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Entwicklungsneurobiologie IV. Musterbildung WS 2008/09.

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Präsentation zum Thema: "Entwicklungsneurobiologie IV. Musterbildung WS 2008/09."—  Präsentation transkript:

1 Entwicklungsneurobiologie IV. Musterbildung WS 2008/09

2 Regionale Unterschiede Regionale Identität Differenzierungsspotential der Vorläuferzellen wird eingeschränkt während der Entwicklung

3 Neurale Induktion als Hemmung der Differenzierung des Ektoderms zu Epidermis

4 Zellen aus dem vorderen Teil der induzierten Neuralplatte (schwarz) werden mit Zellen aus dem posterioren Notochord (gelb) gemischt in verschiedenen Verhältnissen: Posteriore Markergene (Hindbrain, Spinal cord) werden durch Notochord induziert.

5 Aktivation-Transformation des Neuroepithels

6

7 Anterior-posteriore (A/P) Musterbildung

8 Musterbildung und Morphogen-Gradienten Morphogene spezifizieren direkt unterschiedliche Zell- Schicksale durch unterschiedliche Morphogen-Konzentrationen

9 Musterbildung und Morphogen-Gradienten Gradientenbildung und Aufrechterhaltung: Bestimmt durch Produktion, Diffusion und Degradation Diffusion erlaubt Gradienten über Felder von 50 Zellen (F. Crick) Effektive Difusionsraten sind sehr klein Degradation wird z.T. durch das Morphogen stimuliert (feed-f.)

10 Musterbildung und Morphogen-Gradienten Interpretation von Gradienten: (L. Wolpert: French Flag)

11 Musterbildung und Morphogen-Gradienten Interpretation von Gradienten: 1.Es können zwischen 3-7 Schwellenwerte (Zellschicksale) durch einen Gradienten bestimmt werden 2.Es werden kleine, 2-3-fache Konzentrationsunterschiede detektiert 3.Die Signaltransduktion ist linear (derselbe Rezeptor, derselbe Signalweg, derselbe Transkriptionsfaktor bei unterschiedlichen Konzentrationen) 4.Morphogenkonzentration wird in Transkriptionsfaktorkonzentration über- setzt (BMP4 in Smad2; Shh in Gli)

12 Musterbildung und Morphogen-Gradienten Interpretation von Gradienten: 5. Unterschiedliche Gen-Promotoren besitzen unterschiedliche Affinitäten für einen bestimmten Transcriptionsfaktor

13 Musterbildung und Morphogen-Gradienten Interpretation von Gradienten: 6. Unterschiedliche Gen-Promotoren besitzen unterschiedliche Affinitäten für einen bestimmten Repressor

14 Musterbildung und Morphogen-Gradienten

15 Fehlerkorrektur:

16 1. Beispiel für A/P Musterbildung Wnt kontrolliert A/P Musterbildung im Vorder-Hinterhirnbereich

17 (zusammen mit FGF und RA) - kaudalisierender Effekt Frz bead in a: unter zukünft. MB Wnt bead in b: unter zukünft. FB

18 Anterior-posteriore (A/P) Musterbildung im Hinterhirn

19 Rhombomeren sind Kompartimente

20 trochlear n.trigeminal n.facialis n.glossopharyngeus n.vagus n.hypoglossus Rhombomeren sind verschieden bzgl. Funktion ihrer Neuronen

21 Wie wird die A/P-Identität der Rhombomeren bestimmt?

22 Homöobox-Genfamilie (Hox-Komplexe)

23

24 Transplantation von r4 nach r2 bei stage 9 A/P Identität und Hox code gleichzeitig früh fest gelegt (stage 6-8), bevor sich Neuralrohr schließt Welchen Effekt hat die Eliminierung von z.B. Hoxb1?

25 Wie wird die Expression von Hox-Genen im Hinterhirn kontrolliert? Hoxb1 ist essentiell für die Entstehung von r4-Identität

26 Retinsäure führt zur A/P Transformation - Rhombencephalon vergrößert Mittelhirn und Vorderhirn kleiner. Retinsäure wird lokal in cervikalem paraxialem Mesoderm (Somiten) Produziert, diffundiert ins Neuralrohr und steuert Hox-Genexpression Kontrolle der Expression von Hox-Genen im Hinterhirn durch Retinsäure Wenn Retinsäure entfernt wird, fehlen r4-7, r1-3 vergrößert Retinsäure ist ein Derivat von Vitamin A; Aktiviert sog. Kern- Rezeptoren; ist bei vielen Musterbildungsprozessen beteiligt z.B. A/P Polarität der Extremitäten

