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Humane Genetische Diversität Peter Ahnert www.uni-leipzig.de/~ahnert/

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Präsentation zum Thema: "Humane Genetische Diversität Peter Ahnert www.uni-leipzig.de/~ahnert/"—  Präsentation transkript:

1 Humane Genetische Diversität Peter Ahnert

2 Gliederung Das menschliche Genom Definition Gen Variabilität im Genom Genetisch Bedingte Erkrankungen Das Humangenomprojekt

3 Sichtbarer Phenotype Organe, Gewebe, und Zellen Genom Transkriptom Proteom Biologie ist Komplex

4 Verschiedene Genome

5 Das Menschliche Genom ca. 3,3 Mrd. Basenpaare, ca Gene, ca. 1,12 Meter lang

6 Eigenschaften: ca. 3.3 Mrd. Basenpaare (haploid) 30,000-35,000 Gene (?) Durchschnittliche Gengröße: 3000 Basenpaare. Das größte ist das Dystrophin Gen mit 2.4 Millionen Basenpaaren Nur ca. 2% kodierende DNA Für 50% der bekannten Gene ist die Funktion unbekannt 98% des Genoms hat keine bekannte Funktion (?) Verschiedene Gendichte der Chromosomen: Chromosom 1 hat die meisten Gene (2968) Y-chromosom hat die wenigsten (231) Mindestens 50% der nicht-kodierenden DNA sind repetitive Sequenzen Das Menschliche Genom

7

8 Organisation des Genoms Humanes Genom 2 rRNA22 tRNA13 Gene GeneExtragenisch 25%75% Nicht-kodierend Kodierend 10%90% Introns usw. Gen FragmentePseudogene Nicht-Repetitiv Repetitiv Tandem und Cluster Interspersed Mitochondriales GenomNukleares Genom 16,6 kb3,300 Mb Gene

9 Gen-Definition Bis Ende der 40er Jahre Das Gen ist etwas, was ein Phenotypisches Merkmal bestimmt.

10 Gen-Definition bis Ende der 70er Jahre DNA Protein Das Gen ist ein DNA Abschnitt, der für eine kontinuierliche Polypeptidkette kodiert.

11 Gen-Definition seit den 80er Jahren DNA mRNA DNA Segment, welches als eine Einheit transkribiert wird und für ein Set verwandter Proteine kodiert Protein prä-mRNA

12 Alternatives Spleißen

13 TNFR14 im Genom Gen: ca Basenpaare 238 Aminosäuren Zelloberflächenmolekül Wichtig für Signale in der Immunantwort auf Infektionen Mitglied der Tumor Necrose Faktor Rezeptor Familie Identifiziert als zellulärer Mediator für das Eindringen von Herpes Simplex Virus

14 TNFR14 Transkript 1 Transkript (mRNA): 1634 bp, 8 Exons

15 Dystrophin im Genom Größe des Gens: 2,4 Megabasen 79 Exons Muskelprotein, lokalisiert in der Membran des Sarkolemma Meist nicht vorhanden in Individuen mit Duchenne Muskeldystrophie Meist falsche Größe in Becker Muskeldystrophie Genaue Funktion unklar Mögliche Rolle im Zusammenspiel von Membranen und Myofibrillen während der Muskelkontraktion

16 Dystrophin Transkripte Transkript bp 13 Exons Transkript bp 8 Exons Transkript bp 12 Exons

17 Einige Definitionen Genom: Gesamtheit der Gene eines Organismus Gen: DNA Segment, welches als eine Einheit transkribiert wird und für verwandte Proteine kodiert Allel: Eine bestimmte Variante eines Gens Mutation: Sprunghafte Veränderung des Genoms von einem Zustand in einen anderen (von einem Allel in ein anderes)

18 Individualität Unterschiede zwischen Menschen: Physische Merkmale: Größe, Geschlecht, Augenfarbe, Gesichtsform, … Verhalten: Agressivität, Gruppeninteraktion, Flirtverhalten Kognitive Fähigkeiten: Lernen, Erinnerung, Abstraktionsvermögen Kommen Zustande durch: Gene Umwelt Zufall

