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Thrombotische mikroangiopathien Zoltán Prohászka Semmelweis Universität, III. Abteilung für Innere Medizin, Forschungslabor

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Präsentation zum Thema: "Thrombotische mikroangiopathien Zoltán Prohászka Semmelweis Universität, III. Abteilung für Innere Medizin, Forschungslabor"—  Präsentation transkript:

1 Thrombotische mikroangiopathien Zoltán Prohászka Semmelweis Universität, III. Abteilung für Innere Medizin, Forschungslabor

2 Anamnese –3 jähriger Knabe –Transfer in Notfallambulanz wegen Krampfanfall –Seit ein paar Tagen müde, weinerlich, Bauchschmerzen, –Vor 10 Tagen mehrmals Erbrechen, Stuhl weich, Rest der Familie gesund –Harnmenge unbekannt Status –Blass, ikterische Skleren, RR 150/100 –Vereinzelt Petechien am Fussrücken –Oligurie mit Hämaturie, Proteinurie Case report

3 Labor –Kreatinin 398 umol/L, (4,5 mg/dl) –CRP 3,6 mg/dl –LDH 3500 U/l –Hämoglobin 6,8 g/dl –Leukozyten /ul –Thrombozyten /ul –GOT 300 U/L, GPT 280 U/L –Bilirubin 4,6 mg/dl –Fragmentozyen im Blutausstrich Case report

4 Akutes Nierenversagen Hämolytische Anämie Thrombozytopenie ZNS Beteiligung TMA syndrome=HUS/TTP Hämolytisch Urämisches Syndrom/Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura

5 TMA: Pathogenese Auslöser für Endothelschaden Shigatoxin Viren, andere Infektionen Autoimmun Erkrankungen Medikamente Kongenitale oder angeworbene prädisponierende Faktoren Störungen im Komplementsystem Störungen im Gerinnungssystem Andere Entwicklung der manifesten Krankheit Verlust der endothelialen “Thromboresistance” Leukozyten- und Thromboadhäsion Aktivierung von Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren Komplementverbrauch bis Membran attack complex THROMBOTISCHE MIKROANGIOPATHIE

6 Normal: offene Kapillarlumen TMA: thrombotisch verstopft THROMBOTISCHE MIKROANGIOPATHIE

7 TMA Infektions-assoziiertes HUS – EHEC (STEC)STEC-HUS ‘typisch’ – Pneumokokken – Virusinfekt Influenza, Entero Komplement - mediiertes HUS atypisches HUS – Mutationen FH, FI, MCP, THBD C3, FB Unbekannt – Autoimmun (anti-FH-Antikörper) supportiv Dialyse Heilung abwarten Dialyse Plasmatherapie Eculizumab - unterschiedliche Pathogenese - unterschiedliche Therapie Dialyse Plasmatherapie Immunosuppression Nanobody gegen vWF in (Caplacizumab) ADAMTS13 Defizienz / TTP – Autoimmun (anti-ADAMTS13-Antikörper) – Mutationen (ADAMTS13) Atypisches HUS, Andere – DGKE-Mutation – Cobalamin Defekt

8 EHEC (Entero-Hämorrhagische Escherichia Coli) und HUS

9 Verotoxin-HUS, Shiga-Toxin-HUS (Stx-HUS) KLINIK –Gastroenteritis ca 6 Tage vor HUS-Ausbruch –Bauchkrämpfe, Diarrhoe, hämorrhagisch 50-70% –Blässe, Ikterus, Petechien –Mikro/Makrohämaturie (30%) –Oligo/Anurie LABOR –Hämolyt. Anämie (LDH , Haptoglobin, indir. Bilirubin  ) –Thrombopenie (<60.000) –Leukozytose (variabel) –Retentionsparameter  –Neg. COOMBS-Test

10 BAKTERIEN und ihre TOXINE EHEC/STEC (E.coli 0157:H7, non 0157:H7 STEC) –Wahrscheinlich um 1980 durch Leistungsförderer in der Tierhaltung entstanden –Verotoxin (VT1,2), Shiga-like toxin (SLT1,2), Shiga-Toxin (Stx1,2)

11 EHEC/STEC QUELLEN Faschiertes Rindfleisch (“medium”) Rohwurst (Salami, Mettwurst,...) Unpasteurisierter Käse/Milch Kontaminiertes Obst Unpasteurisierte Obstsäfte (“bio-Säfte”)

12 Anfällige Bevölkerung -Kinder im Alter von 2-10 Jahren (mehr Gb 3 -Rezeptoren) -Ältere Menschen > 70 Jahre (80% Letalität) Infektiöse Dosis -< 100 Bakterien Wen trifft´s und Wieviel braucht´s

13 Infektion mit EHEC Ingestion „Gastroenteritis“Blutiger Durchfall Hämolytisch-Urämisches Syndrom (5-10%) Gesund Tag Eventuell Ausscheider Reservoir: Wiederkäuer

14 Vereinfachte Pathogenese des Stx-HUS Stx produzierende Keime (zB EHEC) befallen Colon und bewirken Diarrhoe, Blutung und systemische Stx-Intoxikation Systemisches Stx bindet an Rezeptoren von Endothelzellen der glomerulären Kapillaren und bewirkt Thrombosen und Nierenversagen. In diesen geschädigten Kapillaren verfangen sich nicht nur Thrombozyten, sondern werden auch Erythrozyten mechanisch zerstört.

