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Heinz Burgmann Der fiebernde Patient- bakterielle und mykotische Infektionen Heinz Burgmann Innere Medizin I Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin.

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1 Heinz Burgmann Der fiebernde Patient- bakterielle und mykotische Infektionen Heinz Burgmann Innere Medizin I Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin

2 Heinz Burgmann FRAGEN Welche Keime? Wann beginne ich zu therapieren? Welche Untersuchungen? Welche Substanzen verwende ich für die empirische Therapie? Wann und welche Antimykotika? Prophylaxe?

3 Heinz Burgmann

4 > 1000 Granulozytenzahl Infektionen/100 Tage Infektionen gesamt schwere Infektionen Bakteriämien FEBRILE NEUTROPENIE Prozent

5 Heinz Burgmann

6 Warum ändert sich das Keimspektrum?

7 Heinz Burgmann Vormarsch der Gram-positiven! Mukositis Katheter Chinolonprophylaxe

8 Heinz Burgmann „Extended Spectrum ß-Laktamase“ „Extrem Schwierig ßerechenbare-Lebewesen“ ESBL „Extrem Schwer ßehandelbare-Lebewesen“

9 Heinz Burgmann ESBL – Definition Gruppe plasmid-kodierter ß-Laktamasen  unterschiedlicher genetischer Hintergrund (TEM, SHV, CTX- M)  unterschiedliches Substratspektrum Gemeinsamkeit:  Inaktivierung von ß-Laktamantibiotika Ausnahme: Carbapeneme (Imipenem, Meropenem, Ertapenem)

10 Heinz Burgmann

11 Wenn ESBL identifiziert wird gilt Keim als resistent gegen alle Cephalosporine, Penicilline und Aztreonam

12 Heinz Burgmann Quinolone, Aminoglykoside und Trimethoprim-Sulfmethoxazol sollen nicht für die initiale Therapie einer schweren Infektion mit ESBL verwendet werden

13 Heinz Burgmann ESBL Therapie Carbapeneme  Ertapenem: MdW. Da kein Druck auf Pseudomonas  Meropenem/Imipenem: hoch wirksam Ramphal-R, CID 2006:S164

14 Heinz Burgmann Weitere Therapieoptionen bei ESBL… Piperacillin/Tazobactam Tigecyclin Fosfomycin Pivmecillinam Nitrofurantoin

15 Heinz Burgmann Pseudomonas aeruginosa bei der Neutropenie

16 Heinz Burgmann P. aeruginosa Schlagwörter Häufiger Gram-negativer Erreger nosokomialer Infektion (28.7% der nosokomialen Infektionen) Dritter hinter E. coli und Klebsiella Case-Fatality Rate > 20% Rasche Progression der Erkrankung Wenige wirksame Substanzen Resistenzentwicklung unter der Therapie El Amari, CID 2001

17 Heinz Burgmann Antipseudomonas Antibiotika Antipseudomonas-Penicilline  Piperacillin  Pipi/Taz Cephalosporine:  Ceftazidim  Cefepime  Cefpirom Carbapeneme Aztreonam Aminoglykoside (Chinolone)

18 Heinz Burgmann Outcome and early prognostic indicators in patients with a hematological malignancy admitted to the intensive care unit for a life-threatening complication. Benoit-D Crit Care Med 2003

19 Heinz Burgmann Infection Control and Hospital Epidemiology 2003

20 Heinz Burgmann Honar Cherif et al. Support Care Cancer 2007 Bakteriämie ist mit besseren Outcome assoziiert  In Widerspruch zu früheren Publikationen, aber Oftmals fehlt Definition der Pneumonie bzw. aller Infiltrate werden als Pneumonie eingestuft Oftmals nicht zwischen bakterieller Infektion und invasiver pulmonaler Aspergillose bzw. CMV unterschieden Oftmals schwierig zwischen infektiös und nicht-infektiös zu unterscheiden Auch bei einigen nicht-immunsupprimierten Patienten auf der ICU war Prognose bei Infektionsnachweis pulmonaler Infiltrate besser Outcome and early prognostic indicators in patients with a hematological malignancy admitted to the intensive care unit for a life-threatening complication. Benoit-D Crit Care Med 2003

21 Heinz Burgmann Wann beginne ich mit einer antimikrobiellen Therapie?

22 Heinz Burgmann  Orale Temperatur einmalig > 38.2°C oder innerhalb 1 Std. mind. zweimal > 38.0°C  Granulozytenzahl < 500/µL oder <1000/µl mit erwartetem Abfall auf < 500/µL  Kein Hinweis auf nicht-infektiöses Fieber  Malignom, B-Symptomatik  Transfusion von Blutprodukten  Arzneimittelreaktionen (Drugfever) FEBRILE NEUTROPENIE Beginn der empirischen Therapie

