single Wirksamkeit und Sicherheit von Dolutegravir (DTG) vs. ATRIPLA®

Präsentation zum Thema: "single Wirksamkeit und Sicherheit von Dolutegravir (DTG) vs. ATRIPLA®"—  Präsentation transkript:

1 single Wirksamkeit und Sicherheit von Dolutegravir (DTG) vs. ATRIPLA®
bei nicht-vorbehandelten Patienten

2 „Dieser Foliensatz wurde von der ViiV Healthcare GmbH mit großer Sorgfalt erstellt, um Fachkreisen ausgewogene Informationen über ViiV Produkte und/oder Anwendungsgebiete zur Verfügung zu stellen.  Sollten Sie Folien entfernen oder hinzufügen, tun Sie dies bitte unter Wahrung der Kerninhalte in Ihrer fachlichen Verantwortung. Da sich wissenschaftliche Informationen im Lauf der Zeit ändern, bitten wir Sie, bei jeder Verwendung des Foliensatzes zu prüfen, ob die darin enthaltenen Informationen noch aktuell sind.“ Stand der Information: April 2016

3 Phase iii STUDIEN ZU DTG MIT Nicht-vorbehandelten ERWACHSENEN HIV-PATIENTEN
SINGLE1 n=833 Phase III randomisierte, doppelblinde, double-dummy, multizentrische Nicht-Unterlegenheitsstudie mit: DTG (50 mg OD) mit ABC/3TC plus ATRIPLA® Plazebo ATRIPLA® (OD) plus DTG und ABC/3TC Plazebo FLAMINGO2 n=484 Phase IIIb randomisierte, aktiv kontrollierte, multi-zentrische, open-label Nicht-Unterlegenheitsstudie mit: DTG (50 mg OD) + 2 NRTIs DRV/r (800 mg*/100 mg OD) + 2 NRTIs SPRING-23 n=822 Phase III randomisierte, doppelblinde, double-dummy, multizentrische Nicht-Unterlegenheitsstudie mit: DTG (50 mg OD) plus RAL Plazebo (BID) + 2 NRTIs RAL (400 mg BID) plus DTG Plazebo (OD) + 2 NRTIs *Gegeben als 2 x 400 mg Tabletten 1. Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369:1807–18, 2. Clotet B, et al. Lancet 2014;383: , 6.. Raffi F et al. Lancet 2013;381:735–43, NRTI: Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor OD: einmal täglich; BID: zweimal täglich;

4 Atripla® QD + DTG + ABC/3TC Placebo
Single studiendesign Randomisierte Phase Open-label Phase Fortsetzungsphase Nicht vorbehandelt, HIV-1 positiv HLA-B*5701 negativ HIV-1 RNA ≥1000 Kopien/ml Kreatinin-Clearance >50 ml/min Stratifiziert nach Ausgangs-Viruslast und CD4+ T-Zellzahl DTG 50 mg + ABC/3TC QD + Atripla® QD Placebo (N=414) DTG 50 mg + ABC/3TC QD open-label DTG 50 mg + ABC/3TC QD open-label Atripla® QD + DTG + ABC/3TC Placebo (N=419) Atripla® QD open-label ~Tag -21 Tag 1 Woche 48 Woche 96 Woche 144 Screening Randomisierung Primäranalyse Analyse Analyse Primärer Endpunkt: Anteil Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48, FDA Snapshot-Analyse (-10% Nicht-Unterlegenheitsspanne mit vordefinierten Tests auf Überlegenheit) Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369:1807–18

5 Baseline Charakteristika
DTG 50 mg + ABC/3TC OD (n=414) ATRIPLA® OD (n=419) Medianes Alter, Jahre 36 35 Weiblich, % 16 15 Afroamerikaner/Afrikaner, % 24 CDC Klasse C, % 4 Baseline HIV-1 RNA Median (log10 Kopien/ml) 4,7 > Kopien/ml, % 32 31 Mediane CD4-Zellzahl, Zellen/mm3 335 339 <200 % 14 200 bis <350, % 39 38 350 bis <500, % ≥500 % 17 CDC: Centers for Disease Control Adaptiert nach Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369:1807–18

6 Bei nicht-vorbehandelten Patienten: statistisch überlegene Wirksamkeit von DTG + ABC/3TC vs. Atripla® über 144 wochen Behandlungsunterschied (95% KI) bevorzugt Atripla® bevorzugt DTG + ABC/3TC 7.4% W48 2.5% 12.3% 8.0% W96 2.3% 13.8% 8.3% Anteil Patienten mit VL <50 Kopien/ml (%) W144 2% 14.6% -5% 15% Virologisches Ansprechen Virologisches Versagen Keine virologischen Daten Adapted from Pappa et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a KI, Konfidenzintervall; QD, einmal täglich

7 Bei nicht vorbehandelten Patienten: statistisch überlegene Wirksamkeit von DTG + ABC/3TC vs. Atripla® über 144 wochen1-3 88% 80% 71% 81% 72% 63% Anteil Patienten mit VL <50 Kopien/ml (%) Differenz im Ansprechen Woche 48 (95% KI): 7.4% [2.5%, 12.3%]; p=0.003 Differenz im Ansprechen Woche 96 (95% KI): 8.0% [2.3%, 13.8%]; p=0.006 Differenz im Ansprechen Woche 144 (95% KI): 8.3% [2.0%, 14.6%]; p=0.010 -10% Nicht-Unterlegenheitsspanne mit vordefinierten Tests auf Überlegenheit Woche Schnellere Virussuppression unter DTG + ABC/3TC als unter Atripla® (median 28 vs. 84 Tage; p<0,001)2 1. Adapted from Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013; 369: 2. Adapted from Walmsley S, et al. Poster presented at: 21st CROI Poster 543, 3. Adapted from Pappa K, et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a KI: Konfidenzintervall; Atripla®: Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat.

