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GYN ALLROUND Winterfortbildung unter südlicher Sonne Fujaiarah-Dubai 1.3.2005 Einfluss von Pille und Hormonersatztherapie auf das kardiovaskuläre Risiko.

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1 GYN ALLROUND Winterfortbildung unter südlicher Sonne Fujaiarah-Dubai Einfluss von Pille und Hormonersatztherapie auf das kardiovaskuläre Risiko Herbert Kuhl Universitäts-Frauenklinik Frankfurt

2 Schwarz et al Langstreckenflüge und venöse Thrombosen (prospektive Kohortenstudie: 964 Passagiere, 1213 Nicht-Reisende) 964 Passagiere vs nichtreisende Kontrollen Ultraschalluntersuchung vor und nach dem Flug Isolierte Wadenthrombose (meist asympomatisch): RR = 2,52 (1,20-5,26) 2,1% (20) versus 0,8% (10) Tiefe Venenthrombose: RR = 4,40 (1,04-18,62)0,7% (7) versus 0,2% (2) Alle Frauen mit Thrombose wiesen mindestens einen Risikofaktor auf

3 Kemmeren et al.: Br. Med. J. 323 (2001) 131 Meta-Analyse: OC und Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen relatives Risiko 3. vs. 2. Generation Gesicherte Fälle (insgesamt) 1.7 (1.3 – 2.2) erstmalige Anwendung3.1 (2.0 – 4.6) Einnahmedauer < 1 Jahr2.5 (1.6 – 4.1) Einnahmedauer > 1 Jahr2.0 (1.4 – 2.7)

4 Dunn et al Orale Kontrazeptiva und Herzinfarktrisiko (GB: Populationsbezogene Fall-Kontroll-Studie: Register+Interview) RR (95% CI) Hypertonie4,23 (3,03-5,89)keine OC1,00 Angina pectoris9,27 (4,26-20,2)EE + NET/LNG1,10 (0,52-2,30) Hyperlipidämie2,68 (1,70-4,23)EE * DG/GSD1,96 (0,87-4,39) Diabetes14,1 (7,82-25,5)Gestagene1,48 (0,60-3,65) Rauchen (>20 Z)16,5 (12,0-22,8)Alkohol0,54 (0,41-0,72) Orale Kontrazeptiva erhöhen das Herzinfarkt-Risiko nicht Kein Unterschied zwischen 2. und 3. Generation 87% der Frauen < 45 Jahre mit Herzinfarkt nahmen keine OC ein 88% der Frauen mit Herzinfarkt hatten Risikofaktoren

5 Chan et al.2004 Orale Kontrazeptiva und Schlaganfall-Risiko (4 Kohorten-Studien, 16 Fall-Kontroll-Studien) RR (95% CI) Kohortenstudien0,95 (0,51-1,78)Fall-Kontroll-St.2,13 (1,59-2,86) Thrombotisch2,74 (2,24-3,35)Hämorrhagisch1,30 (0,99-1,71) Mortalität0,94 (0,51-1,74)Migräne8,72 (5,05-15,1) EE < 50 µg1,79 (1,39-2,30)EE > 50 µg1,77 (1,37-2,30) NET/LNG2,35 (1,81-3,05)DG/GSD2,87 (1,84-4,48) Nichtraucherin1,86 (1,46-2,37)Raucherin3,50 (2,17-5,64) Normotensiv2,06 (1,46-2,92)hypertensiv9,82 (6,97-13,8) Alter < 35 Jahre1,31 (1,00-1,72)Alter > 35 Jahre2,26 (1,62-3,14)

6 Gomes & Deltcher 2004 Reine Gestagene und Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen AutorenMinipille RR Therapie RR Depot-MPA RR Lewis et al ,28 (0,66-2,5) Farmer et al ,84 ( /10.000) Lidegaard et al ,61 (0,69-9,8) WHO 19981,74 (0,8-3,99) 2,19 (0,66-7,3) Vasilakis et al ,3 (0,3-6,8) 5,3 (1,5-8,7) Heinemann et al ,68 (0,3-2,6) Poulter et al ,9 (1,2-30,1) Lidegaard et al ,0 (0,8-5,1)

7 WHO-Studie 1998 Gestagene und Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen ErkrankungenFälleKontr.RR (95% CI) Minipille insgesamt511291,19 (0,82-1,74) Depot-MPA insgesamt371221,02 (0,68-1,54) Schlaganfall Minipille27601,07 (0,62-1,86) Schlaganfall Depot-MPA25810,89 (0,53-1,49) Venenthrombose Minipille21631,82 (0,79-4,22) Venenthrombose Depot-MPA11342,19 (0,66-7,26) Herzinfarkt Minipille360,98 (0,16-5,97) Herzinfarkt Depot-MPA170,66 (0,07-6,00)

8 Genetische und erworbene Thrombophilien Primäre Thrombophilien APC-Resistenz Prothrombin-Mutation Antithrombin-Mangel Protein C-Mangel Protein S-Mangel Faktor XII-Mangel Plasminogen-Mangel Heparin-Kofaktor II-Mangel PA-Mangel Dysfibrinogenämie Präkallikrein-Mangel Sekundäre Thrombophilien Lupus Antikoagulans Antikardiolipin-Antikörper Störungen der Hämostase (Malignome, postpartale Phase, Nephrotisches Syndrom, Sexual- steroide, Schwangerschaft) Thrombozytenabnormalitäten Immobilisation, postoperativ Adipositas, Dehydratation Vaskulitis Hyperhomozysteinämie Hyperviskosität des Blutes