23 Heinz Burgmann ….. muss ich nicht noch diagnostische Untersuchungen machen?

24 Heinz Burgmann Klinische Untersuchung Haut-und Schleimhäute Eintrittsstellen zentraler oder peripherer Venenzugänge, Punktionsstellen Obere- und untere Atemwege Urogenitalsystem Abdomen und Perianalregion Messung von RR, Puls und Atemfrequenz Orientierende neurologische Untersuchung PEG 2004

25 Heinz Burgmann Diagnostik bei Fieber und Neutropenie Bildgebende Untersuchungen Lungenröntgen Abdomensonographie CT-Thorax, Abdomen MRI

26 Heinz Burgmann Pneumonie und Neutropenie Nur 30% der neutropenischen Patienten mit Infiltrat reagieren auf eine Standard- antimikrobielle Therapie Pneumonie ist die ungünstigste Infektion des neutropenischen Patienten Tritt bei etwa 20% der neutropenischen Patienten auf C/P nicht sehr hilfreich Neuburger S et al. Ann Hematol 2006; 85: 345

27 Heinz Burgmann Pneumonie und Neutropenie Pathophysiologie Neutropenie Defekte der Chemotaxis und Phagozytose Zerstörung der Haut- und Schleimhaut Einige Chemotherapeutika (Bleomycin, Busulfan, Cyclophosphamid, MTX, Taxene) sind pulmonal toxisch – interstitielle Pneumonitis

28 Heinz Burgmann Die Erreger der Pneumonie Rolston K. Curr Opin Oncology 2001;13:218

29 Heinz Burgmann Spezifische Diagnose bei der neutropenischen Pneumonie: Pitfalls Verminderter inflammatorischer Response Klinische und radiologische Zeichen zu Beginn oft minimal Geringe Sputumproduktion BAL oft nicht diagnostisch Nachgewiesene Erreger: Kolonisation? Invasive Eingriffe limitiert (Thrombopenie)

30 Heinz Burgmann C/P und Immunsuppression Niedrige Sensitivität in der Frühphase  20% von PJP bei AIDS werden nicht erfasst  90% der IPA sind röntgennegativ  60% neutropenischer Patienten haben trotz neg. C/P Infiltrate im CT – Zeitgewinn von 4 Tagen!!!

31 Heinz Burgmann Problem: Radiologie The House of God If the radiology resident and the BMS both see a lesion on the chest X-ray there can be no lesion there. Samuel Shem

32 Heinz Burgmann Das Röntgen Logan PM. Chest 1995; 108:1283 CT

33 Heinz Burgmann Mikrobiologische Diagnostik Obligat:  Blutkulturen Bei Indikation:  Dysurie: Urikult  Diarrhoe: darmpathog. Keime, Clostr. diff.  Haut/SH: Abstriche, Biopsie  Neurologie: Liquorzytologie- und kultur

34 Heinz Burgmann Ursachen eines anhaltenden Status febrilis trotz Antibiotikatherapie Nichtbakterielle Infektionen Bakterien sind resistent Auftreten einer sekundären Infektion Drug fever Katheterinfektion, Abszeß  Abfiebern kann bei ß-Lactamantibiotika erst nach 4-5 Tagen eintreten

35 Heinz Burgmann Kriterien für Niedrigrisikopatienten Neutropeniedauer (< 500/µl) von max. 5 Tagen zu erwarten Kein Hinweis auf ZNS-Infektion, schwere Pneumonie oder Venenkatheterinfektion Keine Zeichen von Sepsis oder Schock Keine ausgeprägten abdominellen Beschwerden Keine intravenöse Supportivtherapie erforderlich, keine Dehydratation Keine Notwendigkeit der ständigen oder engmaschigen Überwachung Orale Antibiotika möglich Keine Chinolonprophylaxe/therapie (innerhalb 7 d) Patient bewußtseinsklar

36 Heinz Burgmann Risikoeinteilung und Therapieoptionen bei Patienten mit febriler Neutropenie RisikogruppePatientencharakterBehandlungsoption Niederes Risiko Kurze Neutropenie (< 7d) Solider Tu mit konventioneller Chemotherapie Keine Komorbidität Klinisch stabil bei Fieberbeginn Ambulante parenteral oder enterale antibiotische Therapie

37 Heinz Burgmann Risikoeinteilung und Therapieoptionen bei Patienten mit febriler Neutropenie RisikogruppePatientencharakterBehandlungsoption Moderates Risiko Moderate Dauer der Neutropenie (7-14d) Solider Tu Klinisch stabil mit geringer Comorbidität Frühes Ansprechen auf initiale Therapie Initial parenteral, stationär, Gefolgt von frühzeitiger Entlassung und ambulanter, parenteraler oder oraler Weiterführung der Therapie