8 Bei nicht-vorbehandelten Patienten: DTG + ABC/3TC – statistisch überlegenes virologisches ansprechen vs. Atripla® zu Woche 48 Ergebnisse zum primären Endpunkt in Woche 48 (Snapshot) 1,2 DTG 50 mg + ABC/3TC OD (n=414) ATRIPLA® OD (n=419) Virologisches Ansprechen, n (%) 364 (88) 338 (81) Kein virologisches Ansprechen, n (%) 21 (5) 26 (6) Im Zeitfenster nicht <50 Kopien/ml 6 (1) 5 (1) Therapieabbruch wegen fehlender Wirksamkeit 7 (2) 9 (2) Therapieabbruch aus anderen Gründen, während nicht <50 Kopien/ml 8 (2) 12 (3) Keine virologischen Daten zu Woche 48, n (%) 29 (7) 55 (13) Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen oder Tod* 40 (10) Therapieabbruch aus anderen Gründen 20 (5) 14 (3) Fehlende Daten im Zeitfenster, jedoch weiterhin in der Studie 1 (<1) *Todesfälle: n=2, beide unter ATRIPLA® : n=1 primärer Todesgrund (Sepsis) wurde nicht auf das Studienmedikament bezogen, jedoch durch Nierenversagen kompliziert, beurteilt möglicherweise in Zusammenhang mit ATRIPLA®; n=1 (Pneumonie) nicht mit ATRIPLA® zusammenhängend 1. Walmsley S, et al. ICAAC Abstract H-556b 2. Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369:1807–18

9 % HIV-1 RNA <50 Kopien/ml
DTG + ABC/3TC - stabile Wirksamkeit unabhängig von der Ausgangsviruslast Woche 48 7,7 (2,1, 13,3)*† 6,5 (–3,2, 16,2)*† ATRIPLA® OD DTG 50 mg + ABC/3TC FDC OD 32% der nicht vorbehandelten Patienten hatten eine Ausgangs-viruslast > Kopien/ml % HIV-1 RNA <50 Kopien/ml *p=0,831; †Test auf Homogenität Adaptiert nach Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369:1807–18 Walmsley S, et al. 52nd ICAAC Sept Abstract H-556b

10 Verhältnisdifferenz (DTG + ABC/3TC – Atripla®)
Wirksamkeit von DTG + ABC/3TC zu Woche 96 bei niedriger und hoher Ausgangs-Viruslast1,2 DTG + ABC/3TC n/N (%) ATRIPLA® n/N (%) Snapshot, Woche 96 Virologisches Ansprechen, ITT BL HIV-1 RNA ≤100,000 c/mL BL HIV-1 RNA >100,000 c/mL 332/414 (80) 237/280 (85) 95/134 (71) 303/419 (72) 209/288 (73) 94/131 (72) PDVF Insgesamt 30/414 (7) 9/280 (3) 21/134 (16) 29/419 (7) 12/288 (4) 17/131 (13) TRDF BL HIV-1 RNA ≤100,000 c/mL BL HIV-1 RNA >100,000 c/mL 31/414 (7) 15/280 (5) 16/134 (12) 69/419 (16) 44/288 (15) 25/131 (19) zugunsten von Atripla® QD zugunsten von DTG + ABC/3TC QD -20 -10 10 20 Verhältnisdifferenz (DTG + ABC/3TC – Atripla®) PDVF: Protokoll definiertes virologisches Versagen, TRDF: Behandlungs-assoziierter Abbruch (Nebenwirkungen) als Versagen gewertet, ITT: intent to treat, BL: Baseline, Atripla®: Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat. In der Gruppe mit hoher baseline HIV-RNA (> Kopien/ml) war der Unterschied im Ansprechen aufgrund von “Studienabbruch aus anderen Gründen/nicht-Therapie-assoziiert” weniger ausgeprägt (DTG + ABC/3TC=14, Atripla®=8)² 1. Walmsley S, et al. CROI Poster 543 2. Data on File (2013N167896_00: ING114467/SINGLE 96-week study report)

11 mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml
Wirksamkeit von DTG + ABC/3TC zu Woche 144 Bei niedriger und hoher Ausgangs-Viruslast Woche 144 8.6 (1.0, 16.2) 7.6 (-3.9, 19.1) DTG + ABC/3TC QD (n=414) Atripla®QD (n=419) 32% der nicht vorbehandelten Patienten hatten eine Ausgangs-viruslast > Kopien/ml mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml Patienten (%) 93 134 80 131 Atripla®: Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat. Adaptier von Pappa K, et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a