19 ca. 3,3 Mrd Basenpaare im Genom Variabilität im Genom ca. 99,9% identisch zwischen Individuen ca. 0,1% Unterschiede = 3 Millionen Variable Stellen

20 Variabilität im Genom – Ursachen Unvermeidlich da - Replikation nicht fehlerlos - Spontanes auftreten von Mutationen - Unvollkommene Reparaturmechanismen Notwendig zur Anpassung an neue Umweltbedingungen - Krankheiten - Klima

21 Variabilität im Genom – in Populationen Stabilisierende Kraft - Hardy-Weinberg Prinzip Verändernde Kräfte - Mutation - Genetische Drift - Migration - Selektion

22 Beispiel Selektion FY… - Oberflächenmolekül auf Erythrozyten (Duffy Blutgruppe) - Notwendig für das Eindringen von Plasmodium vivax in Erythrozyten HP… - Haptoglobin, bindet freies Hämoglobin - Osteoporose Risikofaktor GC… - Group-specific component, bindet und transportiert Vitamin D - Assoziiert mit Graves Krankheit (Schildrüsenleiden)

23 Beispiel Selektion GC-1 HP-1 FY-0 Plasmodium vivax Malaria

24 Variabilität im Genom – Mechanismen Mutationen - Somatisch - Keimbahn Sexuelle Fortpflanzung / diploides Genom - Mischung mütterlicher und väterlicher Allele - Crossing over

25 Chromosomen Mutationen Insertion Translokation IntrachromosomalInterchromosomal

26 Basensubstitution Baseninsertion / Basendeletion Sequenzmutationen

27 Mutationen Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) Repeats (meist nicht kodierend) -Megasatelliten(mehrere kbp,Blocks bis 100e kbp) -Satelliten(5-171 bp,Blocks 100 kbp bis Mbp) -Minisatelliten(6-64 bp,Blocks 0,1 – 20 kbp) -Microsatelliten(1-4 bp,Blocks bis 150bp) Repetitive kodierende DNA Variable Number Tandem Repeats (VNTRs) Transposable Elements Variable Elemente des Genoms

28 Individualität – Gene, Umwelt, Zufall? Zwillingsstudien Kopplungs Kartierung (Linkage Mapping) Assoziationsstudien Mutationsanalysen

29 Zwillingsstudien

30 Kopplungskartierung (Linkage Mapping)

31 Genetisch Bedingte Erkrankungen Alle Krankheiten sind genetisch Gene Umwelt Hämophilie Lungenkrebs Diabetes Asthma Rheumatoide Arthritis

32 Genetisch Bedingte Erkrankungen Monogenisch Bedingte Erkrankungen: Mendelisch oder nahezu mendelisch Erkennbar in Stammbäumen Kausales Gen mittels Kopplungsanalyse gut zu identifizieren Polygenisch Bedingte Erkrankungen Meist nicht-mendelisch Anscheinend sporadisch Kausale Gene mittels nicht-parametrischer Kopplungsanalyse eingrenzbar

33 Hämophilie A Blutgerinnungsstörung Gerinnungsfaktor Faktor 8 ist betroffen X-gebunden rezessiv (Xq28) In ca. 80% isolierter Fälle ist die Mutter Trägerin

34 Autoimmunkrankheit: Progressive Gelenkzerstörung Ca. 1% der Bevölkerung betroffen Lebenserwartung Jahre reduziert Entstehungsmechanismus unklar Genetische Suszeptibilität 30-60% Phänotyp - Genotyp Analyse der Rheumatoiden Arthritis (RA)

35 TNF IL-1 Dinarello C.A., Moldawer L.L. Amgen 1999, Proinflammatory and Anti-inflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis Synovial membrane Lining cells T-cells, M T-cells & B- cell activation unknown antigens other risk factorsgenetic predisposition Activation Adhesion Permeabilization Migration of inflammatory cells Pannus formation Production of Collagenase (MMPs) by fibroblasts, chondrocytes and osteoclasts Joint destruction Cytokines Mediators RA - Ätiologie und Pathogenese