38 Heinz Burgmann Risikoeinteilung und Therapieoptionen bei Patienten mit febriler Neutropenie RisikogruppePatientencharakterBehandlungsoption High riskLange Neutropenie(>14d) Maligne hämatologische Grunderkrankung oder allogene KMT Substantielle Comorbidität Klinisch instabil Stationäre, parenterale empirische Therapie

39 Heinz Burgmann Vorschlag für Stufentherapie

40 Heinz Burgmann Peneme Gruppe 1:  Ertapenem Gruppe 2  Imipenem  Meropenem  Doripenem Gruppe 3  CS-023 wie Gruppe 2 + MRSA

41 Heinz Burgmann Doripenem (Doribax®)

42 Heinz Burgmann Glykopeptide Tagesdosis Vancomycin3 – 6 g Teicoplanin0.8 – 1.2 g Dalbavancin Oritavancin Ramoplanin

43 Heinz Burgmann Linezolid Erstes Oxazolidinon, interferiert mit dem 70 S Initiierungskomplex Wirksam gegenS.aureus (inkl. MRSA) S.epidermidis (inkl. MRSE) S.faecalis E.faecium Streptokokken 2 x 600 mg IV=PODosissteigerung ? Cave: Thrombozytopenie, Neuropathie Serotonin Syndrom

44 Heinz Burgmann Tigecyclin Glycylyclin, Derivat von Minocyclin Aktiv gg. Gram-positive inkl. MRSA, VRSA, VRE, PRSP + Gram-neg. Erreger Ausscheidung über Harn und Faeces HWZ 8 Stunden Dosis 50 – 100 mg ? UAW: Übelkeit, Erbrechen, Schwindel

45 Heinz Burgmann Daptomycin Streptomyces roseosporus Lilly Zyklisches Lipopeptid mit Aktivität gegen Gram-positive Kokken (VRE) Wirkmechanismus: Insertion und Depolarisation der Bakterien membran, daher keine Kreuzresistenzen zu erwarten Lange HWZ: 8 Stunden, renale Ausscheidung, hohe Eiweißbindung Cave: Myolyse

46 Heinz Burgmann Antimikrobielle Therapie Tazonam3-4 x 4.5g Cefrom/Maxipime3 x 1-2 g Zienam3 x 1g Optinem3 x 1g AminoglykosideGenta: 3-5 mg/kg/KG Biklin: 15 mg/kg/KG GlykopeptideNur bei ausgeprägter Mukositis (WHO 3,4) Zyvoxid2 x 600 mg

47 Heinz Burgmann Initialtherapie bei Niedrigrisikopatienten Ciprofloxacin 3 x 500mg bzw. Levofloxacin 1 x 500 mg + Amoxicillin 3 x 1 g (od. Clindamycin 3 x 600mg) Nach 3-5 Tagen Reevaluation – bei ausbleibenden Therapieerfolg weitere Diagnostik + i.v. Therapie.

48 Heinz Burgmann Patient wird unter antibakterieller Therapie nicht besser……….

49 Heinz Burgmann Welches Antimykotikum?

50 Heinz Burgmann Systemische Mykosen 2008 Amphotericin B Caspofungin Micafungin Anidulafungin Fluconazol Vorikonazol Posakonazol 5-Flucytosin

51 Heinz Burgmann Aspergillus Antigen Test (Galactomannan) Sehr sensitiv (1 ng/ml) Blut, BAL, Liquor etc. Positiv bereits in frühen Stadien Ev. vor den ersten klinischen Symptomen positiv 2 konsekutive Seren positiv: Sens+Spez > 90 Besonders sinnvoll auf Hämatologie Achtung bei vorhandenen Ak!

52 Heinz Burgmann Aspergillus Antigen Test (Galactomannan) Falsch positive Ergebnisse  Piperacillin/Tazo Falsch negative Befunde  Antimykotika  rasche Ausscheidung

53 Heinz Burgmann Amphotericin B- kontinuierlich bis 2 mg/kg in 500 ml Glukose über 24h Weniger Nebenwirkungen Signifikant reduzierte Nierentoxizität Gleiche, wenn nicht bessere Wirksamkeit Eriksson U, BMJ 2001

54 Heinz Burgmann  akute Niereninsuffizienz  Kreatininanstieg  3.0 mg/dL unter AmB  Comedikation mit nephro- toxischen Medikamenten  Therapieversagen von AmB bei system. Pilzinfektionen Dosierung AmB1.0 – 1.2 Ambisome1.0 – 3.0 – 5.0 Amphocil3.0 – 4.0 Abelcet5.0 > Tagesdosis in mg/kg adaptiert n. Graninger, Update in Therapeutic Hypothermia 1999 LIPOSOMALES AMPHOTERICIN B Indikation