12 Virologischer Erfolg zu Woche 144 (%)
Wirksamkeit von DTG + ABC/3TC vs. ATRIPLA® zu Woche 144 nach Subgruppen Virologischer Erfolg zu Woche 144 (%) 204/ 280 185/ 288 92/ 134 80/ 131 262/ 357 230/ 357 34/ 57 35/ 62 46/ 67 30/ 63 250/ 347 235/ 356 204/ 284 202/ 285 92/ 130 62/ 133 ≤ > >200 ≤200 Weiblich Männlich Weiß Nicht-Weiß HIV-1 RNA (Kopien/ml) CD4 Zellzahl (Zellen/mm3) Geschlecht Ethnische Herkunft Adaptiert von Pappa et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a

13 DTG - statistisch überlegener Anstieg der CD4+ T-Zellzahl vs
DTG - statistisch überlegener Anstieg der CD4+ T-Zellzahl vs. Atripla® zu Woche 48, 96 und 1441,2,3 DTG + ABC/3TC +378 Zellen/µl DTG + ABC/3TC +325 Zellen/µl DTG + ABC/3TC +267 Zellen/µl Atripla® +332 Zellen/µl Atripla® +281 Zellen/µl Differenz im Ansprechen Woche 144 (95% KI): 47% [16%, 78%]; p=0.003 CD4+ T-Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/µl) Adjustierte mittlere Veränderung der Atripla® +208 Zellen/µl Differenz im Ansprechen Woche 96 (95% KI): 44% [14%, 74%]; p=0.004 Differenz im Ansprechen Woche 48 (95% KI): 59% [33%, 84%]; p<0.001 DTG + ABC/3TC QD (n=414) Atripla® QD (n=419) Woche 1. Adaptiert von Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013; 369: 2. Adaptiert von Walmsley S, et al. CROI Poster 543 3. Adaptiert von Pappa K, et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a

14 Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse (%)
DTG + ABC/3TC - statistisch überlegene Wirksamkeit vs. ATRIPLA® durch weniger Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen1-3 Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse (%) 1. Adaptiert von Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013; 369: 2. Adaptiert von Walmsley S, et al. Poster , 21st CROI Poster 543 3. Adaptiert von Pappa K, et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a

15 statistisch überlegene Wirksamkeit von
DTG + ABC/3TC vs. ATRIPLA® nach 144 Wochen Statistisch überlegenes virologisches Ansprechen (<50 HIV-1 RNA Kopien/ml) unter DTG + ABC/3TC vs. Atripla® bei nicht vorbehandelten Patienten über 144 Wochen 1,2,3 Woche 48: 88% unter DTG + ABC/3TC vs. 81% unter Atripla® (p=0,003)1 Woche 96: 80% unter DTG + ABC/3TC vs. 72% unter Atripla® (p=0,006)2 Woche 144: 71% unter DTG + ABC/3TC vs. 63% unter Atripla® (p=0,010)3 Signifikant schnellere virologische Suppression unter DTG + ABC/3TC vs. Atripla® (28 vs Tage; p<0,001) Statistisch überlegener Anstieg der CD4+ T-Zellzahl unter DTG + ABC/3TC vs. Atripla® über Wochen Woche 48: +267 versus +208 Zellen/µl (p<0,001)1 Woche 96: +325 versus +281 Zellen/µl (p=0,004)2 Woche 144: +378 versus +332 Zellen/µl (p=0,003)3 Weniger Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen (Woche 144: 4% vs. 14%)³ 1. Walmsley SL, et al. N Engl J Med 2013;369:1807–18; 2. Walmsley SL, et al. CROI Poster 543, 3. Pappa K, et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a

16 Bei nicht vorbehandelten Patienten: Keine INI- oder NRTI-Resistenzen unter DTG + ABC/3TC über bis zu 144 Wochen1-3 SINGLE 1-3 n (%) DTG 50 mg + ABC/3TC QD (N=414) ATRIPLA® QD (N=419) Woche 48 Woche 96 Woche 144 Patienten mit PDVF 18 (4) 25 (6) 39 (9) 17 (4) 33 (8) NRTI Resistenzmutationen (unter Behandlung aufgetreten) 1† NNRTI Resistenzmutationen N/A 4‡ 6†† INI Resistenzmutationen 0* † NRTI-Resistenzmutation: K65R; ‡ NNRTI Resistenzmutationen: K101E (n=1), K103K/N (n=1), G190G/A (n=1) and K103N+G190G/A (n=1) †† NNRTI Resistenzmutationen: K101E (n=1); K103N (n=1); K103K/N (n=2) , G190A (n=1) ; K103N+G190A (n=1) *E157Q/P wurde bei einem Patienten ohne signifikante Änderung der phänotypischen INI-Anfälligkeit festgestellt. Protokoll–definiertes virologisches Versagen (PDVF): HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml in oder nach der 24. Woche. 1. Walmsley SL, et al. N Engl J Med 2013;369:1807–1818 (Appendix); 2. Walmsley SL, et al. CROI Poster 543; 3.Pappa K, et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a