9 Einfluss von Estrogenen und Gestagenen auf das Thromboserisiko (I) Estrogene mit ausgeprägter hepatischer Wirkung stimulieren einige plasmatische Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren und reduzieren Gerinnungsinhibitoren. Gestagene haben teilweise einen mäßigen antagonisti- schen Effekt gegenüber östrogeninduzierten Änderungen, vor allem Gestagene mit androgener Aktivität. Ethinylestradiol induziert eine reversible Zunahme der APC- Resistenz, möglicherweise durch die Hemmung der hepatischen Protein S-Synthese. Gestagene mit androgener Aktivität können die estrogen- induzierte APC-Resistenz abschwächen.

10 Einfluss von Estrogenen und Gestagenen auf das Thromboserisiko (II) Extrinsische Gerinnung: Hochregulierung des Thrombin- rezeptors, tissue-Faktors und der prokoagulatorischen Aktivität durch Gestagene mit glukokortikoider Aktivität. Estrogene reduzieren den Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI), welcher den Faktor Xa und dadurch Tissue Factor- Faktor VIIa-Komplex hemmt (prokoagulatorischer Effekt) Gestagene erhöhen den Thrombin-aktivierbaren Fibrinolyse-Inhibitor (TAFI) und hemmen dadurch die fibrinolytische Aktivität (prokoagulatorischer Effekt: DG um 50% stärker als LNG). Gestagene verstärken die estrogeninduzierte Dilatation, die Dehnbarkeit und das Füllungsvermögen der Venen.

11 Bedeutung des hormonalen Wirkungsspektrums der Gestagenkomponente Für die Entwicklung vaskulärer Erkrankungen ist eher die glukokortikoide als die androgene Aktivität der Gestagene von Bedeutung. Gestagene mit Bindungsaffinität zum Glukokorti- koidrezeptor können den Thrombinrezeptor hochregulieren und zur Stimulation der extrinsischen Gerinnungskaskade beitragen (z.B. Medroxyprogesteronacetat, Desogestrel, Gestoden).

12 Grodstein et al.: Ann. Intern. Med Primäre Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen Kohortenstudie mit postmenopausalen Frauen (Nurses‘ Health Study): 1258 schwere Herzerkrankungen (953 non- fatale Herzinfarkte und 305 Todesfälle). TherapieFälle (n)Relatives Risiko (95% CI) HRT2590,61 (0,52-0,71) HRT mit 0,3 mg CEE190,58 (0,37-0,92) HRT mit 0,625 mg CEE990,54 (0,44-0,67) HRT mit 1,25 mg CEE410,70 (0,51-0,97)

13 HRT und Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen Daly et al (Fall-Kontroll-Studie) Risikoerhöhung: bei oraler Therapie höher als bei transdermaler Therapie (nicht signifikant) Gutthann et al (Fall-Kontroll-Studie) Risikoerhöhung: kein Unterschied zwischen oraler und transdermaler Therapie Scarabin et al (Fall-Kontroll-Studie) Risikoerhöhung durch orale Therapie keine Risikoerhöhung durch transdermale Therapie

14 Gutthann et al HRT und Risiko venöser Thrombosen TherapieFälle (n) Kontrollen (n) Relatives Risiko (95% CI) ohne HRT ,0 Estrogen ,1 (1,4 – 3,2) Monat ,6 (2,5 – 8,4) Monat ,0 (1.4 – 6,5) > 1 Jahr137731,1 (0,6 – 2,1) oral konjugierte Estrogene206592,1 (1,3 – 3,6) transdermal Estradiol72322,1 (0,9 – 4,6) ohne Gestagen113921,9 (1,0 – 3,8) mit Gestagen257802,2 (1,4 – 3,5)

15 Daly et al HRT und Risiko venöser Thrombosen TherapieFälle (n) Kontrollen (n) Relatives Risiko (95% CI) ohne HRT591341,0 Estrogen44 3,5 (1,8 – 7,0) 1. Jahr14106,7 (2,1 – 21,3) Jahr16124,4 (1,6 – 11,9) 4. – 6. Jahr14222,0 (0,7 – 6,7) oral CEE/E ,6 (2,1 – 10,1) transdermal E 2 582,0 (0,5 – 7,6) 0,625 / 1,0 / ,7 (1,3 – 10,2) 1,25 / 2,0 / ,6 (2,2 – 19,6) Estrogen + Gestagen20 5,5 (1,9 – 14,6)

16 Relatives Risiko einer venösen thromboembolischen Erkrankung RisikofaktorRR ohne HRTRR mit HRT gesunde Frauen14 1 Fall in der Familie2 2 Fälle in der Familie4 3 Fälle in der Familie8 APC-Resistenz (APC-R)413 erhöhter Faktor IX (F-IX)26 Antithrombin-Mangel (AT)310 Protein C-Mangel37 AT + F-IX825 APC-R + F-IX1025 APC-R + AT1550 APC-R + F-IX + AT48153


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