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1M. Kresken Interaktion von Pharmakokinetik & Pharmakodynamik am Beispiel von Antibiotika.

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Präsentation zum Thema: "1M. Kresken Interaktion von Pharmakokinetik & Pharmakodynamik am Beispiel von Antibiotika."—  Präsentation transkript:

1 1M. Kresken Interaktion von Pharmakokinetik & Pharmakodynamik am Beispiel von Antibiotika

2 2M. Kresken Antibiotikaklassen -Lactame -Penicilline -Cephalosporine -Carbapeneme -Monobactame (Fluor)Chinolone Aminoglykoside Makrolide Ketolide Oxazolidinone Streptogramine Nitroimidazole Tetracycline Sulfonamide Lincosamide Glykopeptide

3 3M. Kresken Sonstige Antibiotika Fosfomycin Fusidinsäure Rifampicin Chloramphenicol Bacitracin Colistin Lokalantibiotika (Mupirocin u. a.) Antimykobakterielle Mittel (Isoniazid u. a.)

4 4M. Kresken Zielstrukturen 1.Zellwandbiosynthese 2.Proteinbiosynthese 3.Nucleinsäuresynthese

5 5M. Kresken Target Zellwandbiosynthese -Lactame: Hemmung der Peptidoglykansynthese durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBP) Glykopeptide Fosfomycin

6 6M. Kresken Bakterien-Zellwand

7 7M. Kresken Target Proteinbiosynthese Aminoglykoside Tetracycline Makrolide Lincosamide Ketolide Streptogramine Oxazolidinone Chloramphenicol Fusidinsäure Mupirocin

8 8M. Kresken Target Nucleinsäuresynthese (Fluor)Chinolone Rifampicin Trimethoprim Sulfonamide Nitroimidazole

9 9M. Kresken PharmakodynamikPharmakologiePharmakokinetik

10 10M. Kresken Pharmakokinetik (PK) Lehre über den Einfluss des biologischen Systems (Organismus) auf das Schicksal des Pharmakons Befasst sich mit den Konzentrations- veränderungen des Pharmakons im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit Beinhaltet die Gesetze für die Resorption, Verteilung und Elimination

11 11M. Kresken Pharmakodynamik (PD) Lehre über die Wirkung des Pharmakons am Wirkort

12 Pharmakologie Zusammenhang von PK und PD Pharmakologie (PK-PD) Dosis C/t x E/C = E/t Zeit Effekt Pharmakodynamik (PD) DosisE/C Konzentration Effekt Pharmakokinetik (PK) Dosis C/t Zeit C

13 13M. Kresken Ziel Die Kenntnis der Integration von pharmkodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften ist eine wesentliche Voraussetzung für die Auswahl einer adäquaten (hier: antibiotischen) Therapie.

14 14M. Kresken Pharmakodynamische Parameter zur Bestimmung der Aktivität von Antibiotika minimale Hemmkonzentration (MHK) minimale bakterizide Konzentration (MBK) Abtötungskinetik

15 15M. Kresken DIN ISO/FDIS :2006 CLSI Methoden der Empfindlichkeitsprüfung Normungen/Richtlinien

16 Kontrolle0,5 mg/l1 mg/l2 mg/l4 mg/l8 mg/l ~5 x 10 5 KBE/ml Inkubation bei 36° C über h Makro-Bouillondilution

17 17M. Kresken Kontrolle0,5 mg/l1 mg/l2 mg/l4 mg/l8 mg/l MHK

18 18M. Kresken Minimale Hemmkonzentration ( MHK) (Definition nach DIN 58940) Die MHK ist die niedrigste Konzentration eines Wirkstoffes (angegeben in g/ml bzw. mg/l), bei der unter definierten In-vitro- Bedingungen die Vermehrung von Bakterien innerhalb einer festgelegten Zeitspanne verhindert wird.