17 DTG - Bislang keine INI- oder NRTI-Resistenz in allen
Phase III-Studien mit nicht vorbehandelten Patienten 3 Phase III-Studien mit nicht vorbehandelten Patienten über bis zu 144 Wochen unter Behandlung mit DTG + ABC/3TC (auch enthalten in Triumeq®) oder DTG + TDF/FTC In allen 3 Studien bislang keine INI- oder NRTI-Mutationen dokumentiert, die zu einer Resistenz gegen Dolutegravir, Abacavir, Lamivudin, Tenofovir oder Emtricitabin führten1-3 SINGLE: DTG + ABC/3TC vs. Atripla®  144 Wochen1 SPRING-2: DTG + 2NRTI vs. RAL + 2 NRTI  96 Wochen2 FLAMINGO: DTG + 2NRTI vs. DRV/r + 2 NRTI  96 Wochen3 1. Pappa K, et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a 2. Raffi F, et al. Lancet Infect Dis 2013;13:937–935; 3. Molina JM, et al. Vortrag HIV Drug Therapy 2014 INI: Integraseinhibitor; RT: Reverse Transkriptase; NRTI: Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor;

18 Medikamenten-assoziierte Nebenwirkungen von Grad 2-4 (alle Fälle):
Dtg + abc/3tc - Besser verträglich und weniger Therapieabbrüche vs. Atripla® Woche 48 (primärer Endpunkt): Nebenwirkungen DTG 50 mg +ABC/3TC OD (n=414) ATRIPLA® OD (n=419) Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen, n (%) 10 (2) 42 (10) Schwere Medikamenten-assoziierte Nebenwirkungen, n (%) 1 (<1)* 8 (2)† Tödliche Nebenwirkungen, n (%) 2 (<1)‡ Medikamenten-assoziierte Nebenwirkungen von Grad 2-4 (alle Fälle): 13% (53/414) Patienten unter DTG + ABC/3TC vs. 27% (114/419) Patienten unter ATRIPLA® ² *DTG+ABC/3TC: 1; Hypersensitivitätsreaktion ; †ATRIPLA® : 4 psychiatrische, 2 Hypersensitivitätsreaktionen, 1 zerebrovaskuläres Ereignis, 1 Nierenversagen; ‡Todesfall: n=1 wurde nicht auf das Studienmedikament bezogen, jedoch durch Nierenversagen kompliziert, beurteilt möglicherweise in Zusammenhang mit ATRIPLA®, n=1 (Pneumonie) nicht mit ATRIPLA® zusammenhängend 1.Adaptiert nach Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369:1807–18 2.Data on file. UK/DLG/0026/13,01/11/13

19 Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse (%)
DTG + ABC/3TC - statistisch überlegene Wirksamkeit vs. ATRIPLA® durch weniger Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen1-3 Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse (%) 1. Adaptiert von Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013; 369: 2. Adaptiert von Walmsley S, et al. Poster , 21st CROI Poster 543 3. Adaptiert von Pappa K, et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a

20 Prozentuale Differenz
DTG + ABC/3TC – Zu Woche 48 signifikant weniger neuro-psychiatrische ereignisse vs. ATRIPLA® 1 Systemorganklasse Bevorzugter Begriff DTG 50 mg + ABC/3TC QD (N=414), n (%) ATRIPLA® QD (N=419), n (%) Prozentuale Differenz (95% KI)1 Fisher’s Exact p-Wert1 Alle Ereignisse 169 (41) 260 (62) Erkrankungen des Nervensystems 91 (22) 196 (47) -24,8 (-31,0, -18,6) <0,001 Schwindel 37 (9) 148 (35) -26,4 (-31,7, -21,0) Kopfschmerzen 55 (13) 56 (13) -0,1 (-4,7, 4,5) 1,000 Somnolenz 9 (2) 23 (5) -3,3 (-5,9, -0,7) Psychiatrische Erkrankungen1,2 120 (29) 158 (38) -8,7 (-15,1, -2,3) 0,008 Schlaflosigkeit 64 (15) 43 (10) 5,2 (0,7, 9,7) 0,029* Abnorme Träume 30 (7) 72 (17) -9,9 (-14,3, -5,5) Alpträume 17 (4) -1,9 (-4,2, 0,5) Schlafstörungen 6 (1) 11 (3) -1,2 (-3,1, 0,7) Depression 23 (6) 26 (6) -0,6 (-3,8, 2,5) Depressive Verstimmung 3 (<1) 7 (2) -0,9 (-2,4, 0,5) Angst 14 (3) 27 (6) -3,1 (-6,0, -0,1) *Schlaflosigkeit trat unter DTG häufiger auf als unter EFV/TDF/FTC. Andere DTG Studien zeigten dieses Ergebnis nicht2-5 Es werden nur häufige Nebenwirkungen gezeigt, die bei mind. 2% Patienten in jeder Gruppe auftraten. p-Wert wurde nur abgeleitet, wenn bei mehr als 10% Patienten in jeder Gruppe das unerwünschte Ereignis aufttrat Walmsley SL, et al. N Engl J Med 2013;369:1807–1818; 2. Stellbrink HJ, et al. AIDS 2013;27:1771–1778; 3. Raffi F, et al. Lancet Infect Dis 2013;13:927–935 (appendix); 4 Clotet B, et al. Lancet 2014;383:2222–2231; 5. Castagna A, et al. J Infect Dis 2014;210:354–362 KI: Konfidenzintervall

21 Dtg + abc/3tc – zu Woche 48 besser Verträglich vs. atripla®
Häufige Nebenwirkungen (alle Grade ≥10%, jedes Regime) Alle Ereignisse: 89% unter DTG + ABC/3TC vs. 92% unter ATRIPLA® URTI: Infektionen der oberen Atemwege Adaptiert nach Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369:1807–18 (appendix)

