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Problemzone Bauch. 2 Dr. med. Ralf Kirkamm geb. 1960; verheiratet; 3 Kinder Laborärztliche Praxis seit 01.10.1998 GANZIMMUN AG Diagnostics AG Vorstand.

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1 Problemzone Bauch

2 2 Dr. med. Ralf Kirkamm geb. 1960; verheiratet; 3 Kinder Laborärztliche Praxis seit GANZIMMUN AG Diagnostics AG Vorstand und Ärztlicher Leiter

3 Was haben Hormone mit der Figur zu tun? ApfeltypBirnentyp

4 4 Adipositas - Altersdegenerative Systemerkrankung Im Verlaufe des Lebens kontinuierliche Umgestaltung der sogenannten bodycomposition BMI (Body-Mass-Index), Taillen/Hüft-Umfang Muskelmasse, Fettmasse (bes. visceral). Android Grundumsatz Arbeitsumsatz Abnehmende körperliche Aktivität Gleichbleibende Kalorienzufuhr (bes. abends: zu üppig und zu spät) Abnehmende Körpergröße (ohne Gewichtsreduktion ) Veränderte zentrale Essregulation ( Katecholamine, Cortisol, Insulin ) Umstellung des Stoffwechsels von anabol zu katabol ( Zahl und Größe der Adipozyten) Diese Vorgänge werden wesentlich durch Hormone gesteuert!

5 Hypothalamus Melanocortin (MC4R) Gonaden Nebennieren Schilddrüse Pankreas Sympathisches Nervensystem Appetit-Regulation Körperliche Aktivität Sexualsteroide Glukokortikoide Insulin Katecholamine Nahrungsstoffe Pankreas: Insulin Magen: Ghrelin Dickdarm: PYY3-36 Adipozyten POMC CART NPY/ AGRP Leptin Angiotensin II TNF-α IGF-I Komplement Faktoren

6 Das hohe Erkrankungs- und Sterblichkeitsrisiko beim Typ 2-Diabetes ist maßgeblich auf eine vorbestehende Insulinresistenz zurückzuführen. Verknüpfungen zwischen Insulinresistenz und weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren wie z. B.: Von dem erhöhten kardiovaskulären Risiko sind nicht nur Typ 2-Diabetiker, sondern auch Nicht-Diabetiker mit Insulinresistenz betroffen. gestörte Glukoseintoleranz (IGT) und gestörte Nüchternglukose (IFG) stammbetonte Adipositas Dyslipidämie Bluthochdruck endotheliale Dysfunktion Mikroalbuminurie subklinische chronische Inflammation (z. B. Erhöhung des C-reaktiven Proteins) erhöhte Gerinnungsfähigkeit (Fibrinogen und gestörte Fibrinolyse (PAI-1 ) Insulinresistenz

7 Hormone bestimmen die Figur

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10 Östradiol und Progesteron stimulieren Bildung von Gesäß- und Oberschenkelfett (Glutealfett) Progesteron wirkt als Gegenspieler des Cortisols der Bildung von Bauchfett entgegen Testosteron erhöht die Muskelmasse und senkt Cholesterin im Blut Bauch, Beine, Po – wo die Hormone wirken: Sexualhormone

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12 Verteilung der Fettpolster – was für ein Typ sind Sie? wissenschaftliche Untersuchungen bestätigen: Menschen mit Bauchfett (Apfeltyp) leiden häufiger an Bluthochdruck koronaren Herzkrankheiten Diabetes Fettstoffwechselstörungen als Menschen mit einer Fettverteilung vom Birnentyp Gesellschaft für Präventiv- und Vitalmedizin e.V. 2005

13 Sexualhormone

14 Warum macht Stress dick? Eine von der Evolution geformte, sehr schnelle Anpassungsmöglichkeit des Körpers an auftretende Gefahrensituationen Während der Stressreaktion wird Energie bereitgestellt, die es ermöglicht der Situation angemessen zu reagieren Die für die Flucht oder den Angriff notwendige Energie wird maßgeblich von Cortisol zur Verfügung gestellt, in dem es dem Körper vermehrt Glucose – also Energie – bereitstellt! Cortisol = Stresshormon

15 Cortisol beeinflusst das Fettgewebe auf zweierlei Weise: 1.es vergrößert die Fettzellen (über die Aktivierung der Lipoproteinlipase) 2.es wirkt fettabbauend (vermehrt die - adrenergen Rezeptoren, die fettabbauend wirken). Unter starker Cortisoleinwirkung überwiegt 1 Cortisolsynthese Cholesterin Pregnenolon Progesteron Cortisol (NNR) Stress – der größte Feind für die Figur

16 slide 16 Cushings pic-2 (From Berne, RM and Levy, MN: Principles of Physiology, ed 3, St Louis, 2000, Mosby.) Excessive cortisol: Cushings syndrome.

