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Fortbildungsseminar Gyn Allround 2010 Hurghada – Sheraton Soma Bay Resort / Ä gypten 18. – 25. Februar 2010 Prof. Dr. Herbert Kuhl Prof. Dr. Herbert Kuhl.

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1 Fortbildungsseminar Gyn Allround 2010 Hurghada – Sheraton Soma Bay Resort / Ä gypten 18. – 25. Februar 2010 Prof. Dr. Herbert Kuhl Prof. Dr. Herbert Kuhl Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe J.W. Goethe Universit ä t Frankfurt am Main Prävention des Mammakarzinoms „Lifestyle“-Faktoren

2 Repräsentative Umfrage bei deutschen Frauen (DAK/EMNID 2002) Frage: Was ist die häufigste Todesursache bei Frauen? Brustkrebs Herzinfarkt Lungenkrebs AIDS Diabetes Antworten der Frauen (%) 70% der Frauen halten Brustkrebs für ihr größtes Gesundheitsrisiko

3 H ä ufigste Todesursachen bei Frauen im Jahr 2007 in Deutschland TodesursacheTodesf ä lle 1chronische isch ä mische Herzerkrankungen (9,5%) 2Herzinsuffizienz (7,8%) 3akuter Myokardinfarkt (6,3%) 4isch ä mischer Schlaganfall (4,0%) 5Mammakarzinom (3,8%) Statistisches Bundesamt 2009

4 Mammakarzinom Ü ber Frauen erkranken und Frauen sterben pro Jahr an Brustkrebs in Deutschland. H ä ufigster maligner Tumor bei Frauen (28%) Zum Zeitpunkt der Menopause haben 40% aller Frauen okkulte Mammakarzinome. Bei einer Lebenserwartung von 80 Jahren wird bei 10-12% aller Frauen im Laufe ihres Lebens ein Mammakarzinom diagnostiziert.

5 Nielsen et al. : Br. J. Cancer 1987 Studie mit 110 gerichtsmedizinischen Autopsien: Brustkrebs und Atypien in Frauen mittleren Alters Altersgruppe (Jahre) Gesamtzahl der Frauen (n = 110) Zahl der Frauen mit Brustkrebs (n = 22) Zahl der Frauen mit atypischen L ä sionen (n = 8) (8%) (39%) (33%)1

6 Modifizierbare Lebensstil-Risikofaktoren f ü r die Entwicklung des Mammakarzinoms RisikofaktorRelatives Risiko Serum-Insulinniedrig vs. hoch1 : 2,9 (+190%) K ö rpergewichtnormal vs. Adipositas1 : 2,5 (+150%) Serum-Lipidenormal vs. erh ö ht1 : 1,6 (+60%) Alkoholkonsumkein vs. ≥ 20 g t ä glich1 : 1,3 (+30%) Rauchennie vs. 10 Zigaretten t ä glich1 : 1,3 (+30%) k ö rperliche Aktivit ä taktiv vs. inaktiv1 : 1,2 (+20%)

7 L ä sst sich das Brustkrebsrisiko durch Ä nderung der Lebensweise ( “ Lifestyle “ ) reduzieren? Ern ä hrung Fett und Fetts ä uren Kohlenhydrate Obst und Gem ü se Ballaststoffe Vitamine Spurenelemente Alkohol Rauchen Kaffee und Tee Medikamente K ö rpergewicht Gewichts ä nderung Kalorienrestriktion K ö rperliche Aktivit ä t Metformin

8 Ern ä hrung und Brustkrebsrisiko Die Ergebnisse epidemiologischer Studien zum Einfluss der Ern ä hrung auf das Erkrankungsrisiko sind wegen der methodischen Probleme meist sehr inkonsistent (Befragung zur Nahrung ü ber einen l ä ngeren Zeitraum in der Vergangenheit). Die typische westliche Ern ä hrungsweise erh ö ht das Brustkrebsrisiko. (Cui et al. 2007; Murtaugh et al. 2008; Schulz et al. 2008) Die fettarme asiatische Ern ä hrung (Gem ü se, Obst, Fisch, Sojaprodukte) senkt das Brustkrebsrisiko. (Hirose et al. 2007) Die meisten Studien fanden ein erh ö htes Risiko bei hoher Kalorienaufnahme. (Silvera et al. 2006; Pan & Des Meules 2009)

