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Antiinfektiva Neue Strategien bei Atemwegsinfektionen Universität Leipzig Institut für Pharmazie Tel.: 0341/9736812 Prof. Dr.

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1 Antiinfektiva Neue Strategien bei Atemwegsinfektionen Universität Leipzig Institut für Pharmazie Tel.: 0341/ Prof. Dr. Karen Nieber

2 Die zehn häufigsten Todesursachen

3 1854 – 1915 Chemotherapie von Infektionskrankheiten Ehrliches Prinzip der selektiven Toxizität Antiinfektiva sollen idealerweise ausschließlich die Erreger von Infektionskrankheiten beeinflussen Sie sollen nicht direkt auf den Organismus des Patienten wirken Abtöten der Parasiten ohne erhebliche Schädigung des Organismus,...,wir müssen chemisch zielen lernen Paul Ehrlich, 1906

4 Patient Erreger Antibiotikum Wechselbeziehungen und Wirkungsparameter bei antimikrobieller Chemotherapie Pharmakokinetik Toxizität, UAW antiinfekt. Wirkung Resistenz Körpereigene Abwehr Exo-, Endotoxine

5 Leitregeln der Antibiotikatherapie 1.Unnötige Chemotherapie strikt vermeiden (banale Infekte) - Die stets zu erwartenden Nebenwirkungen fordern zur sorgfältigen Risiko – Nutzen – Abwägung - Verminderung der Selektion resistenter Mikroorganismen 2.Diagnose vor der Antibiotikatherapie - begründete Verdachtsdiagnose 3.Gezielte Chemotherapie - Schmalspektrum-Antibiotika bevorzugen - effektiver und ungefährlicher als Breitspektrumbehandlung 4.Chemo-Prophylaxe ist selten indiziert - heute ist Malariaprophylaxe umstritten 5. Präventive Chemotherapie kann bei Patienten mit Immunschwäche die Reaktivierung latenter Infektionen unterdrücken

6 Wesentliche Kriterien der Antiinfektiva 1.Wirkungsmechanismus 2.Wirkungstyp 3.Resistenzmechanismen 4.Nebenwirkungen - allgemeine Nebenwirkungen - spezielle Nebenwirkungen

7 Einteilung der Antiinfektiva nach ihrem Wirkungsmechanismus Antibakteriell wirksame Pharmaka mit Angriff an der Zellwandsynthese: - ß-Laktamantibiotika - Glykopeptide - Fosfomyxin Antibakterielle Hemmstoffe der Proteinsynthese: - Aminoglykoside- Lincosamide - Tetracycline- Fusidinsäure - Makrolide- Oxazolidinone - Ketolide- Streptogramine - Chloramphenicol Antibakteriell wirksame Pharmaka mit Wirkung auf Nukleinsäuren: - Fluorochinone - Folsäureantagonisten - Nitromidazol-Derivate Antibakteriell wirksame Pharmaka mit Wirkung auf die Zytoplasmamembran: - Polypeptid-Antibiotika

8 Wirkungstyp der Antiinfektiva Bakterizide Wirkung - Gyrasehemmer - ß–Laktam-Antibiotika - Aminoglykosid–Antibiotika - Polypeptid–Antibiotika - Glykopeptie–Antibiotika - Ketolide Bakteriostatische Wirkung - Sulfonamide - Trimethoprim - Tetracycline - Chloramphenicol - (ältere) Makrolide

9 Probleme 1.Nebenwirkungen 2.Neue Infektionserreger Rotaviren, Legionellen, neue Stämme von Vibrio cholera, Ebola 3.Infektionskrankheiten, die als besiegt galten, treten wieder auf Tuberkulose, Diphterie, Pneumokokken–Pneumonie 4.Zunahme der Resistenz Multiresistente Keime, Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)

10 Zeitliche Entwicklung des Anteils von MRSA an allen S.aureus getesten Stämmen (N: Anzahl der getesteten Stämme)

11 Probleme 1.Nebenwirkungen 2.Neue Infektionserreger Rotaviren, Legionellen, neue Stämme von Vibrio cholera, Ebola 3.Infektionskrankheiten, die als besiegt galten, treten wieder auf Tuberkulose, Diphterie, Pneumokokken – Pneumonie 4.Zunahme der Resistenz Multiresistente Keime, Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) Neue Antibiotika mit besserem antibakteriellem Profil und günstigerer Pharmakokinetik

12 Ziel der initialen antimikrobiellen Therapie Antibiotika mit: - schneller, zuverlässiger Wirksamkeit - guter mikrobiologischer Aktivität - guter klinischer Effektivität - guter Verträglichkeit - guter Compliance Ketolide sind speziell für eine sinnvolle empirische Therapie ambulant erworbener oberer und unterer Atmungsinfektionen in der Praxis des niedergelassenen Arztes entwickelt worden.

