Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

Fortbildungsseminar Gyn Allround 2010 Hurghada – Sheraton Soma Bay Resort / Ä gypten 18. – 25. Februar 2010 Prof. Dr. Herbert Kuhl Prof. Dr. Herbert Kuhl.

Ähnliche Präsentationen


Präsentation zum Thema: "Fortbildungsseminar Gyn Allround 2010 Hurghada – Sheraton Soma Bay Resort / Ä gypten 18. – 25. Februar 2010 Prof. Dr. Herbert Kuhl Prof. Dr. Herbert Kuhl."—  Präsentation transkript:

1 Fortbildungsseminar Gyn Allround 2010 Hurghada – Sheraton Soma Bay Resort / Ä gypten 18. – 25. Februar 2010 Prof. Dr. Herbert Kuhl Prof. Dr. Herbert Kuhl Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe J.W. Goethe Universit ä t Frankfurt am Main Adipositas und postmenopausales Risiko des Mammakarzinoms

2 Ü bergewicht

3 % Übergewicht Adipositas Altersgruppe Anteil der Männer und Frauen mit Übergewicht (Deutschland 1999) Robert-Koch-Institut, Statistisches Bundesamt

4 WHI-Studien: Demographische Daten der Frauen EigenschaftenCEECEE/MPA Zahl10,73916,608 Alter beim Screening Jahre Jahre Alter Jahre30.8 %33.3 % Alter Jahre45.2 % Alter Jahre24.0 %21.5 % Body mass index (BMI) kg/m kg/m 2 BMI < 25 kg/m %30.6 % BMI kg/m 2 (Übergewicht)34.8 %35.3 % BMI > 30 kg/m 2 (Adipositas)44.6 %34.1 %

5 Gewichtszunahme, Adipositas und Brustkrebsrisiko

6 Collaborative Reanalysis 1997; Schairer et al. 2000; Colditz et al Adipositas und Brustkrebsrisiko Übergewicht erhöht das Risiko des Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen (aber nicht bei prämenopausalen Frauen). Die Zunahme des BMI um 1 kg/m 2 erhöht das Risiko um 3%. Die HRT erhöht das Brustkrebsrisiko in postmenopausalen Frauen nur bei einem BMI von unter 24,5 kg/m 2. Frauen mit BMI < 22,5 kg/m 2 : relatives Risiko 1,73 Frauen mit BMI 22,5-24,9 kg/m 2 : relatives Risiko: 1,29 Frauen mit BMI > 25,0 kg/m 2 : relatives Risiko: 1,02 Hypothese: das bei Frauen mit Übergewicht erhöhte Brustkrebsrisiko beruht auf der erhöhten Estrogenproduktion im Fettgewebe (?).

7 Han et al Gewichtszunahme (nach dem Alter von 20 Jahren) und pr ä menopausales Brustkrebsrisiko Gewicht/Gewichtszunahme Odds Ratio (95% CI) BMI < 22,2 kg/m 2 1,00 BMI > 30,9 kg/m 2 0,75 (0,49 – 1,16) Gewichtszunahme ≤ 6,8 kg 1,00 Gewichtszunahme > 25 kg 0,84 (0,51 – 1,38)

8 Han et al Gewichtszunahme (nach dem Alter von 20 Jahren) und postmenopausales Brustkrebsrisiko Gewichtszunahme (Quartile) insgesamtTaillenumfang < 88 cm Taillenumfang ≥ 88 cm 0 – 9,1 kg 1,00 9,1 – 17,7 kg 1,45 1,22 2,48 17,7 – 27,3 kg 1,53 1,10 2,39 > 27,3 kg 1,71 1,31 2,33

9 Morimoto et al WHI-Observationsstudie mit Frauen Adipositas und Brustkrebsrisiko F ä lle Relatives Risiko BMI < 22.6 (keine HRT) BMI > 31.1 (keine HRT) [+ 152%] Alter Jahre [+ 346%] Alter Jahre [+ 391%] Alter Jahre [+ 10%]

10 Lahmann et al. : Int. J. Cancer 2003 Adipositas und Brustkrebsrisiko (prospektive Kohortenstudie, 5,7 Jahre, multivariat adjustiert) % Körperfett Relatives Risiko < [+ 94%] [+ 157%] [+ 129%] > [+ 241%]