9 Fett und Fetts ä uren Fall-Kontroll-Studien Der Anteil an Fett bzw. ges ä ttigtem Fett in der Nahrung korreliert mit dem Brustkrebsrisiko (Michels et al Review) Kohortenstudien Kein signifikanter Zusammenhang zwischen Fettkonsum und Brustkrebsrisiko (Michels et al Review; Lof & Weiderpass 2009 Review) Mehrfach unges ä ttigte Fetts ä uren: inkonsistente Ergebnisse. Omega-3-PUFA protektiv, Omega-6-PUFA ung ü nstig? Kein Einfluss der unges ä ttigten Fetts ä uren insgesamt, jedoch Einfluss der Herkunft der PUFA (z.B. Obst, Gem ü se, N ü sse) (Thiebaut et al E3N)

10 Kohlenhydrate Fall-Kontroll- und Kohorten-Studien: Nahrungsmittel mit dem h ö chsten glyk ä mischen Index und der h ö chsten glyk ä mischen Belastung steigern das Brustkrebsrisiko um 10-30%. (Augustin et al. 2001; Sieri et al. 2007; Barclay et al. 2008; Gnagnarella et al. 2008) Postmenopausale Frauen mit Ü bergewicht/Adipositas: Frauen mit dem h ö chsten glyk ä mischen Index der Nahrung, der h ö chsten Kohlenhydrataufnahme und dem gr öß ten H ü ftumfang (h ö chste Quartile) haben ein um 30-40% erh ö htes Brustkrebsrisiko (Lajous et al. 2008).

11 Obst und Gem ü se Prospektive Kohorten-Studien: Gepoolte Analyse mit Frauen ergab keinen Einfluss von Obst und Gem ü se auf das Brustkrebsrisiko (Michels et al Review). Auch eine neue prospektive Studie mit Frauen fand keinen Einfluss (van Gils et al. 2008). Grapefruitsaft erh ö ht den Serumspiegel des endogenen Estradiols bei postmenopausalen Frauen: Zunahme des Brustkrebsrisikos um 30% (Lajous et al. 2008).

12 Ballaststoffe Inkonsistente Daten bei Gesamt-Ballaststoffen: Fall-Kontroll-Studien: Protektiver Effekt Kohorten-Studien: kein oder nur geringer Effekt (Potischman et al. 1999; Lof & Weiderpass 2009) Kohorten-Studien: H ö chste Aufnahme von Ballaststoffen aus Getreideprodukten reduziert Brustkrebsrisiko um 24-50% (Sonestedt et al. 2008; Cade et al. 2007). Nurses ‘ Health Study: Hohe Aufnahme in der Adoleszenz reduziert das Brustkrebsrisiko im Erwachsenenalter. (Baer et al. 2003; Frazier et al. 2003)

13 Vegetarische Ern ä hrung Bei Vegetarierinnen ist die Inzidenz von Karzinomen um 20% reduziert. Frauen, die Fisch essen, haben ein geringeres allgemeines Krebsrisiko als reine Vegetarierinnen. Brustkrebsrisiko: Kein signifikanter Unterschied zwischen: Vegetarierinnen Vegetarierinnen, die auch Fisch essen Frauen, die auch Fleisch konsumieren (Key et al. 2009)

14 Sch ü tzt eine Vitamin- Supplementierung vor Brustkrebs? Vitamin = vitale Amine (1912) Etwa die H ä lfte der erwachsenen Amerikaner nimmt Vitamine ein, etwa ein Drittel Multivitamin-Pr ä parate. Zwei Drittel aller Amerikaner nehmen Nahrungsmittel und Getr ä nke zu sich, denen Vitamine zugesetzt wurden.

15 Multivitamin-Pr ä parate und Brustkrebsrisiko (Pr ä parate enthalten meist 13 Vitamine und 16 Mineralien) (h ä ufig viel zu hoch dosiert) Women ‘ s Health Study mit peri- und postmenopausalen Frauen aus dem Gesundheitswesen. Fragebogen ü ber Vitamine nur bei Studienbeginn. 10 Jahre prospektive Erfassung von Karzinomdiagnosen. RCTs und Observations-Studie der WHI mit insgesamt postmenopausalen Frauen (Follow-up ü ber 8 Jahre). Frageb ö gen j ä hrlich ü ber Vitamin-Supplementierung und Erkrankungen. Kein Einfluss der Multivitamin-Supplementierung auf das Krebsrisiko und die Gesamt-Mortalit ä t bzw. Mortalit ä t wegen Krebs oder koronarer Herzerkrankungen. Protektiver Effekt der Multivitamin-Pr ä parate bei Frauen, die regelm äß ig Alkohol trinken.