55 Heinz Burgmann Wirkmechanismus: Hemmung der Glukansynthese Spektrum: Aspergillus spp., Candida spp., Amphotericin B-, Fluconazol- und Flucytosin-res. Candida spp. H. capsulatum, P. carinii Resistenz: Cryptococcus neoformans Nebenwirkungen: Thrombozytopenie, Durchfall, Hypertonie, Kopfschmerzen CASPOFUNGIN - Cancidas ® Echinocandin Indikation: Fluconazol- od. AmB-resistente Pilzinfektionen Empirische Therapie der febrilen Neutropenie Dosierung: 1 x 70 mg i.v. Loadingdose, 1 x 50 mg tgl. i.v. ab Tg2 keine Dosisanpassung bei Niereninsuff

56 Heinz Burgmann Anidulafungin (Ecalta®) Parenteral, 99% Eiweissbindung T1/2: 25h Verteilungsvolumen: 25-30l Lineare Pharmakokinetik Keine hepatische Metabolisierung Geringe bis keine Interaktion Plasmatischer Abbau, Exkretion über Feces Dosis: 200mg/100 mg

57 Heinz Burgmann Azole Hemmung der Ergosterolsynthese der Pilze 1944 Benzimidazol 1960s: Imidazole, topisch (Clotrimazol) 1980s: Triazole: Fluconazol und Itrakonazol 1990s/2000:  Voriconazol  Posaconazol  Revuconazol

58 Heinz Burgmann Wirkmechanismus: Hemmung der Sterolsynthese Spektrum: C. albicans (Flu-res.), Candida spp., Cryptococcus neoformans, Pseudoallescheria boydii, Blastomyces dermatidis, Aspergillus Resistenz: Fusarium spp., Mucor Nebenwirkungen: Hepatische Cholestatse, Sehstörungen, Exanthem (selten) VORICONAZOL Triazol Indikation: Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida, Aspergillus Dosierung: 2 x 6mg/kg mg i.v. Loading Dose 2 x 3 mg/kg i.v. weiter hohe Bioverfügbarkeit starke hepatale Metabolisierung Liquorgängigkeit 50%

59 Heinz Burgmann Voriconazol Gesicherte od. wahrscheinliche Aspergillose:  Tag 1: 2x6mg/kg KG  Tag 2-8: 2x3mg/kg KG  ab Tag 9: 2x200 mg Empirischer Einsatz:  Tag 1: 2x6mg/kg KG  Tag 2-3: 2x3mg/kg KG  ab tag 4: 2x200 mg

60 Heinz Burgmann Noxafil ® (Posaconazol) Indikation:  invasive Aspergillose  Fusariose  Chromoblastomykose, Myzetom  Kokzidiomykose Dosierung:  2 x 400 mg/d mit Mahlzeit (Saft)  4 x 200 mg/d nüchtern Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz Cave: Medikamenteninteraktion

61 Heinz Burgmann

62 Sprosspilze (Blutkultur) Nicht-neutropenisch Keine Azol-Prophylaxe Fluconazol: C.parapsilosis Anidula-, Caspofungin: C. glabrata Anidulafungin, Caspofungin Polyene Neutropenisch Anidulafungin, Caspofungin Polyene Schwere Sepsis – Sept. Schock Anidulafungin, Caspofungin ECIL, 2007; ICAAC 2007 (IDSA Guidelines for 2008)

63 Heinz Burgmann Ist Prophylaxe sinnvoll?

64 Heinz Burgmann Antibakterielle Prophylaxe Multimorbidität Alter > 65a Ablative Therapie mit  zu erwartender Persistenz (> 1 Woche)  schwerer Neutropenie (Granulos: < 500/µl)

65 Heinz Burgmann Antifungale Prophylaxe Ablative Therapien mit zu erwartender Persistenz schwerer Neutropenien (Granulo < 500/µl) Hochdosierte langdauernde Behandlung mit Cortison (> 25mg Aprednisolon)

66 Heinz Burgmann Pneumocystis Prophylaxe Hochdosierte, langdauernde Behandlung mit Cortison (> 25mg Aprednisolon) Therapie mit Mab Campath Therapie mit Temodal

67 Heinz Burgmann Zusammenfassung Neutropenie führt zu erhöhter Infektanfälligkeit Frühzeitige empirische antimikrobielle Therapie Vermehrt Gram-positive Bakterien Mikrobielle Diagnostik!! Antimykotische Diagnostik schwierig – Candida, Aspergillus Neue antifungale Therapien (Caspofungin, Micofungin,Voriconazol, Posaconazol) Prophylaxe: Routine nein- in ausgewählten Indikationen ja.


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