11 Thomas et al Endogene Estradiolspiegel und Brustkrebsrisiko 11, Serum Estradiol (pg/ml) Relatives Risiko

12 Hormonsubstitution bei Ü bergewicht

13 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Jahre ohne Hormone Hormontherapie ohne Hormone Hormontherapie Taillenumfang Körpergewicht Veränderung (cm) Veränderung (kg) Einfluss einer Hormontherapie auf Körpergewicht und Taillenumfang Espeland et al. JCEM 1997

14 Kumulatives Risiko für invasives Mammakarzinom Kumulatives Risiko Jahre Placebo 0,625 mg CEE Stefanick et al. 2006: Nachanalyse der WHI-Studie Analyse nach Ausschluss der Frauen, die weniger als 80% der Medikation einnahmen RR = 0,67 (95% CI 0,47-0,97)

15 Ahn et al Gewichtszunahme seit dem 18. Lebensjahr und Brustkrebsrisiko in der Postmenopause ,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 Gewichtsveränderung (kg) Relatives Brustkrebsrisiko ohne Hormontherapie mit Hormontherapie

16 %43210%43210 %43210% CEE/MPA Placebo CEE/MPA Placebo Behandlungsdauer (Jahre) Anderson et al (WHI-Studie) Inzidenzrate des invasiven Mammakarzinoms Frauen ohne vorherige Frauen mit vorheriger Hormontherapie

17 Morimoto et al Adipositas, Hormonsubstitution und Brustkrebs (WHI-Observationsstudie mit Frauen) BMI (kg/m 2 ) Relatives Risiko (ohne HRT) Relatives Risiko (mit HRT oder früher HRT) < 22,6 1,00 22,6 - 24,9 1,52 0,89 24,9 - 27,4 1,40 0,86 27,4 - 31,1 1,70 0,92 > 31,1 2,52 0,96

18 Lahmann et al. : Int. J. Cancer 2003 Adipositas, Hormonsubstitution und Brustkrebs (prospektive Kohortenstudie, 5,7 Jahre, multivariat adjustiert) % Körperfett Relatives Risiko (ohne HRT) Relatives Risiko (mit HRT) < >

19 1,0 0,8 Relatives Risiko Erkrankungsfreies Überleben (Monate) mit HRT ohne HRT Schuetz et al Einfluss einer vorherigen Hormonsubstitution auf die Mortalität von Mammakarzinom-Patientinnen 320 Patientinnen mit HRT und 473 Patientinnen ohne HRT bei der Erstdiagnose

20 Zusammenhang zwischen Adipositas und Mammakarzinomrisiko Eine Gewichtszunahme im Erwachsenenalter erhöht das postmenopausale, jedoch nicht das prämenopausale Brustkrebsrisiko. Das Brustkrebsrisiko ist bei adipösen postmenopausalen Frauen um 150% erhöht. Das Brustkrebsrisiko korreliert mit dem Body Mass Index, dem Körperfett-Anteil, Taillenumfang und der Gewichtszunahme. Dagegen ist das Brustkrebsrisiko bei adipösen prämenopausalen Frauen nicht erhöht, sondern reduziert. Eine Estrogensubstitution reduziert das Brustkrebsrisiko bei adipösen postmenopausalen Frauen.

21 Metabolisches Syndrom

22 Alberti et al Definition des metabolischen Syndroms (f ü r die Praxis geeignete Kriterien) Zentrale Adipositas (Taillenumfang: ♀ > 80, ♂ > 94 cm) sowie 2 weitere der folgenden Kriterien: Erh ö hte Triglyceride (> 150 mg/dl) Reduziertes HDL-Cholesterin (♀ 40 mg/dl) Bluthochdruck (≥ 130/85 mm Hg) Erh ö hte N ü chtern-Glukose (≥ 100 mg/dl) (OGTT empfohlen) Diabetes mellitus Typ 2 (oder entsprechende medikament ö se Behandlung)

23 Goodpaster et al Pr ä valenz des Metabolischen Syndroms Frauen M ä nner Normalgewicht 22% 12% Ü bergewicht 46% 36% Adipositas 61% 62% Erh ö hter Taillenumfang 73% 46% Erh ö hte Triglyceride 43% 35% Reduziertes HDL-Cholesterin 31% 37% Bluthochdruck 75% 78% Erh ö hte Plasma-Glukose 12% 25%