19 19M. Kresken Methoden zur MHK-Bestimmung

20 20M. Kresken Methoden zur MHK-Bestimmung

21 21M. Kresken Mikrodilution AB-Konzentration mg/l 0,03 0,06 0,125 0,25 0, MHK [mg/l] 0,25 2 >4 Antibiotika Wachstum kein Wachstum

22 22M. Kresken Erregereigenschaften Sensibel Intermediär Resistent

23 23 Sensibel Definition nach DIN Ein Erreger wird als sensibel (S) bezeichnet, wenn die für ein entsprechendes Chemotherapeutikum ermittelte minimale Hemmkonzentration (MHK) so gering ist (kleiner oder gleich einer geeignet gewählten Grenzkonzentration), dass bei einer Therapie mit der üblichen Dosierung und bei geeigneter Indikation im allgemeinen ein Therapieerfolg zu erwarten ist. Fortbildung Antibiotika 16. / 17. November 2011, Rheinbach Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 23

24 24 Intermediär Definition nach DIN I Ein Erreger wird als intermediär (I) eingestuft, wenn die für ein entsprechendes Chemotherapeutikum ermittelte minimale Hemmkonzentration in einem Bereich liegt (zwischen zwei Grenzkonzentrationen), für den ohne Berücksichtigung weiterer Kriterien keine Beurteilung hinsichtlich des zu erwartenden Therapieerfolges möglich ist.... Fortbildung Antibiotika 16. / 17. November 2011, Rheinbach Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 24

25 25 Intermediär Definition nach DIN II....Erreger können u. U. an leicht zugänglichen Infektlokalisationen (z. B. Harnwege) auch bei Verabreichung der Regeldosierung eliminiert werden, während der gleiche Erreger in schlechter zugänglichen Infektlokalisationen (z. B. Lungen, Meningen) u. U. auch bei Anwendung der höchst zugelassenen Dosierung nicht eliminiert werden kann. Fortbildung Antibiotika 16. / 17. November 2011, Rheinbach Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 25

26 26 Resistent Definition nach DIN Ein Erreger wird als resistent (R) bezeichnet, wenn die für ein entsprechendes Chemotherapeutikum ermittelte minimale Hemmkonzentration so hoch ist (über einer Grenzkonzentration liegt), dass auch bei Verwendung der zugelassenen Höchstdosierung ein therapeutischer Erfolg nicht zu erwarten ist. Fortbildung Antibiotika 16. / 17. November 2011, Rheinbach Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 26

27 27M. Kresken Ciprofloxacin und Escherichia coli (n=648) Daten von EUCAST-Grenzwerte

28 28M. Kresken MHK-Verteilungen – Ciprofloxacin Daten von EUCAST Kriterien

29 29M. Kresken Bakterizidie I Minimale bakterizide Konzentration (MBK): Minimale Konzentration, mit der eine Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9% erzielt wird

30 Kontrolle0,5 mg/l1 mg/l2 mg/l4 mg/l8 mg/l MHK

31 Kontrolle0,5 mg/l1 mg/l2 mg/l4 mg/l8 mg/l MHK MBK

32 32M. Kresken Bakterizidie II Minimale bakterizide Konzentration (MBK): Minimale Konzentration, mit der eine Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9% erzielt wird Absterbekinetik: Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9%

33 33M. Kresken Absterbekinetik bakteriostatisch bakterizid

34 34M. Kresken Absterbekinetik von Pseudomonas aeruginosa ATCC Zeit [Stunden] log 10 Keimzahldifferenz (KBE/ml) Ciprofloxacin Zeit [Stunden] Kontrolle 1/4x MHK 1x MHK 4xMHK 16xMHK 64xMHK Ticarcillin nach Craig & Ebert, 1991 log 10 Keimzahldifferenz (KBE/ml)

35 35M. Kresken Kann der Therapieerfolg vorhergesagt werden? -MHK -Pharmakokinetik Befundinterpretation

36 36M. Kresken Wirkungstypen der Bakterizidie Fluorchinolone Konzentrationsabhängiger bakterizider Effekt -Lactame Nicht-konzentrationsabhängiger bakterizider Effekt (Zeit-abhängiger bakterizider Effekt)