22 DTG + ABC/3TC vs. ATRIPLA® - Veränderungen der Leberwerte zu Woche 48
Parameter/Kriterium (%) DTG 50 mg + ABC/3TC OD (n=414) ATRIPLA® OD (n=419) Patienten mit ≥1 FDA Absetzkriterium 10 ( 2) 39 ( 9) ALT ≥20xULN ALT ≥5xULN 1 (<1) 2 (<1) ALT ≥3xULN 5 ( 1) 15 ( 4) Gesamtbilirubin >1,5xULN 3 (<1) Alkalische Phosphatase >1,5xULN 19 ( 5) ALT und/oder AST >3xULN und Gesamtbilirubin >1,5xULN ULN: Obergrenze des Normwertes Walmsley S, et al. 52nd ICAAC Sept Abstract H-556b

23 Häufigste unerwünschte Ereignisse (≥10%)
DTG + ABC/3TC - über 96 Wochen allgemein bessere Verträglichkeit vs. Atripla®1,2 Häufigste unerwünschte Ereignisse (≥10%) 1. Walmsley SL, et al. CROI Poster 543; 2. Data on File, SINGLE-Study (UK/DLG/0091/14, August 2014) URTI: Infektion der oberen Atemwege.

24 DTG + ABC/3TC. - über 96 Wochen allgemein bessere Verträglichkeit vs
DTG + ABC/3TC* - über 96 Wochen allgemein bessere Verträglichkeit vs. Atripla® 1,2 Häufige Medikamenten-assoziierte unerwünschte Ereignisse (> 5%) Note to LOCs: Please use ‘well tolerated’ if you are not able to say ‘better tolerated in your market. Please also note that two versions of this slide are available – this slide contains additional information from ‘data on file’ so please use slide 10 if you are not able to reference data on file in your market. 1. Adaptiert von Walmsley SL, et al. CROI Poster 543; 2. Data on file. SINGLE 96 week CSR Table 8.8

25 DTG + ABC/3TC - zu woche 96 Weniger Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse vs. Atripla®
Nach Organklasse (2% in einem der Arme) Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse (%) Insgesamt Psychiatrische Erkrankungen Nerven- system Haut und Unterhautzell-gewebe Allgemein/ Verabreichungsort GI Adaptiert von Walmsley SL, et al. CROI Abstract 543 GI: gastrointestinal; ST: Unterhautgewebe;

26 DTG + ABC/3TC - über 144 Wochen allgemein besser verträglich vs
DTG + ABC/3TC - über 144 Wochen allgemein besser verträglich vs. Atripla® Unerwünschtes Ereignis (>5% der Patienten in jedem Arm) DTG + ABC/3TC QD (n=414) Atripla® QD (n=419) Woche 96 Woche 144 Alle 44% +1 67% +1.2 Schwindel 7% +0 33% +0.2 Abnorme Träume 16% Nausea 11% 12% Schlaflosigkeit 10% 6% +0.7 Diarrhoe 8% Müdigkeit Kopfschmerzen Rash <1% Insgesamt niedrige Rate an erhöhten Leberwerten in beiden Behandlungsgruppen URTI: Infektion der oberen Atemwege. 1. Adapted from Pappa et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a

27 Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter
DTG + ABC/3TC - zu woche 144 Weniger Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse vs. Atripla® Nach Organklasse (2% in einem der Arme) Individuelle AEs in mehr als einer Organklasse möglich Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse (%) In the SINGLE study, patients receiving TRIUMEQ components showed lower rates of discontinuation across multiple adverse event categories than those receiving ATRIPLA. Insgesamt Psychiatrische Erkrankungen Nerven- system Haut und Unterhautzell- gewebe Allgemein/ Verabreichungsort GI Die Inzidenz psychiatrischer bzw. neuronaler Erkrankungen, die zu Therapieabbrüchen führten war zu Woche 144 jeweils <1% für DTG+ABC/3TC und 6% bzw. 4% unter Atripla® GI: gastrointestinal; ST: Unterhautgewebe Adaptiert von Pappa et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a;

28 DTG + ABC/3TC – allgemein gute verträglichkeit über 144 Wochen
DTG + ABC/3TC QD (n=414) Atripla® QD (n=419) Schwerwiegend – jedes Ereignis 65 (16%) 60 (14%) Schwerwiegend Medikamenten-assoziiert – jedes Ereignis 2 (<1%)a 9 (2%)b Fatale Ereignisse 2 (<1%)c aDTG + ABC/3TC: 1 HSR, 1 Osteonekrose. † bAtripla® QD: 4 Psychiatrisch, 2 Synkopen, 1 Zerebrovaskuläres Ereignis, 1 HSR, 1 Nierenversagen. † c1 möglicherweise in Zusammenhang mit IP (Nierenversagen), 1 nicht in Zusammenhang mit IP (Pneumonie). † Neu seit der 96 Wochen Analyse. Only HLA-B*5701-negative patients were included in SINGLE. Interestingly, the number of clinically suspected hypersensitivity reactions to abacavir in this blinded study was higher among patients who weren’t receiving abacavir than in those who were. Die Vermutung einer ABC Hypersensitivitätsreaktion in der doppelblinden Phase trat öfter bei Patienten unter Atripla® (5 Patienten, 1%) auf als unter DTG + ABC/3TC QD (2 Patienten, 0.5%) URTI: Infektion der oberen Atemwege. 1. Adapted from Pappa et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a