24 Goodpaster et al Pr ä valenz des Metabolischen Syndroms bei Frauen Pr ä valenz des metabol. Syndroms Normalgewicht 22% Ü bergewicht 46% Adipositas 61% Pr ä valenz der Kriterien Erh ö hter Taillenumfang 73% Erh ö hte Triglyceride 43% Reduziertes HDL-Cholesterin 31% Bluthochdruck 75% Erh ö hte Plasma-Glukose 12%

25 Salpeter et al (Meta-Analyse von 107 RCT mit postmenopausalen Frauen) Effekt der HRT auf die Komponenten des metabolischen Syndroms bei Frauen mit oder ohne Diabetes ParameterFrauen ohne DiabetesFrauen mit Diabetes HOMA-IR - 12,9 % - 35,8 % Nüchtern-Glukose - 2,5 % - 11,5 % Nüchtern-Insulin - 9,3% - 20,2 % Taillenumfang - 0,8 % Abdominales Fett - 6,8 %

26 Pasanisi et al Prognostischer Effekt des Metabolischen Syndroms bei behandeltem Mammakarzinom Postmenopausale Frauen mit behandeltem Mammakarzinom, ohne Rezidiv, ohne Chemotherapie. Diät-Studie über 1 Jahr, Follow-up ≥ 5,5 Jahre: 32 Frauen mit Rezidiv. Parameterohne metabol. Syndrom (n = 94) mit metabol. Syndrom (n = 16) Insulin ( µ IE/ml) 7,412,4 Glukose (mg/dl)90,8103 H ü ftumfang (cm) 81,890,6 Blutdruck (mm Hg)129,8 / 81,2137,7 / 85,3 Triglyceride (mg/dl)99,7155,6 HDL-CH (mg/dl)56,749,8 Relatives Rezidivrisiko bei Frauen mit metabolischem Syndrom = 3,0

27 Zentrale (viszerale) Adipositas (I) Risiko für die Entwicklung einer Insulinresistenz : Bei viszeraler Adipositas sind die Triglyceride und freien Fettsäuren erhöht. Die freien Fettsäuren werden bevorzugt von der Leber und den Muskeln aufgenommen und zur Gewinnung von Energie oxidiert. Infolgedessen ist die Kapazität dieser Gewebe zur Aufnahme und zum Verbrauch von Glukose reduziert. Auf diese Weise verschlechtern die freien Fettsäuren die Insulinsensitivität und verursachen eine Insulinresistenz, sodass sich eine kompensatorische Hyperinsulinämie entwickelt.

28 Zentrale (viszerale) Adipositas (II) Insulin erhöht die Mitoserate und fördert die Karzinom- entwicklung. Insulin stimuliert die Aromataseaktivität im Fettgewebe. Insulin reduziert SHBG und erhöht das freie Estradiol. Insulin erhöht das freie IGF-1. Erhöhte Freisetzung von Leptin aus dem viszeralen Fettgewebe, welches das Karzinomwachstum und die Angiogenese stimuliert. Reduzierte Freisetzung von Adiponectin, welches das Karzinomwachstum und die Angiogenese hemmt. Die Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen ist erhöht.

29 Plasma-Insulin (µE/ml) Taillenumfang (cm) Korrelation zwischen Plasma-Insulin und dem Taillenumfang als Maß für die viszerale Fettmasse Wirth et al. 2007

30 Insulinresistenz und Hyperinsulin ä mie

31 Gunter et al.2009 Insulinspiegel und Brustkrebsrisiko WHI-Observationsstudie mit postmenopausalen Frauen InsulinspiegelHazard Ratio ohne Hormone Hazard Ratio Estrogene mono Hazard Ratio Estrogen + Gestagen Quartile 11,00 Quartile 21,04 (0,59-1,84)0,43 (0,17-1,09)1,22 (0,45-3,29) Quartile 31,45 (0,81-2,58)1,03 (0,42-2,52)2,43 (0,90-6,52) Quartile 42,48 (1,38-4,47)0,33 (0,12-0,92)1,15 (0,34-3,84) Mittlere Insulinspiegel: 7,1 + 5,0 µIE/ml 6,0 + 4,3 µIE/ml 5,7 + 4,2 µIE/ml :