17 Cortisolanstieg Als Reaktion auf Physischen Stress (Sport) Emotionalen Stress Angst Chronische Schmerzen/chronische Erkrankungen Schlafmangel Kohlenhydratreiche Mahlzeiten Abendliches Essen (not eating at regular times)

18 Im menschlichen Stoffwechsel hat Cortisol Effekte auf den Blutzuckerhaushalt, den Proteinabbau und den Fettstoffwechsel. außerdem wirkt Cortisol antientzündlich und unterdrückt die Immunantwort.

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20 Metabolische Effekte erhöhter Cortisol- Spiegel Summe aller metabolischen Effekte beruht auf einer Zunahme des Blutglucosespiegels Katabolismus Abnahme der Muskulatur Zunahme des viszeralen Fetts Hyperinsulinämie Insulinresistenz Kohlenhydratintoleranz Stimulierung von Cholesterin, LDL, Triglyceriden, Hemmung von HDL Verringerung der Knochendichte.

21 Eine enge Verbindung besteht auch zwischen dem Cortisolspiegel und dem Essverhalten. Ein stressbedingter dauerhaft erhöhter Cortisolspiegel bedingt eine Steigerung der Nahrungsaufnahme. Außerdem werden die Fettzellen im Bauchbereich stimuliert und nehmen deutliche an Größe zu Die Folge ist Übergewicht insbesondere im Bauchbereich.

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23 Rolle des Cortisol in Adipocyten In Präadipozyten sind Glucocorticoide essenziell für die Adipogenese (Differenzierung der Präadipozyten, mehr Fettspeicherung) und die Zellproliferation (mehr Vorläuferzellen). Cortisol hat dabei gegenläufige Effekte und wirkt autokrin: ein niedriger Cortisolspiegel führt zur Proliferation der Präadipozyten ein hoher Cortisolspiegel führt zur Differenzierung der Adipozyten Rolle der 11 -HSD-1 bei der Regulation der Zelldifferenzierung und Zellproliferation von Präadipozyten im humanen Fettgewebe

24 Gewebespezifität 11 -HSD-1 und 11 -HSD-2

25 Unterschiede 11 -HSD-1 und 11 -HSD-2 Das 11 -HSD-1 wird in hohen Konzentrationen im Fettgewebe exprimiert, kommt aber auch in Gonaden, Knochen, Augen und Gehirn, besonders im Hippocampus, vor. In der Leber und im viszeralen Fettgewebe arbeited die 11 -HSD-1 überwiegend als Reduktase und wirkt aktivierend auf Glucocorticoide. In der Niere, in der Placenta, in der Lunge, im Darm und in der Speicheldrüse beschleunigt die 11 -HSD-2 die Inaktivierung der Glucocorticoide Die Herabsetzung der Cortisolaktivität verhindert eine Mineralcorticoid- überproduktion, da sich Cortisol ebenso wie Aldosteron an den Mineralocorticoid-rezeptor bindet und diesen aktivieren kann.

26 11 -Hydroxy-Steroiddehydrogenase (11 -HSD-1) Das Enzym 11 -HSD ist das Schlüsselenzym des Glucocorticoidmetabolismus, speziell in der Regulation der intrazellulären Glucocorticoidkonzentration. 11 -HSD gehört zur Gruppe der Dehydrogenasen und besitzt zwei Isoformen. Typ I ist bidirektional, d.h. es besitzt Dehydrogenase- (Cortisol ins Cortison) und Reduktaseaktivität (Cortison ins Cortisol).

27 11 -Hydroxy-Steroiddehydrogenase 11 -HSD-1 reguliert auch die Glucocorticoidaktivität im Gehirn. Die Hemmung der 11 -HSD-1 verbessert die kognitiven Fähigkeiten älterer Menschen (Sandeep et al., 2004) und hat antidepressive Effekte.

28 Adipositas und 11 -HSD-1 US-Forscher konnten in Mäusen die beim Menschen typische Kombination aus stammbetontem Übergewicht und metabolischem Syndrom induzieren: Die transgene Induktion des Enzyms 11 -HSD-1 führte bei den Mäusen zu einer gesteigerten Bildung von Cortisol. Die erhöhte lokale Hormonproduktion genügte, um in männlichen Tieren für das metabolische Syndrom typische Stoffwechselveränderungen zu induzieren. Der Appetit der Nager nahm zu, sie lagerten fast die vierfach größere Mengen an Fett im Bauchraum ab, Blutzuckerspiegel und Triglyceridspiegel im Serum stiegen um fast 50 %; auch der Leptinspiegel stieg deutlich. Eine erhöhte 11 -HSD-1-Aktivität führte somit wie beim Menschen zu einer vermehrten Fetteinlagerung im Bauchraum (Apfelfigur) mit den typischen Folgen des metabolischen Syndroms mit Veränderung des Blutzucker- und Triglyceridspiegels bis hin zu Diabetes und Bluthochdruck.