16 Neuhouser et al Einfluss von Multivitamin-Pr ä paraten auf das Karzinomrisiko ( RCTs und OS der WHI mit insgesamt postmenopausalen Frauen) KarzinomMultivitamin- Pr ä parate Vitamine ohne Mineralien Vitamine mit Mineralien rel. RisikoRel. Risiko Mammakarzinom0,981,050,97 Kolorektales Karzinom0,991,050,98 Endometriumkarzinom1,050,991,04 Ovarialkarzinom1,071,061,04 Nierenkrebs1,130,901,17 Blasenkrebs0,830,840,82 Magenkrebs0,960,33 (n=1)1,00 Lungenkrebs1,001,190,97

17 NIH-Konferenz 2006 Risiken der Vitamin-Supplementierung Zunahme des Lungenkrebs-Risikos bei Rauchern und bei Asbestarbeitern durch die Behandlung mit  -Carotin. Zunahme des Speiser ö hrenkrebs-Risikos durch die Behandlung mit  -Carotin, Vitamin E und Selen. Zunahme der Gesamt-Mortalit ä t durch  -Carotin. Zunahme des Risikos von Blasen- und Schilddr ü senkarzinom durch  -Carotin. Zunahme des Prostatakarzinom-Risikos durch die Behandlung mit Multivitamin-Pr ä paraten. Zunahme der Inzidenz von Nierensteinen durch die Behandlung mit Kalzium und Vitamin D.

18 Antioxidanzien Endogene AntioxidanzienExogene Antioxidanzien Glutathion Vitamin E (  -Tocopherol) Harns ä ureVitamin C (Ascorbins ä ure) Bilirubin Vitamin A (  -Carotin) UbichinoleEstrogene Polyphenole (Flavonoide) Bei vielen endogenen und exogenen (z.B. Rauchen) Reaktionen entstehen hoch reaktive Sauerstoffradikale, die zahlreiche organische Makromolek ü le (Kohlenhydrate, Proteine, Lipide) angreifen und dadurch Karzinogene gene- rieren. Diese reaktiven Stoffwechselprodukte k ö nnen die DNS sch ä digen und Mutationen verursachen. Der Organismus besitzt zahlreiche Abwehrmechanismen: Antioxidanzien, Katalase (H ä m/Eisen), Superoxid-Dismutase (Kupfer/Zink, Mangan, Eisen), Glutathion-Peroxidase (Selen), welche freie Radikale neutralisieren.

19 Antioxidanzien und Brustkrebsrisiko Aufnahme mit der Nahrung und durch Supplementierung WHI-Studie mit postmenopausalen Frauen ü ber 7,6 Jahre: widerspr ü chliche Resultate f ü r  - und  -Carotin. Kein Effekt von Vitamin E und Vitamin C. Mehrere Fall-Kontroll-Studien: kein Effekt von  - und  - Carotin, Vitamin C, Vitamin E, Retinol und anderen. 20% Reduktion bei hoher Aufnahme von  - und  -Carotin nur f ü r pr ä menopausale Frauen. Kein Einfluss von Selen und anderen Spurenelementen. Spurenelemente im Gewebe von benignen Mastopathien: Risikozunahme bei hohem Zink, Eisen, Kalzium. Kein Effekt von Selen.

20 Lipman et al Risiko anderer Karzinome Randomisierte placebokontrollierte Doppelblind- Studie mit M ä nnern (> 50 Jahre) ü ber 5,5 Jahre: Kein Effekt auf das Prostatakarzinomrisiko: Selen (RR = 1,13), Vitamin E (RR = 1,04) Vitamin E + Selen (RR = 1,05). Kein Effekt auf die Mortalit ä t und das Risiko von Kolorektalkarzinom, Lungenkrebs und anderen Karzinomen.

