat (Natron)... nicht mehr verschrieben... Alkalose, hohe Natriumbelastung bis 10 % bei Magnesium bis 1 % bei Aluminium Magnesium wirkt laxativ Aluminium wirkt obstipierend Aluminium ist Phosphatfänger... unlösliches, nicht resorbierbares Salz... Osteomalazie, Knochenabbau Sucralfat: Aluminiumhydroxid + Saccharosesulfat Unlösliches Salz bildet mit Proteinen einen gelartigen Niederschlag Schleimhautschutz, Bindung von Pepsin und Gallensäuren gegen Reflux-bedingte Schleimhautschäden Obstipation ist Aluminiumwirkung

5 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Morbus Crohn, Colitis ulcerosa Entzündungshemmung wie andere Salicylate (?) Nebenwirkungen (bes. langsame Acetylierer) Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen Sulfonamidfieber, allergische Dermatitiden Met-Hämoglobinämie selten Leuko-, Thrombocytopenie bis Agranulozytose kontraindiziert im letzten Drittel der Schwangerschaft (Kern- ikterus durch Verdrängung von Bilirubin aus Eiweißbindung Sulfasalazin Wirkprinzip: Mesalazin = 5-Aminosalicylsäure = 5-ASA

6 Anregung der Motilität Cisaprid, Metoclopramid stimulieren als Agonisten an 5-HT 4 -Rezeptoren die Acetyl- cholinfreisetzung... hemmbar durch Atropin Domperidon Antagonist an D 2 -Rezeptoren (Dopaminwirkung am Magen aufhebend ?)... nicht hemmbar durch Atropin Gesteigerter Tonus und Peristaltik Indikationen: Gastroparese und Reflux, funktionelle Dyspepsie (Reizmagen: 50% Placebowirkung) Nebenwirkungen abdominelle Krämpfe, Durchfall Cisaprid: Tachykardie (Zulassung ruht) Metoclopramid: Dyskinesien bis zu Parkinson-Syndrom (durch Blockade zentraler Dopaminrezeptoren)

7 Laxantien Alle führen bei chron. Gebrauch zu Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts... Na-Verluste... sek. renale Kaliumverluste... Motilität, Obstipation (Circulus vitiosus) Gleitmittel: Paraffinum subliquidum (oral; Resorption fettlöslicher Vitamine ), Glycerin (rektal) Füll und Quellmittel: z.B. Leinsamen Salinische/Osmotisch wirksame Mg-Sulfat (Bittersalz... Nicht mehr wegen Mg-Resorption), Sorbit, Lactose, Lactulose Antiresorptiv, sekretagog Anthrachinone (Folia Sennae u.a) Glykoside mit Emodinen als wirksame Aglykone, Laxantiencolon... bräunliche Schleimhaut Rizinusöl... Reizend, Peristaltik und Gallefluss Diphenole... Phenolphthalein hämorrh. Enteritis, Bisacodyl

8 Ende

9 Blutseite Lumen der Fundusdrüse K+K+ Cl - HCl K+K+ Na + K+K+ H+H+ Cl - +HCO 3 - Säureproduktion durch Belegzellen des Magens Basolateralmembran ATP-abhängige Pumpe Austauscher Carboanhydrase H 2 CO 3 H 2 O + CO 2 GsGs GiGi

10 Zunahme von [H+] führt über Rückkopplung (Somatostatin) zu Abnahme der Sekretion

11 Blutseite Lumen K+K+ Cl - HCl K+K+ Na + K+K+ H+H+ Cl - +HCO 3 - Stimulation der Säureproduktion Basolateralmembran ATP-abhängige Pumpe Austauscher CA: Carboanhydrase GsGs GiGi CA Vagus ACh Gastrin M3M3 Protein-Kinasen ATP Ca ++ cAMP second messenger Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Histamin Prostaglandine H 2 - Rezeptor

12 ca. 0,2 mm Schutz der Schleimhaut vor Säure und Pepsin Verminderte Prostaglandinproduktion durch Glucocorticoide