29 Erhöhte 11 -HSD-1-aktivität im Fettgewebe Tatsächlich sprechen Studien an Übergewichtigen dafür, dass die lokale Cortisolproduktion im Fettgewebe durch das HSD-1-Enzym eine Rolle spielt. Schwedische Wissenschaftler konnten zeigen, dass übergewichtige Männer in ihren Fettpolstern ebenfalls größere Mengen der menschlichen Variante des HSD-1-Enzyms herstellen. Lindsay et al. konnte zeigen, dass die 11 -HSD-1-Aktivität und die mRNA-Level mit einem höheren BMI, Körperfettgehalt, Taillenumfang, Glucose- und Insulingehalt im Plasma assoziiert sind (Real-time-RT- PCR-Versuche mit RNA aus abdominalem Fettgewebe (Biopsiematerial))

30 11 -HSD-Index Der Index reflektiert die gesamte 11 -HSD-Aktivität des Organismus, von dem die 11 -HSD-1 in der Leber einen großen Teil ausmacht. Der Index sollte zwischen 0,7 und 1,3 liegen. Ein hoher Index spricht für eine hohe Aktivität der 11 -HSD und damit für eine Cortisolaktivierung. Ein niedriger Index spricht für eine niedrige 11 -HSD-Aktivität und eine geringe Cortisolaktivierung.

31 Bestimmung des 11 -HSD-Aktivität Für die Beurteilung der Enzymaktivitäten wird aus 24-h-Urin mittels Liquid-Chromatograhy-Tandem-Mas- Spectrometry die Ratio der 5 - und 5 -reduzierten Cortisolmetabolite Tetrahydrocortisol und Allo- Tetrahydrocortisol des Cortisonmetaboliten Tetrahydrocortisone bestimmt.

32 Regulationsmechanismen der 11 -HSD-1 Die Expression der 11 -HSD-1 wird durch Cytokinen, Geschlechts- und Wachstumshormone, Insulin und PPAR reguliert. Das proinflammatorische Cytokin TNF und die Transkriptionsfaktoren AP1 und C/EBPs stimulieren die Transkription der 11 -HSD-1. Gleichzeitig hemmen dieselben Faktoren die Transkription der 11 -HSD-2. Tomlinson et al. beschreibt ebenfalls einen Zusammenhang der Aktivierung der 11 -HSD-1 durch die Cytokine Interleukin 1 und TNFα.

33 Koenzym und pH-Wert Die Bereitstellung des Koenzym NADPH erfolgt durch die direkte Oxidation von Glucose-6-Phosphat durch Glucose-6-Phosphat- Dehydrogenase im Pentosephosphatweg pH-Wert: Für die Dehydrogenasereaktion liegt das pH-Optimum im leicht alkalischen Bereich mit einem Plateau zwischen pH 7–8, während die Reduktionsreaktion optimale Umsätze im Bereich bei pH-Werten zwischen 5,5–6,5 erreicht.

34 11 -HSD-1-Aktivität in Adipocyten Glucocorticoide spielen im Fettmetabolismus und in der Fettverteilung eine herausragende Rolle. Lange Zeit war dies unklar, da die im Plasma befindlichen Glucocorticoide bei der Mehrzahl der adipösen Menschen nicht erhöht sind. Die Wirkung der Glucocorticoide auf die Zielzellen ist aber nicht nur von der zirkulierenden Menge an Glucocorticoiden abhängig, sondern von der intrazellulär (in der Zielzelle) gebildeten Konzentration an Glucocorticoiden. In den Adipozyten (Fettzellen) ist die Expression der 11 -HSD-1 erheblich gesteigert. Die dadurch bedingte höhere Konzentration an aktivem Cortisol führt zu einer Vergrößerung der abdominellen Adipozyten durch Erhöhung der Lipoproteinlipase (spaltet Nahrungslipide im Blut). Für das Fettgewebe bedeutet dies: Reifung der Adipozyten und Lipidakkumulation. Zahlreiche Studien haben die bedeutende Rolle von Glucocorticoiden für die Adipozytendifferenzierung belegt.