37 37M. Kresken Beziehung zwischen Plasma- Konzentrations-Zeitverlauf und MHK C max /MHK T>MHK AUC 24 /MHK MHK

38 38M. Kresken Weichteilinfektions- und Pneumonie-Modell an der neutropenischen Maus (Craig, 1995) Cyclophosphamid 150 mg/kg 4 Tage und 100 mg/kg 1 Tag vor Infektion Weichteilinfektion (Oberschenkel) verursacht durch Injektion von 0,1 mL mit 10 7 KBE/mL 2h vor Behandlungsbeginn Pneumonie verursacht durch 45 min. aerogene Applikation von 10 9 KBE/mL 14h vor Behandlungsbeginn KBE/g in Oberschenkel oder Lunge bei Behandlungsbeginn

39 39M. Kresken Korrelation der pharmakodynamischen Parametern mit der Wirksamkeit (Craig, 1995) Untersuchungen im Weichteilinfektions- und Pneumonie-Modell an der neutropenischen Maus verschiedene Dosierungsregime (5 verschiedene Dosierungen jeweils verabreicht in 4-6 Dosierungsintervallen) Messung der Wirksamkeit durch Bestimmung der Keimzahl am Ende der 24-stündigen Behandlung Korrelation der Wirksamkeit mit verschiedenen PK/PD- Parametern (T>MHK, C max /MHK, AUC 24 h /MHK)

40 40M. Kresken Beziehung zwischen C max /MHK und der Wirksamkeit von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96

41 41M. Kresken Beziehung zwischen AUC 24 h /MHK und der Wirksamkeit von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96

42 42M. Kresken Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: Beziehung zwischen T>MHK und der Wirksamkeit von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus

43 43M. Kresken PK/PD-Parameter: -Lactame T>MHK ist der Parameter, der am besten mit der klinischen Wirksamkeit korreliert. Ein bakteriostatischer Effekt wird erzielt, wenn T>MHK –bei Penicillinen und Cephalosporinen 30-40% und –bei Carbapenemen ca. 20% des Dosierungsintervalls beträgt. Die maximale bakterizide Wirkung wird erzielt, wenn T>MHK –bei Cephalosporinen 60-70%, –bei Penicillinen ca. 50% und –bei Carbapenemen ca. 40% des Dosierungsintervalls beträgt. Die Angaben beziehen sich auf den nicht an Plasmaproteine gebundenen Anteil. Craig (1998) Clin Infect Dis 26: 1-22; DeRyke et al. (2006) Drugs 66: 1-14

44 Abtötungs- mechanismus PK/PD-Parameter mit höchster Vorhersagekraft für die Wirksamkeit Antibiotika-Klasse a Zeit-abhängigT>MHK -Lactame AUC/MHKLinezolid* AUC/MHKMakrolide, Lincosamide, Tetracycline C max /MHKGlykopeptide* Konzentrations- abhängig AUC/MHKPolymyxine AUC/MHK und/oder C max /MHK Aminoglykoside, Chinolone, Streptogramine, Ketolide, Daptomycin a,*Der PK/PD-Parameter, der am besten den Therapieerfolg vorhersagt, variiert in Abhängigkeit vom untersuchten Bakterienstamm und dem verwendeten Tiermodell. Pharmakodynamische Eigenschaften von verschiedenen Antibiotika-Klassen Turnidge & Paterson (2007) Clin Microbiol Rev 20:

45 45M. Kresken AUC 24h / MHK versus Therapieerfolg Ciprofloxacin i.v. bei kritisch kranken Patienten AUC 24 h / MHK Forrest et al. (1993) Antimicrob Agents Chemother 37:

46 46M. Kresken Resistenzentwicklung bei Staphylococcus aureus ATCC unter der Therapie mit Garenoxacin AUC 24 / MHK = 67 Tam et al. (2007) J Infect Dis 195:

47 47M. Kresken Resistenzentwicklung bei Staphylococcus aureus ATCC unter der Therapie mit Garenoxacin AUC 24 / MHK = 386 Tam et al. (2007) J Infect Dis 195:


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