36 MacKay, et al.: Arthritis & Rheumatism Vol. 46, No. 3, March 2002, pp RA Suszeptibilitäts-Loci identifiziert durch Genom-weite KopplungsanalyseBiologische Kandidaten Andere StudienUnsere Analyse RA-Gene im Humanen Genom

37 Assoziationsstudien Clinical Data Statistics / Data Mining Pattern Recognition Associations Clinical Problem Clinical Study Clinical-Biological System Candidate Genes Analysis & Gene Selection Candidate SNPs SNP Evaluation and Selection SNP Short List Genotype Data Assay Design & Genotyping SNP Retrieval

38 Auswahl von SNPs für die Genotypisierung

39 Eine Genotypisierungsmethode ACGTAGTGGTxCAAC ACGTAGTGGT CAAC Photocleavage and Purification ACGTAGTGGTxCAA AGTCATGCATCACCAnGTTGATAC ACGTAGTGGTxCAAC AGTCATGCATCACCAnGTTGATAC Single Base Extension

40 Das GENOLINK System

41 Ziele: Identifikation aller Gene Sequenzierung des gesamten humanen Genoms Daten in öffentlicher Datenbank ablegen Werkzeuge für die Datenanalyse verbessern Umgang mit ELSI HUGO – Das Humangenomprojekt

42 Zukunft: Feinarbeit und Interpretation 2003 Gesamtsequenz ist fertig 2001 Publikation des Working Draft in Science & Nature 2000 Bekanntgabe des 1. Working Draft 1999 Chromosom 22 und 1. Mrd Basenpaare sequenziert 1998 Celera Genomics beginnt Sequenzierung 1995 Das DHGP beginnt (Chromosomen 7, 21, X) 1990 Förmlicher Beginn des Genomprojektes für 15 Jahre 1989 ELSI Arbeitsgruppe etabliert (DOE & NIH) 1986 Ankündigung der Humangenom Initiative (DOE OHER) 1983 Erste Gedanken (LANL & LLNL)

43 Sequenzierungsstrategien

44 Ergebnisse der Sequenzierung Dezember 2000Juni 2002Dezember 2001 N50 length > 5mb N50 length > 1mb N50 length > 500kb N50 length > 100kb N50 length > 10kb More than 50% of bin in golden path Less than 50% of bin in golden path -Clear- None of bin in golden path

45 ELSI - Ethische, Rechtliche und Soziale Aspekte

46 Anzahl der Gene, exakte Lokalisierung und Funktion Genregulation DNA Sequenz Organisation Chromosomale Strukturen und Organisation Nicht-kodierende DNA Typen, Menge, Verteilung, Informationsgehalt und Funktion Koordinierung der Genexpression, Proteinsynthese, post-translationaler Prozesse Interaktion von Proteinen in komplexen molekularen Maschinen Vergleich vorhergesagter und experimenteller Genfunktion Evolutionäre Konservierung zwischen Organismen Protein Konservation (Struktur und Funktion) Transkriptom (Gesamt-mRNA-Gehalt) in Organismen Proteom (Gesamtproteingehalt und –funktion) in Organismen Korrelation von SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) mit Krankheiten Krankheitsanfälligkeitsvorhersage basierend auf Gensequenz Variationen Gene in komplexen Eigenschaften und multigenischen Krankheiten Biologie komplexer Systeme (inclusive mikrobieller Consortien für Bioremediation) Genetik und Genomik von Entwicklungsprozessen Korrelation von SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) mit Krankheiten Krankheitsanfälligkeitsvorhersage basierend auf Gensequenz Variationen Gene in komplexen Eigenschaften und multigenischen Krankheiten Biologie komplexer Systeme HUGO – Was Kommt Danach?


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