35 Morbus Cushing ein Beispiel für die Überaktivität der 11 -HSD-1 Ist die 11 -HSD-1 überaktiv, so führt dies zur Ausbildung der viszeralen Adipositas, mit Dyslipidämien, der insulinresistenten Diabetes mellitus und mit Bluthochdruck. Ein klinisches Beispiel ist der Morbus Cushing, der mit einer ausgeprägten Stammfettsucht verbunden sein kann. Das Cushing-Syndrom ist allerdings selten, aber auch hier ist der zirkulierende Glucocorticoidspiegel im Krankheitsverlauf normal.

36 Bestimmung des 11 -HSD-Aktivität Für die Beurteilung der Enzymaktivitäten wird aus 24-h-Urin mittels Liquid-Chromatograhy- Tandem-Mas-Spectrometry die Ratio der 5 - und 5 -reduzierten Cortisolmetabolite Tetrahydrocortisol und Allo-Tetrahydrocortisol des Cortisonmetaboliten Tetrahydrocortisone bestimmt.

37 11 -HSD-Index Der Index reflektiert die gesamte 11 -HSD-Aktivität des Organismus, von dem die 11 -HSD-1 in der Leber einen großen Teil ausmacht. Der Index sollte zwischen 0,7 und 1,3 liegen. Ein hoher Index spricht für eine hohe Aktivität der 11 -HSD und damit für eine Cortisolaktivierung. Ein niedriger Index spricht für eine niedrige 11 -HSD-Aktivität und eine geringe Cortisolaktivierung.

38 Hemmung der 11 -HSD-1 Die Hemmung der 11 -HSD-1 hat ein enormes therapeutisches Potenzial. Zielsetzung ist eine Verminderung der hepatischen Insulinresistenz, eine Reduktion der viszeralen Adipositas und damit eine kausale Therapie des metabolischen Syndroms. Wichtigster Hemmstoff: Progesteron, Glycyrrhetinsäure (Lakritze)

39 Hemmstoffe: Gallensäuren (kompetitive Inhibition) Die in der Literatur untersuchten Monohydroxygallensäuren (Lithocholsäure), Dihydroxygallensäuren (Chenodeoxycholsäure, Deoxycholsäure, Ursodeoxycholsäure, Tauroursodeoxycholsäure) und Trihydroxygallensäuren (Cholsäure, Glycocholsäure, Taurocholsäure) sind allesamt Hemmstoffe der 11 -HSD. Das Medikament Chenodesoxycholsäure (Chenofalk) wird zur Auflösung von Gallensteinen eingesetzt. Die Chenodesoxycholsäure macht beim Menschen etwa 1/3 der Gallensäuren aus. Bei oraler Gabe von Chenodesoxycholsäure in pharmakologischen Dosen (10–15 mg/kg/Tag) steigt ihr Anteil an der Gesamtgallensäurenkonzentration auf 70 bis 95 %. Es werden Gallensäurekonzentrationen im systemischen Kreislauf erreicht, die zu einer 11 -HSD-Inhibition führen.

40 Hemmstoffe: Pflanzenextrakte Glycyrrhetinsäure Eine ausgeprägte Hemmung der 11 -HSD-1 besitzt die Glycyrrhetinsäure, ein Extrakt der Süßholzwurzel Glycyrrhizia glabra, aus der auch Lakritze gewonnen wird. Auch die inhibitorische Wirkung von Carbenoxolon, dem wasserlöslichen Succinylester der Glycyrrhetinsäure, wurde vielfach beschrieben. Saiboku-To Das chinesische Phytotherapeutikum Saiboku-To enthält fünf Pflanzenextrakte mit Wirkung auf die 11 -HSD. Neben der bekannten Glycyrrhetinsäure konnte die Substanz Magnolo aus der Magnolia officinalis indentifiziert werden. Magnolo wies, abgesehen von Glycyrrhetinsäure, die stärkste Hemmpotenz auf. Gossypol Das in Asien zum Kochen verwendete Baumwollsamenöl enthält Gossypol (Sang et al., 1991). Naringin Ein Flavonoid, das im Grapefruitsaft enthalten ist; Naringin wird im Darm in Naringenin, das entsprechende Aglykon, umgewandelt (Reidenberg, 2000). Teephenole

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42 Fruktose reiche Ernährung (Diäten) führen zur Induktion der 11-ß-HSD 42 Wir sagen nicht, dass Fructose die Hauptursache für Übergewicht, das metabolische Syndrom oder Diabetes ist, betont der Wissenschaftler. Aber wir glauben, dass Fructose eine besonders ausgeprägte Fähigkeit besitzt, die Insulinresistenz in Gang zu setzen. Das können andere Nährstoffe nicht so einfach. Url: 94.htmlhttp://www.focus.de/gesundheit/ernaehrung/news/uebergewicht_aid_ html

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44 HSD – Expression in Abhängigkeit div. Nahrungsfette 44 Transfettsäuren

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48 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit ?


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