29 DTG - Pharmakologische Wirkung auf das Serum-Kreatinin: FRÜHER KREATININANSTIEG BEI UNVERÄNDERTER GFR1,2 Mittlere Veränderung des Kreatinins vom Ausgangswert (μmol/l*)1 Wochen Mittlere Veränderung des Kreatinins ab Woche 4 (μmol/l*)1 Atripla® QD DTG + ABC/3TC QD Mittlere Veränderung des Kreatinins vom Ausgangswert zu Woche 48: DTG+ABC/3TC: +0,11 mg/dl (+9,27 µmol/l) EFV/TDF/FTC: –0,01 mg/dl (-0,88 µmol/l) *10 µmol/l=0,11 mg/dl. GFR: glomeruläre Filtrationsrate; 1. Adaptiert von Walmsley SL, et al. N Engl J Med 2013;369:1807–18; 2. Koteff J, et al. Br J Clin Pharmacol 2012;75:990–6

30 Pharmakologische Wirkung von DTG auf das Serum-Kreatinin ist klinisch nicht relevant
Leichte Erhöhung des Serum-Kreatinins in den ersten Wochen, Stabiliät während 48 Wochen.1,2 Diese Veränderung wird nicht als klinisch relevant betrachtet – unveränderte glomeruläre Filtrationsrate3 Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault, Mittelwert (SD)4 DTG 50 mg + ABC/3TC OD ATRIPLA® OD n ml/min Baseline 414 129,7 (36,4) 419 130,5 (30,8) Woche 24 384 -18,2 (15,0) 362 -1,2 (14,6) Woche 48 366 -13,1 (15,6) 339 2,1 (15,7) Urin Albumin/Kreatinin Ratio (ACR, mg/mmol CR) DTG 50 mg+ABC/3TC OD ATRIPLA® OD Mittlere Veränderung (IQR) vom Ausgangswert bis Woche 48 0,00 (-0,30, 0,30) +0,05 (-0,20, 0,30) *10 μmol/L=0.11mg/dl 5 1. 1. Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369:1807–18 2.TIVICAY (Dolutegravir) Fachinformation, 01/2014 3. Koteff J et al. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(4): 4. Adaptiert nach Curtis LD, et al. IAS Poster TUPE282 5.Walmsley S, et al. 52nd ICAAC Sept Abstract H-556b

31 Woche 48: Renale Nebenwirkungen wurden selten berichtet - kein zusammenhang mit dtg
Gruppe Geschlecht Alter Beschreibung Zusammen-hang Therapie-abbruch DTG M 38 Schlecht eingestellte Diabetes und Bluthochdruck und Proteinurie bei Studienbeginn. Therapieabbruch mit Erhöhung des Kreatinin, Grad 1 N J EFV 40 Gestorben an Pilzsepsis mit Nierenversagen in der Endphase 51 Vorübergehender Anstieg des Kreatinins in Zusammenhang mit Ibuprofen F 39 Vorübergehende Verschlechterung der chronischen Niereninsuffizienz, auf bereits bestehende Kryoglobulinämie zugeschrieben 33 Episode akuten Nierenversagens (behoben) Renale Nebenwirkungen: 1 Patient unter DTG: Die Nebenwirkung unter DTG wurde nicht als Substanz-bezogen bewertet, jedoch wurde der Patient von der Studie ausgeschlossen. 4 Patienten unter ATRIPLA® : Die Nebenwirkung des Patienten in der ATRIPLA® Gruppe , der an einer Pilzsepsis verstarb, wurde als Substanz-bezogen beurteilt. Ein anderer Patient unter ATRIPLA® wurde aufgrund einer renalen Nebenwirkung ausgeschlossen, obwohl keine der anderen Nebenwirkungen mit der Studienmedikation in Verbindung gebracht wurden. Curtis LD, et al. IAS Poster TUPE282

32 Leichte Erhöhung des Serum-Kreatinins in den ersten Wochen1 - stabil während 96 Wochen²
DTG 50 mg + ABC/3TC QD (n=414) Atripla® QD (n=419) Woche 481 Woche 96² Serum-Kreatinin (mg/dl) Mittlere Veränderung (IQR) 0,11 (0,05,0,18) 0,14 (0,07,0,20) -0,01 (-0,06,0,04) 0,02 (-0,04,0,07) Urin Albumin/Kreatinin (mg/mmol) 0,00 (-0,30, 0,30) (-0,30, 0,20) 0,05 (-0,20, 0,30) Pharmakologische Hemmung der tubulären Kreatinin-Sekretion durch DTG3: Geringe, nicht-progressive Veränderungen des Serum-Kreatinins1,2 Veränderung ist nicht klinisch relevant - unveränderte glomeruläre Filtrationsrate³ 1. Adaptiert von Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013; 369: 2. Adaptiert von Walmsley S, et al. CROI Poster 543 3. Koteff J et al. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(4):