21 Fols ä ure, Vitamin B und Brustkrebsrisiko Mehrzahl der prospektiven Studien: kein Einfluss der Aufnahme von Folat (Nahrung und Supplementierung) Reduktion des Risikos nur bei hohen Folat-Dosen ü ber einen langen Zeitraum. Nurses ‘ Health Study: widerspr ü chliche Ergebnisse. Reduktion des Risikos nur bei postmenopausalen Frauen mit hohen Vitamin B6-Spiegeln. Regelm äß iger Alkoholkonsum: Bedarf an Fols ä ure und Vitamin B6 ist erh ö ht. Reduktion des Brustkrebsrisikos durch Supplementierung von Fols ä ure und Vitamin B6.

22 % Karzinom-freies Überleben Kalzium + Vitamin D Kalzium Placebo Behandlungsdauer (Jahre) Lappe et al Einfluss einer Behandlung mit Kalzium oder Kalzium + Vitamin D auf das karzinomfreie Ü berleben von postmenopausalen Frauen t ä glich mg Kalzium mit oder ohne IE Vitamin D3

23 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Relatives Mammakarzinomrisiko Serumkonzentration von 25-Hydroxyvitamin D (ng/ml) Garland et al Zusammenhang zwischen dem Mammakarzinomrisiko und der Serumkonzentration des 25-Hydroxyvitamin D

24 Vitamin D / Kalzium und Brustkrebsrisiko Vitamin D wird in der Haut unter dem Einfluss von UV-Licht gebildet. Umwandlung zu 25OHD in der Leber und Aktivierung zu 1,25(OH) 2 D (Calcitriol) in der Niere. Risiko eines Vitamin D-Mangels ist erh ö ht im h ö heren Alter, bei Adipositas, Diabetes mellitus, Raucherinnen und geringer UV-Licht-Exposition. Vitamin D hemmt die estrogeninduzierte Proliferation und verst ä rkt die Differenzierung von Brustkrebszellen, hemmt die Angiogenese und stimuliert die Apoptose. Vitamin D und Kalzium reduzieren dosisabh ä ngig das Brustkrebsrisiko. T ä glich IE Vitamin D f ü hrt zu 25OHD-Spiegel von ng/ml.

25 Alter (Jahre) Kumulative Brustkrebs-Inzidenz pro 100 Frauen 6 Drinks/Tag 4 Drinks/Tag 2 Drinks/Tag kein Alkohol Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 2002 Einfluss von Alkohol und Alter auf die Brustkrebs-Inzidenz

26 Alkohol und Brustkrebsrisiko Alkoholkonsum erh ö ht dosisabh ä ngig das Brustkrebsrisiko. Pro 10 g Alkoholkonsum t ä glich steigt das Risiko um etwa 10% an. Je fr ü her mit dem Alkoholkonsum begonnen wird, umso h ö her ist das sp ä tere Risiko. Im Vergleich zu abstinenten Frauen steigt das relative Risiko um 40%, wenn der h ö chste Alkoholkonsum im Alter ≥ 30 Jahren erfolgt. Bei einem Maximum des Alkoholkonsums in j ü ngeren Jahren steigt das Risiko um 160%. Die Hormonsubstitution verdoppelt das Alkohol-induzierte Risiko.

27 Andere Genussmittel und Brustkrebsrisiko Aktives und passives Rauchen verdoppelt das Risiko bei pr ä menopausalen Frauen, vor allem bei fr ü hem Beginn und bei Nulliparae. Hoher Kaffeekonsum reduziert das Risiko, auch bei Tr ä gerinnen der BRCA-1- und BRCA-2-Mutation. Inkonsistente Datenlage f ü r gr ü nen Tee. Bei Frauen mit niedrigen Folatspiegeln reduziert hoher Teekonsum das Risiko.

28 Robert-Koch-Institut 2003 Anteil der Frauen mit Ü bergewicht oder Adipositas in Deutschland Altersgruppe Ü bergewicht (BMI 25-29,9 kg/m 2 ) Adipositas (BMI ≥30 kg/m 2 ) Jahre29,7%21,7% Jahre38,1%26,2% Jahre42,0%35,5% Jahre44,7%31,1%

29 K ö rpergewicht und Brustkrebsrisiko Geburtsgewicht von > 4000 g erh ö ht das sp ä tere Brustkrebsrisiko. Unterern ä hrung w ä hrend der Kindheit oder Pubert ä t reduziert das sp ä tere Risiko. Bei Anorexia nervosa 50% Risikoreduktion. Hohe Fettmasse in der Kindheit und Adoleszenz reduziert Brustkrebsrisiko in der Pr ä menopause. In der Pr ä menopause ist das Brustkrebsrisiko umso geringer, je h ö her der BMI ist (Anovulation?). In der Postmenopause ist das Brustkrebsrisiko umso h ö her, je h ö her der BMI ist. Eine HRT verhindert den Risikoanstieg.