32 Goodwin et al Prognose und Nüchtern-Insulin 512 Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium (T1-T3, N0-N1, M0) QuartileInsulinspiegel(pmol/l)FernmetasenTod RR (95% CI) Q18,1-27,01,01,0 Q2 27,0 – 35,3 1,3 (1,1 – 1,5) 1,5 (1,2 – 1,8) Q335,3-51,9 1,5 (1,1 – 2,1) 2,0 (1,4 – 2,9) Q451,9-339,8 2,0 (1,2 – 3,3) 3,1 (1,7 – 5,7)

33 Villa et al Estrogene und Kohlenhydratmetabolismus bei gesunden postmenopausalen Frauen (12 Wochen orale Therapie) Placebo1 mg Estradiol2 mg Estradiol Glukose (mg/dl) - 4,0% - 5,8% - 4,2% Insulin ( µ IE/ml) - 3,7% - 36,2% - 43,0% C-Peptid (ng/ml) + 6,6% - 12,5% - 8,0% HOMA-IR - 8,4% - 41,2% - 30,4%

34 Estrogene und Insulinresistenz Estrogene erhöhen hepatische Clearance von Insulin erhöhen Insulinsensitivität und Glukoseaufnahme verstärken insulinabhängige Suppression der Lipolyse hemmen hepatische Glukoseproduktion hemmen Akkumulation der Triglyceride in der Leber verstärken hepatische Oxidation der freien Fettsäuren schützen ß-Zellen des Pankreas vor oxidativem Stress Estrogene wirken antidiabetisch. Ovarielles Estradiol schützt auch bei Übergewicht vor Insulinresistenz.

35 Adipositas - Brustkrebs - Östrogentherapie Eine niedrig dosierte Estrogensubstitution reduziert die erhöhten Insulinspiegel und damit das Brustkrebsrisiko adipöser postmenopausaler Frauen. Möglicherweise schwächen Gestagene den günstigen Effekt der Estrogene durch Stimulation des Tumorwachstums ab (Insulin-induzierte Progesteronrezeptoren) Bei postmenopausalen Frauen (nicht aber bei prämenopausa- len Frauen) mit Diabetes mellitus Typ 2 (IDDM) ist das Brustkrebsrisiko erhöht. Eine Hormonsubstitution reduziert das Risiko des Diabetes mellitus Typ 2 (WHI-Studie, HER-Studie). Bei Diabetes mellitus Typ 1 (NIDDM) hat die Insulintherapie keinen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko.

36 Diabetes mellitus

37 Margolis et al (WHI-Studie) Einfluss von CEE+MPA auf die Inzidenz von Diabetes (randomisierte Doppelblind-Studie mit postmenopausalen Frauen) Placebo 0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA n Inzidenz n HR Diabetes mellitus 324 0,76% 277 0,61% 0, Jahre 113 0,76% 101 0,63% 0, Jahre 161 0,85% 101 0,50% 0, Jahre 50 0,57% 75 0,82% 1,46

38 1,000 0,995 0,990 0,985 0,980 0,975 0, Jahre Hormontherapie kontinuierlich (≥ 2,5 Jahre) zeitweise (< 2,5 Jahre) früher nie Pentti et al Protektion postmenopausaler Frauen vor Diabetes mellitus Typ 2 durch eine Hormontherapie Prospektive Kohortenstudie mit 8483 postmenopausalen Frauen ohne Diabetes mellitus

39 Barone et al Mortalit ä t bei Krebs-Patienten mit vs. ohne vorbestehendem Diabetes mellitus Systematische Ü bersicht und Meta-Analyse Karzinomn (gesamt)n (mit Diabetes) HR (95% CI) insgesamt ,41 (1,28-1,55) Brust ,61 (1,46-1,78) Endometrium ,76 (1,34-2,31) Kolorektal ,32 (1,24-1,41) Prostata ,51 (0,94-2,43)

40 Metformin

41 Goodwin et al Wirkung von Metformin (1500 mg ü ber 6 Monate) auf den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel 32 Frauen mit Brustkrebs im Fr ü hstadium (Insulin ≥ 45 pmol/l) Parameter Ä nderung Insulin (pmol/l) - 22,4 % Glukose (mmol/l) - 2,3 % HOMA - 25,6 % Gesamt-Cholesterin (mmol/l) - 5,3 % Gesamt-Triglyceride (mmol/l) - 9,1 % HDL-CH (mmol/l) + 2,8 % LDL-CH (mmol/l) - 9,1 % Leptin - 10,1 %