33 FRÜHER KREATININANSTIEG - UNVERÄNDERTE GFR über 144 Wochen 1,2
Mittlere Veränderung des Serum Kreatinins vom Ausgangswert mg/dL Anzahl Patienten DTG + ABC/3TC Atripla® BL 4 32 40 399 390 391 375 387 363 379 352 367 345 369 342 359 330 355 317 350 311 344 308 336 300 332 288 322 282 312 267 Woche 12 24 48 60 72 84 108 96 120 132 144 The benign early elevation in serum creatinine observed in patients receiving dolutegravir as a result of its inhibition of the OCT2 renal transporter remained stable and non-progressive through 3 years of treatment. Parameter DTG + ABC/3TC QD Atripla® QD Week 48 Week 96 Week 144 Urine Albumin/Kreatinin Ratio (mg/mmol) Mediane Veränderung (IQR) (-0.3, 0.3)    0 (-0.3, 0.2) (-0.4, 0.2) 0.05 (-0.2, 0.3) 0.10 (-0.2, 0.4) 1. Pappa et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a; 2. Koteff J et al. Br J Clin Pharmacol 2012;75:990-6; GFR: glomeruläre Filtrationsrate

34 DTG + ABC/3TC - über 144 Wochen besser verträglich vs. ATRIPLA®1,2
Weniger Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse nach 144 Wochen vs. Atripla®1 4% Patienten unter DTG + ABC/3TC vs. 14% unter Atripla® Inzidenz psychiatrischer bzw. neuronaler Erkrankungen, die zu Therapieabbrüchen führten ,war zu Woche 144 jeweils <1% für DTG+ABC/3TC und 6% bzw. 4% unter Atripla® Weniger ZNS-Ereignisse, Hautausschlag und Leberwerterhöhungen vs. ATRIPLA®2,3 Höhere Rate von Schlaflosigkeit in SINGLE Zu Woche 96 trat bei 17% Patienten unter DTG + ABC/3TC Schlaflosigkeit auf vs. 11% unter Atripla®4 Diese Rate wurde in anderen Studien mit DTG-enthaltenden Regimen nicht festgestellt.5-8 Virological suppression with DTG + ABC/3TC was statistically superior to EFV/TDF/FTC over 48 weeks (88% vs 81%, respectively, P=0.003)1 and maintained to Week 96 (80% vs 72%, P=0.006)2 Differences in efficacy were driven by a lower rate of discontinuations due to AEs for the DTG + ABC/3TC arm, which was independent of baseline viral load2 DTG + ABC/3TC was effective regardless of baseline viral load CD4+ change from baseline was statistically significantly higher in the DTG 50 mg einmal täglich + ABC/3TC arm than in the EFV/TDF/FTC arm (P<0.004)2 over 96 weeks2 DTG + ABC/3TC safety and tolerability were generally favourable compared with EFV/TDF/FTC Lower rate of CNS and rash events, higher rate of insomnia, fewer discontinuations due to AEs at 96 weeks2 Lower rate of liver chemistry elevations at 48 weeks1 No treatment-emergent major INI or NRTI mutations through 96 weeks on DTG + ABC/3TC;2 major NNRTI and NRTI mutations were detected in the EFV/TDF/FTC arm2 1. Walmsley SL, et al. N Engl J Med 2013;369:1807–18 2. Walmsley SL, et al. CROI Abstract 543 1. Pappa K, et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a; 2. Walmsley SL, et al. CROI Poster 543; 3. Walmsley SL, et al. N Engl J Med 2013;369:1807–1818; 4. Data on File SINGLE-Study (UK/DLG/0091/14, August 2014); 5. Stellbrink HJ, et al. AIDS 2013;27:1771–1778;6. Raffi F, et al. Lancet Infect Dis 2013;13:927–935 (appendix); 7. Clotet B, et al. Lancet 2014;383:2222–2231; 8. Castagna A, et al. J Infect Dis 2014;210:354–362 ALT: Alanin-Aminotransferase; ZNS: Zentrales Nervensystem;

35 Single: Zusammenfassung
DTG + ABC/3TC - über 144 Wochen statistisch überlegene Wirksamkeit vs. ATRIPLA® DTG + ABC/3TC - stabile Wirksamkeit unabhängig von der Ausgangsviruslast DTG + ABC/3TC - keine Therapie-assoziierte INI oder NRTI Resistenz bis Woche 144 DTG + ABC/3TC - über 144 Wochen besser verträglich mit weniger Therapieabbrüchen vs. ATRIPLA® Pappa K, et al. ICAAC 2014; Abstract H-647a

36 Abkürzungen 3TC: Lamivudin ABC: Abacavir AE: Nebenwirkung
ALT: Alanin-Aminotransferase AST: Aspartat-Aminotransferase BID: zweimal täglich BL: Baseline CDC: Centers for Disease Control CR: Kreatinin DRV/r: Darunavir/Ritonavir DTG: Dolutegravir FDA: Food and Drug Administration FDC: Fixkombination FTC: Emtricitabin HIV: Humanes Immundefizienz-Virus INI: Integrase-Inhibitor IQR: Interquartilsabstand KI: Konfidenzintervall NRTI: Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor PDVF: Protokoll-definiertes virologisches Versagen OD: einmal täglich RAL: Raltegravir RNA: Ribonukleinsäure TDF: Tenofovir ULN: Obergrenze des Normwertes URTI: Infektionen der oberen Atemwege