30 Lahmann et al. : Int. J. Cancer 2003 Adipositas und Brustkrebsrisiko (prospektive Kohortenstudie, 5,7 Jahre, multivariat adjustiert) % Körperfett Relatives Risiko < [+ 94%] [+ 157%] [+ 129%] > [+ 241%]

31 Gewichtsver ä nderung und Brustkrebsrisiko Die Zunahme des K ö rpergewichts im Erwachsenenalter korreliert mit dem postmenopausalen Brustkrebsrisiko, insbesondere bei Frauen ohne Hormontherapie. Eine Hormonsubstitution verhindert den Anstieg des Risikos. Eine Reduktion des K ö rpergewichts vor oder nach der Menopause f ü hrt zu einer Reduktion des Brustkrebsrisikos in der Postmenopause. Bei Adipositas sind die Prognosefaktoren Mortalit ä t und Rezidivrate erh ö ht.

32 Pr ä vention des Mammakarzinoms mit Medikamenten (I) Biguanide: Metformin reduziert bei Frauen mit Diabetes mellitus Typ 2 das Risiko von Brustkrebs und anderen Karzinomen. Thiazolidindione: Rosiglitazon erh ö ht die Insulinsensitivt ä t und den Serumspiegel von Adiponectin, reduziert Leptin. Bisphosphonate: 2 kleine Studien fanden mit Aldendronat und Etidronat eine Reduktion des Risikos des invasiven Mammakarzinoms um 30%. Jedoch Zunahme des Risikos von duktalen Carcinoma in situ. Statine: kein Einfluss einer kurzfristigen Therapie auf das Risiko. Simvastatin, Lovastatin und Fluvastatin scheinen die Prognose bei Brustkrebs-Patientinnen zu verbessern.

33 Pr ä vention des Mammakarzinoms mit Medikamenten (II) Fibrate: Besserung der Insulinsensitivit ä t. Keine Studien. Antibiotika: H ä ufige Therapie erh ö ht das Brustkrebsrisiko (Indikator f ü r geschw ä chtes Immunsystem?). Aspirin: Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien fanden eine Reduktion des Risikos um 20%. Eine RCT beobachtete keinen Effekt. Antidepressiva: inkonsistente Ergebnisse, vermutlich kein Effekt auf das Brustkrebsrisiko. Antihypertensiva: kein Effekt auf das Risiko.

34 Goodwin et al Metformin bei Brustkrebspatientinnen mit Hyperinsulinämie 6 Monate täglich 3x500 mg Metformin bei 22 Frauen (mittleres Alter 51 Jahre) mit frühem Brustkrebs (T1-4 N0-2 M0) und Insulinspiegel > 45 pmol/L Parametervorher6 MonateÄnderung BMI (kg/m 2 ) 28,1 ± 4,7 27,4 ± 4,3 - 2,5 % Insulin (pmol/L) 70,7 ± 30,2 54,9 ± 30,0 - 22,4% Glukose (mmol/L) 5,05 ± 0,44 4,93 ± 0,57 - 2,3% HOMA 2,24 ± 1,07 1,67 ± 1, ,6% Triglyceride (mmol/L) 1,72 ± 1,00 1,57 ± 0,76 - 9,1% HDL-Cholesterin (mmol/L) 1,65 ± 0,55 1,69 ± 0,49 + 2,8% LDL-Cholesterin (mmol/L) 2,86 ± 0,86 2,60 ± 0,63 - 9,1% Leptin 29,2 ± 11,9 26,3 ± 13,0 -10,1% Eine Hyperinsulin ä mie erh ö ht das Brustkrebsrisiko

35 Bowker et al Einfluss einer Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 auf die krebsbezogene Mortalit ä t kanadische Kohortenstudie Therapie nTodesf ä lleMortalit ä t /1000/Jahr HR (95% CI) Metformin (3,5%) 6,31,0 (Ref.) Sulfonylharnstoff (4,9%) 9,71,3 (1,1-1,6) ohne Insulin (3,6%) 6,81,0 (Ref.) mit Insulin (5,8%) 9,91,9 (1,5-2,4) Metformin steigert die Insulinsensitivit ä t und reduziert den Insulinspiegel, Sulfonylharnstoffe erh ö hen die Insulinsekretion und erh ö hen den Insulinspiegel.