13 Blutseite Lumen K+K+ Cl - HCl K+K+ Na + K+K+ H+H+ Cl - +HCO 3 - H 2 -Rezeptor-Antagonisten GsGs GiGi CA Vagus Gastrin M3M3 Protein-Kinasen ATP Ca ++ cAMP Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Histamin Prostaglandine Dosis* HWZ Cimetidin 800 mg 2-3 h Ranitidin 300 mg 2-3 h Nizatidin 300 mg 1,5 h Famotidin 40 mg 3 h *Einnahme abends (nachts höchste Säureproduktion) Nebenwirkungen ZNS: Müde, Konz.-/ Antriebsschwä- che, Desorientiertheit, Apathie, Unruhe, Halluzinationen Endokrin: Gynäkomastie beim Mann Leber: Transaminasen, cholestati- scher Ikterus Niere: Creatinin Blut: Neutro-, Thrombopenie, Agranulozytose Allergien (selten) Magenbesiedlung mit Keimen: Nitrit... Nitrosamine... Magentumo- ren?, Adenocarcinom des Ösophagus? Wechselwirkung mit P450-Stoffwechsel anderer Arzneimittel

14

15 Normaler ÖsophagusBarrett Ösophagus Normale Sphincter- funktion verhindert Reflux von Magensäure Zwerchfell Ösophagitis: Entzündung durch Magensäure Barrett Ösophagus: Metaplasie des Epithels Vorstufe des Adenocarcinoms ? Hiatushernie: Verlagerung von Magenanteilen in den Brustraum

16 aus: Bollschweiler et al., Cancer 92:549 (2001)

17

18 Incidence of oesophageal cancer in England/Wales (West Midland) from: Powell et al., Int. J. Cancer 102, (2002)

19 35,25 57,21 117,62 18,92 36,46 40,26 1 2,05 8,9 56,08 Anzahl Drinks/Woche Raucher, 25+ Zig/d* Raucher, Raucher, 1-14 Nichtraucher Rauchen und Trinken als Risikofaktoren für Ösophaguskrebs (SCC) aus: Zambon et al. (2000) Int.J.Cancer 86: Drink = 125 ml Wein, 330 ml Bier, 30 ml Schnaps (i.e. ca 12 g Ethanol); ; 275 Fälle, 593 Kontrollen SCC = squamous cell carcinoma Relatives Risiko *Zigaretten pro Tag

20 Blutseite Lumen K+K+ Cl - HCl K+K+ Na + K+K+ H+H+ Cl - +HCO 3 - Hemmung der H +, K + -ATPase (PPI = Proton Pump Inhibitor) GsGs GiGi CA Vagus Gastrin M3M3 Protein-Kinasen ATP Ca ++ cAMP Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Histamin Prostaglandine Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol: aktive Sulfenamidform (bei pH <4) bindet kovalent an der ATPase... irreversibel... neues Enzym muss synthetisiert werden (HWZ 50 h) Kurze HWZ von ca. 1 h ohne Relevanz für Wirkdauer Omeprazol: Interaktionen auf P450-Basis (z.B. Diazepam) gehemmtes Enzym

21 Circadiane Rhythmik der H + -Konzentration im Magensaft Kontrolle Omeprazol: 20 mg/Tag 30 mg/Tag mmol/L

22 Blutseite Lumen K+K+ Cl - HCl K+K+ Na + K+K+ H+H+ Cl - +HCO 3 - Muscarinrezeptor-Antagonisten GsGs GiGi CA Vagus Gastrin M3M3 Protein-Kinasen ATP Ca ++ cAMP Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Histamin Prostaglandine Pirenzepin: hemmt reversibel (M1) hemmt z.T. auch Histamin- ausschüttung HWZ h Nebenwirkungen Mundtrockenheit Akkomodationsstörungen (Kfz !!) Tachykardien nur noch Reservemittel

23 Blutseite Lumen K+K+ Cl - HCl K+K+ Na + K+K+ H+H+ Cl - +HCO 3 - Prostaglandin-Analogon GsGs GiGi CA Vagus Gastrin M3M3 Protein-Kinasen ATP Ca ++ cAMP Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Histamin Prostaglandine Misoprostol: PGE 2 -Analogon hemmt den H 2 -Rezeptor therapeutisch nicht überzeugend !

24 Blutseite Lumen K+K+ Cl - HCl K+K+ Na + K+K+ H+H+ Cl - +HCO 3 - Gastrin-Antagonist GsGs GiGi CA Vagus Gastrin M3M3 Protein-Kinasen ATP Ca ++ cAMP Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Histamin Prostaglandine Proglumid: sekretionshemmend und spasmolytisch therapeutisch nicht überzeugend !


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