37 Sicherheitsinformationen
Auswahl klinisch relevanter Sicherheitsinformationen zu Tivicay® Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; gleichzeitige Einnahme von Dofetilid. Warnhinweise: Auftreten eines Immun-Reaktivierungs-Syndroms; Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen; Vorliegen der Integrase-Mutation Q148 in Kombination mit mehr als 2 der Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L741; engmaschige Überwachung bei gleichzeitiger Gabe von Metformin. Nebenwirkungen: Die am häufigsten unter Dolutegravir berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Gastrointestinale Nebenwirkungen. Auswahl klinisch relevanter Sicherheitsinformationen zu Triumeq® Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe, gleichzeitige Einnahme von Dofetilid. Warnhinweise: Hypersensitivitätsreaktion gegen Abacavir oder Dolutegravir; da Triumeq Abacavir enthält, muss vor der Anwendung der HLA-B*5701 Status des Patienten überprüft werden, da Träger eine erhöhtes Risiko einer Hypersensitivitätsreaktion gegen Abacavir haben. Auftreten eines Immun-Rekonstitutions-Syndroms; eine kausale Beziehung zwischen der Behandlung mit Abacavir und dem Risiko für einen Myokardinfarkt kann derzeit weder bestätigt noch widerlegt werden. Nebenwirkungen: Überempfindlichkeitsreaktionen, Immun-Rekonstitutions-Syndrom, Laktatazidose, Pankreatitis, Rhabodmyolyse, schwerwiegende Hautreaktionen, aplastische Anämie. Für eine vollständige Auflistung der Kontraindikationen, Warnhinweise und Nebenwirkungen siehe Fachinformation.

38 Fachkurzinformationen
Diese Arzneimittel unterliegen einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Fachinformation Abschnitt 4.8. Tivicay 50 mg Filmtabletten. Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg Filmtabletten; Qualitative und Quantitative Zusammensetzung: Tivicay: Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 50 mg Dolutegravir. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mannitol (E421), Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Natriumstearylfumarat. Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol, Talkum, Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172). Triumeq: Jede Filmtablette enthält 50 mg Dolutegravir (als Natrium-Salz), 600 mg Abacavir (als Sulfat) und 300 mg Lamivudin. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mannitol (E421), Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Magnesiumstearat, Filmüberzug: Opadry II Violett 85F90057 bestehend aus: Poly(vinylalkohol), Titandioxid, Macrogol, Talkum, Eisen(II,III)-oxid, Eisen(III)-oxid. Pharmakotherapeutische Gruppe: Tivicay: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, andere antivirale Mittel, ATC-Code: J05AX12. Triumeq: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR13. Anwendungsgebiete: Tivicay: Tivicay ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen und bei Jugendlichen im Alter von über 12 Jahren. Triumeq: Triumeq ist angezeigt zur Behandlung von Infektionen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von über 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4 und 5.1). Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4). Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten Abacavir nicht anwenden. Gegenanzeigen: Tivicay: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Fachinformation im Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Gleichzeitige Anwendung mit Dofetilid (siehe Fachinformation Abschnitt 4.5). Triumeq: Überempfindlichkeit gegen Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin oder einen der in der Fachinformation im Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Siehe Fachinformation Abschnitte 4.4 und 4.8. Gleichzeitige Anwendung mit Dofetilid (siehe Fachinformation Abschnitt 4.5). Inhaber der Zulassung: ViiV Healthcare UK Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Vereinigtes Königreich. Rezeptpflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Zulassungsnummer: Tivicay: EU/1/13/892/001, EU/1/13/892/002. Triumeq: EU/1/14/940/001, EU/1/14/940/002 Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur  verfügbar. Stand der Fachkurzinformation: September 2015 Hinweise zur Dosierung und Art der Anwendung: Tivicay: 50 mg (eine Tablette) einmal täglich für therapienaive Patienten oder solche ohne dokumentierte Integrase Inhibitor Resistenz. Zweimal täglich 50 mg bei bestimmten Begleitmedikationen (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir oder Rifampicin) und bei vorliegen einer Integrase-Inhibitor-Resistenz bevorzugt mit einer Mahlzeit einnehmen. Triumeq: Die empfohlene Dosis von Triumeq® beträgt eine Tablette einmal täglich bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen. Triumeq® kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Triumeq® ist eine fixe Kombination und darf nicht für Patienten verschrieben werden, die eine Dosisanpassung benötigen (darunter: Patienten mit einer dokumentierten oder klinisch vermuteten Integrase-Inhibitor-Resistenz, bei denen Dolutegravir 50 mg zweimal täglich zusammen mit einer Mahlzeit verabreicht werden soll). Monopräparate mit Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin stehen zur Verfügung. Die Patientensicherheit steht für GSK stets an oberster Stelle. Jeder Verdacht auf eine unerwünschte Wirkung, die bei einem Patienten auftritt, ist dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen/ Medizinmarktaufsicht in Übereinstimmung mit dem nationalen Erfassungssystem für Spontanberichte zu melden. Gerne steht Ihnen auch unsere Pharmakovigilanzabteilung für die Erfassung dieser Informationen zur Verfügung. Sie erreichen uns telefonisch unter 01 / – 0 oder schriftlich unter