36 Alter (Tage) Alter (Tage) % Zahl der Mäuse mit Mammatumoren % Zahl der überlebenden Mäuse Kontrolle Phenformin Kontrolle Phenformin Anisimov et al Hemmung spontaner Tumorbildung durch Antidiabetika Anti-aging-Wirkung und Tumorprotektion durch Biguanide bei C3H/Sn-Mäusen

37 K ö rperliche Aktivit ä t und Brustkrebsrisiko Eine moderate bis intensive k ö rperliche Aktivit ä t ü ber Stunden pro Woche reduziert das Risiko in der Postmenopause um 20-40% und in der Pr ä menopause um 15-20%. Inaktivit ä t erh ö ht das Brustkrebsrisiko um 30%. Jede zus ä tzliche Stunde regelm äß iger k ö rperlicher Aktivit ä t reduziert das Risiko um 6%. Verschiebung der Brustkrebsdiagnose bei Frauen mit BRCA1- und BRCA2-Mutation, wenn in der Adoleszenz Sport getrieben wurde. Bei Brustkrebs-Patientinnen verbessert k ö rperliche Aktivit ä t die Prognose.

38 Chlebowski et al BMI, körperliche Aktivität und Insulin WHI-Observationsstudie mit 3000 postmenopausale Frauen ParameterInsulin (µE/ml) Body Mass Index < 25 8,10 ± 4,14 (kg/m 2) 25 – 29 kg/m 2 10,40 ± 6,93 > 30 kg/m 2 14,45 ± 7,49 Körperliche Aktivität 013,03 ± 9,90 (kcal/kg/Woche) 3,75 – 8,7511,33 ± 6,64 > 17,5 9,48 ± 5,31 Kalorienaufnahme < ,62 ± 6,00 (kcal/Tag) 1426 – ,79 ± 5,91 > ,49 ± 9,55

39 Chlebowski et al K ö rperliche Aktivit ä t und Brustkrebsrisiko (WHI-Querschnittsstudie mit 3000 Frauen) Quintilen der k ö rperlichen Aktivit ä t (kcal/kg pro Woche) Quintilen der Kalorienaufnahme (kcal/Tag) < – – – ≥ 2.05 Insulin ( µ E/ml) Insulin ( µ E/ml) Insulin ( µ E/ml) Insulin ( µ E/ml) Insulin ( µ E/ml) 0 11,66 12,70 12,82 12,94 15,08 0 – 3,75 11,30 11,82 12,10 11,79 12,60 3,76 – 8,75 11,23 10,68 10,59 11,92 12,22 8,76 – 17,5 10,14 10,58 10,00 9,78 12,24 > 17,5 8,74 10,03 8,81 10,12 9,70

40 „ Life-style “ -Faktoren und Brustkrebsrisiko Erh ö htes Brustkrebs-Risiko wegen Ü berm äß ige Kalorienaufnahme Ü ber- und Fehlern ä hrung reduzierte k ö rperliche Aktivit ä t Ü bergewicht und Adipositas Alkoholkonsum Rauchen

41 Prim ä re Pr ä vention des Mammakarzinoms Erhaltung des Normalgewichts oder leichten Ü bergewichts Reduktion eines erh ö hten Taillenumfangs Vermeidung ü berm äß iger Kalorienzufuhr Hohe glyk ä mische Belastung vermeiden Vermeidung oder Korrektur einer Insulinresistenz Steigerung der k ö rperlichen Aktivit ä t (3-5 Stunden / Woche) Reduktion des Alkoholkonsums Nicht rauchen Bei niedrigem Vitamin D- und Kalzium-Spiegel Ausgleich durch gezielte Supplementierung Bei niedrigem Folat- und Vitamin B6-Spiegel (z.B. bei hohem Alkoholkonsum) gezielte Supplementierung


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