13 Strukturformel von Telithromycin Telithromycin, (3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[3-(Dimethylamino)- 3,4,6-tridesoxy- -d-xylo-hexapyranosyloxy]-4-ethyl-11-methoxy- 3a,7,9,11,13,15-hexamethyl-1-{4-[4-(3-pyridyl)-1H-imidazol-1-yl]butyl}octahydro- 2H-oxacyclotetradecino-[4,3-d]oxazol-2,6,8,14(1H,7H,9H)-tetraon

14 Wirkungsspektum: - ist wirksam gegen grampositive Erreger, die gegenüber Makroliden und Penicillinen resistent sind - ist wirksam gegen atypische Erreger wie Chlamydien, Legionellen und Mycoplasmen Wirkungstyp: bakterizid Halbwertszeit: 10 Stunden einmal tägliche Gabe

15 Wirkungsmechanismus 70s- Ribosom eines Bakteriums

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17 Ambulant erworbene Pneumonie Klinischen Wirksamkeit von 1x800mg Telithromycin über 7-10 Tage bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie im Vergleich zu Standart- antibiotika (Per-Protokoll-Population, 1-2Wochen nach Therapieende)

18 Effektivität von Telithromycin bei Pneumonien durch atypische Erreger Erreger Anzahl der Patienten Klinische Heilungsrate (%) Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophilia Coxiella burnetti Total (93,3) 27 (96,4) 4 (100) 4 (80) 63 (94)

19 Empfehlungen Keine modifizierenden Faktoren Modifizierende Faktoren (z.B. Alter,Grunderkrankungen) Centers for Disease Control (CDC, USA) Makrolid (a) Doxycyclin orales ß-Laktam mit guter Pneumokokken- Aktivität Chinolon mit guter Pneumokokken- aktivität (b) British Thoracic Society(BTS, UK) Amoxicillin (bevorzugt) Erythromycin/Clarithro- mycin 2. Wahl Telithromycin, Makrolid (a), Gatifloxacin Doxycyclin, Makrolid Orales ß-Laktam mit guter Pneumokokken-Aktivität 2.Wahl Telithromycin, Gatifloxacin Paul Ehrlich- Gesellschaft (PEG, Deutschland) 1.Wahl Cephalosporin der 2. Generation Aminopenicillin+/- ßBLI Levofloxacin, Moxifloxacin 1.Wahl Cephalosporin Generation Aminopenicillin+/- ßBLI Levofloxacin, Moxifloxacin (a)Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Roxithromycin (in Deutschland) (b)Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin ßBLIBetalaktamaseinhibitor

20 Akute Exazerbation der chronischen Bronchitis (AECB) Klinische Wirksamkeit von 1x800mg Telithromycin über 5 Tage Im Vergleich zu 3x500mg/250mg Amoxicillin/Clavulansäure über 10 Tage bei Patienten mit akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis

21 Klassifikation Häufigste Erreger Mittel der Wahl Alternative AECB Schweregrad 1 (3Exazerbationen pro Jahr schwere Obstruktion, Komorbidität) S.pneumoniae H. Influenzae M. Catarrhalis S.pneumoniae H. Influenzae M. Catarrhalis Staphylokokken K..pneumoniae BLI=Betalaktamaseinhibitor (Clavulanat, Sulbactam, Tazobactam)

22 Akute Sinusitis und Pharyngitis / Tonsillitis Klinische Heilungsraten Wirksamkeit von Telithromycin

23 Empfehlungen der Paul Ehrlich Gesellschaft zur Therapie der akuten Sinusitis und Tonsillitis / Pharyngitis; Klassifikation Häufigste Erreger Mittel der WahlAlternative TonsillitisA-StreptokokkonPenicillin V Cephalosporin Generation Makrolid Telithromycin Laryngitis / Pharyngitis Primär Viren selten A-Sreptok. H. Influenzae S. aureus Penicillin V Aminopenic./BLI Cephalosporin Generation Makrolid Telithromycin Makrolid Telithromycin Levofloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin akute Sinusitis S.pneumoniae H. Influenzae M. Catarrhalis Streptokokken A-Streptok. Cephalosporin Generation Aminopenic./BLI

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25 Interaktion zwischen Simvastatin und Telithromycin Der Abbau des HMGCoA-Inhibitors wird durch Telithromycin gehemmt, die Spitzenspiegel von Simvastatin (5,3-fach) und des Wirkstoffs Simvastatinsäure (15-fach) steigen siknifikant an. Während der Therapie mit Telithromcin muss das Statin abgesetzt werden, da sonst erhöhtes Risiko für Myopathien besteht.

26 Zusammenfassung Die einmal tägliche Gabe von Telithromycin und die kurze Therapiedauer (5 Tage für Tonsillitis / Pharyngitis, akute Exazerbation der chronischen Bronchitis und akute Sinusitis; 7 Tage für Pneumonie) ist für die Therapie von Atemwegsinfektionen grundsätzlich günstig, da die Compliance des Patienten gefördert wird. Telithromycin kann, vor allem aufgrund seines neuartigen Wirkmechanismus, bei guter Verträglichkeit als bedeutende Innovation in der Antibiotika- entwicklung bezeichnet werden und stellt eine Alternative für die empirische Therapie von ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen dar. Welchen Fortschritt Telithromycin darstellt und wo es seinen festen Platz finden wird, kann erst in einigen Jahren gesagt werden.

27 Historie der Antibiotika - Entwicklung Sulfonamide 1940 ß-Lactame 1949 Tetracycline 1949 Chloamphenicol 1950 Aminoglycoside 1952 Makrolide, Erythromycin 1958 Glykopeptide 1962 Streptogramine 1962 Chinolone Iterative Entwicklung 1985 F-Chinolone 1999 Oxazolidinone 2000 Ketolide


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