27 Unterschiedliche Typen von Motoneuronen im Rückenmark: Funktion und Lokalisation A P A/P Identität von Motoneuronen im RM durch Hox-Gene bestimmt Anterior-posteriore (A/P) Musterbildung im Rückenmark LMCLMC CT MMC

28 Hox-Expression wird im Neuralplattenstadium festgelegt

29 Induktion der Hox gene Expression durch verschiedene FGF-Konzentrationen 625 ng/ml FGF 5 ng/ml FGF 25 ng/ml FGF 125 ng/ml FGF A P brachial thorakal lumbar

30 Jeder Muskel (50) wird von einer spezifischen Motoneurongruppe (pool) innerviert brachial A P

31 Hox5/Hoxc8 bestimmen die Identität von Motoneuronpools (A/P) in LMC brachial

32 Dorsoventrale Musterbildung

33 Dorsoventrale Musterbildung im Rückenmark

34 Das ventralisierende Signal aus dem Notochord ist ein sekretiertes Protein: sonic hedgehog (shh)

35 Sonic hedgehog (shh) Signaltransduktion

36

37 Shh reprimiert Pax3,7 > Pax6 Typ I Homöobox-Gene und induziert Typ II...

38 Definition von Bereichen mit unterschiedlicher Homöodomänen-Genexpression In den unterschiedlichen Bereichen entstehen verschiedene ventrale Neuronen

39 Shh ist ein Morphogen Nicht nur die Konzentration sondern auch die Dauer ist wichtig (Dessaud et al., (2007) Nature 450, ) Identische Vorläuferzellen differenzieren in Abhängigkeit von der Konzentration eines Morphogens zu unterschiedlichen Zelltypen

40

41 Dorsalisierende Signale im ZNS

42 Im dorsalen Rückenmark entstehen Neuralleiste, Deckplatte (roof plate) und dorsale Interneuronen (C) Die Entstehung erfordert dorsalisierende induktive Signale. Bone morphogenetic proteins (BMPs) werden im epidermalen Ektoderm exprimiert und induzieren Neuralleiste (slug). Dorsale Interneuronen enstehen später unter dem Einfluß von Signalen (BMPs) aus der Deckplatte.

43 Musterbildung im dorsalen Rückenmark Unterschiedliche neuronale Phänotypen werden -durch unterschiedliche Konzentrationen von BMPs (A) als auch selektiv - durch verschiedene Mitglieder der BMP Familie induziert (B)

44 GDF-7 wird in der Deckplatte exprimiert. Im GDF-7 knockout verschwindet die mATH1- Expression und D1A Interneurone entstehen nicht. D1B Neurone sind nicht betroffen.

45 Eliminierung der Deckplatte durch Diphterietoxin-GDF7: Beweis dass die Entwicklung der dorsalen Interneurone D1A, D1B und D2 von Signalen aus der Deckplatte bestimmt wird.

46

47 ektopisch shh ektopische dopaminerge Neuronen dopaminerge Neuronen shh serotoninerge Neuronen Motoneuronen Integration der A/P- und D/V Positionsinformation

48 Musterbildung im Mittelhirn-Vorderhirn

49 Prosomeren im Mittel- und Vorderhirnbereich der Neuralplatte zu erkennen durch die Expression von Transkriptionsfaktoren

50 A/P und D/V Signale auch im Mittel-, Zwischen- und Telencephalon Shh BMP Shh BMP FGF in der MHB

51 Zusammenfassung I A/P Musterbildung durch Gradienten sekretierter Faktoren mit kaudalisierender Funktion (Vorderhirn Wnt, Rautenhirn Retinsäure, Rückenmark FGF) A/P Muster durch Hox-Gene im Rückenmark und Rautenhirn (durch FGF und Retinsäure induziert) D/V Musterbildung durch Gradienten sekretierter Faktoren (shh, BMPs) mit ventralisierender/dorsalisierender Funktion Identische D/V Signale im Rückenmark, Hinterhirn, Mittelhirn und Endhirn (shh, BMPs).

52 D/V Muster durch Homöoprotein-Domänen (Pax6, Dlx...) durch shh, BMPs induziert. Dorsale Signale aus Ektoderm, ventrale aus Mesoderm, später beide ins Neuroektoderm verlagert (Boden- und Deckplatte). D/V Signale kommen nach A/P Muster 3D-Koordinatensystem. das die regionale Identität definiert. Zusammenfassung II

53

54 MHB ist ein Signalzentrum wie Bodenplatte/Deckplatte (FGF8 Applikation zeigt denselben Effekt)

55

56 BMPs sind für die Entstehung dorsaler Phänotypen im ZNS verantwortlich A) Frühes Stadium: B) Späteres Stadium:


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