42 Evans et al Einfluss einer Metformin-Therapie auf das Krebsrisiko von Patienten mit Diabetes Typ 2 (Fall-Kontroll-Studie: Diabetes-Patienten, davon 923 mit Karzinom) Metformin F ä lle Kontr. OR (95% CI) ohne ,00 (Ref.) mit ,77 (0,64-0,92) Therapiedauer Monate ,80 (0,62-1,02) Monate ,92 (0,72-1,17) > 60 Monate ,56 (0,43-0,74) verordnete Gesamtdosis – mg ,83 (0,65-1,00) – mg ,86 (0,86-1,10) > mg ,57 (0,57-0,75)

43 Mechanismen

44 Insulinrezeptor-Gehalt ng / 0,1 mg Protein Normales Brustgewebe Brustkrebs- gewebe Fibroadenom- gewebe Papa et al Insulinrezeptor-Gehalt im normalen Brustdr ü sengewebe, in Fibroadenomen und Mammakarzinomen

45 Adipokine (biologisch aktive Peptide aus dem Fettgewebe) Viszerale Adipozyten sezernieren Entzündungsparameter (z.B. IL-6, TNF-  ) und Adipokine (z.B. Adiponectin, Leptin). Leptin, TNF- , IL-6 und VEGF korrelieren mit dem BMI. Adiponectin korreliert invers mit dem BMI. Adipokine beeinflussen die Insulinsensitivität, die Proliferation von Brustkrebszellen (direkt oder parakrin), die Angiogenese, den Fettstoffwechsel und Entzündungsreaktionen.

46 Adipokine und Karzinome Freisetzung aus Adipozyten, insbesondere aus dem viszeralen Fett Adiponectin Negative Korrelation mit dem BMI, K ö rperfett und Taillenumfang, dem Insulinspiegel und der Insulinresistenz, dem Risiko des postmenopausalen Mammakarzinom Adiponectin erh ö ht die Insulinsensitivit ä t Adiponectin hemmt Mitoserate und Angiogenese, f ö rdert Apoptose Leptin Positive Korrelation mit dem BMI und K ö rperfett, dem Insulinspiegel und der Insulinresistenz. Leptin hemmt den Appetit und reduziert das K ö rpergewicht Leptin f ö rdert Mitoserate und Angiogenese, hemmt Apoptose Leptin f ö rdert Wachstum von Mammakarzinomzellen

47 Hochregulierung estrogenabhängiger Prozesse durch Insulin In humanen Brustkrebszellen können sowohl Insulin als auch Leptin den Estrogenrezeptor transaktivieren und Estrogen- Effekte in Abwesenheit von Estrogenen induzieren (z.B. Synthese von Estrogen- und Progesteronrezeptoren). Werden ER-positive Mammatumoren bei Insulinresistenz oder Adipositas estrogenunabhängig und resistent gegen eine Antiestrogentherapie? Bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs und Diabetes mellitus ist die Wirkung von Tamoxifen eingeschränkt. Insulin stimuliert die IGF-1-Rezeptoren in Brustkrebszellen und kann so eine Resistenz gegen Herceptin verursachen.

48 Gupta et al Insulin: ein neuer Faktor der Karzinogenese Hyperinsulinämie mit Insulinresistenz ist ein signifikanter Risikofaktor für Karzinome. Insulin stimuliert direkt die Karzinogenese. Keine Downregulation der Insulinrezeptoren: verstärkte Glukoseverwertung und erhöhte Mitoserate. Das Wachstum von Mamma-, Ovarial-, Endometrium-, Kolon-, Magen- und Prostatakarzinom wird durch Insulin gefördert. Der Insulinrezeptor-Gehalt der Tumoren korreliert mit Größe, Grading, Estrogenrezeptorgehalt und Aggressivität. Körperliche Aktivität, Gewichtsabnahme und Ballaststoff-reiche Ernährung reduzieren Insulinspiegel und reduzieren Krebsrisiko.


Herunterladen ppt "Fortbildungsseminar Gyn Allround 2010 Hurghada – Sheraton Soma Bay Resort / Ä gypten 18. – 25. Februar 2010 Prof. Dr. Herbert Kuhl Prof. Dr. Herbert Kuhl."

Ähnliche Präsentationen


Google-Anzeigen