15 EXTRA-RENALE KOMPLIKATIONEN Häufigkeit: % DarmHirnPankreasLeber

16 DIAGNOSE Meistens typische Anamnese Labor –Hämolyt. Anämie –Thrombopenie –Nierenfunktionseinschränkung Bakteriennachweis im Stuhl (Speziallabor!!) Nachweis des Stx-Gens (PCR) im Stuhl E. Coli - AK im Blut (IgM gegen LPS)

17 KLINIK & OUTCOME Durchfall 91%, blutig 57% EHEC/STEC Infektion 83% Dialysepflichtigkeit 61% (42% PD) Mittlere Dialysedauer 10 d (6-15) Erholung der Nierenfunktion in > 90% Bluttransfusionen 75% Letalität 2%, zuvor häufig neurolog. Symptome Leukozytose > schwererer Verlauf A. Gerber et al.

18 THERAPIE Supportive Maßnahmen –Wasser, SB-u. Elektrolythaushalt –Blutdruck Überwachung –Dialyse Blutgabe: bei Hb <5 g/l, wenig (5 ml/kg) und langsam, CAVE: Hypertension Thrombozytengabe: nur bei manifester Blutung oder bei operativen Eingriffen - wenn´s irgendwie geht, vermeiden! KEINE kausale Therapie möglich KEINE Antibiotika!!!!?? KEIN Plasmaaustausch

19 LANGZEITFOLGEN Das typische HUS ist KEINE harmlose Erkrankung Jahre danach... –10-40% “Nierenschaden” Proteinurie Hypertonie Leichte GFR-Reduktion –10-20% Chron. Niereninsuffizienz (GFR<60 ml/min) –2-10% Terminales Nierenversagen

20 Komplement - mediiertes HUS atypisches HUS (aHUS) Verlauf: fortschrittlich, often rückfallig Sofort Prognose: sehr schlect – Dauerschaden: 50% – Mortalität: 5-10% Oft familiär

21 Natürliche Inhibitoren: Faktor H, I, MCP Natürliche Inhibitoren: Faktor H, I, MCP − AnaphylaxieEntzündungThrombose FolgenHämolyseEntzündungThrombose C5a Potentes Anaphylatoxin Chemotaxis Proinflammatorisch Leukozytenaktivierung Endothelaktivierung Prothrombotisch C5b-9 Membranangriffskomplex Zell-Lyse Thrombozytenaktivierung Proinflammatorisch Leukozytenaktivierung Endothelaktivierung Prothrombotisch C5 Chronische, unkontrollierte Komplementaktivierung - schwerwiegende Auswirkungen bei aHUS 1. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Orphan J Rare Dis. 2011;6:60; 2. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med. 2009; 361: ; 3. Holers MV. Immunol Reviews. 2008; 223: ; 4. Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract. 2010; 114:c219-c235; 5. Noris M et al. CJASN 2010;10:1844–1859. Thrombomodulin − Proximal Terminal Lektin-Weg Klassischer Weg Alternativer Weg Clearance von Immunkomplexen Mikrobielle Opsonisierung C5-Konvertase C3a C3 C3b Schwaches Anaphylatoxin C3 + H2O: IMMER AKTIV (chronisch) Amplifikation "Gain of Function"- Mutationen: C3, CFB + iC3b

22 Untersuchungen des Komplementsystems – welche Patienten und was? Alle Patienten mit dem klinischen Bild eines atypischen HUS – Keine Diarrhoe – Diarrhoe, aber folgende Kriterien Jünger als 6 Monate alt Schleichender Verlauf Sicherer Relaps eines HUS Fragliche vorherige Episode eines HUS Ungeklärte Episode einer Anämie in der Vorgeschichte HUS nach Organtransplantation Familäre Vorgeschichte mit HUS Laboruntersuchungen für aHUS –Komplement C3 –Komplement FI and FH –Anti-FH Autoantikörper –MCP (CD46) –Genetik (CFH, CFI, CD46, CFB, C3, THBD2) Ausschluss einer TTP –ADAMTS13 Aktivität –Anti-ADAMTS13 Autoantikörper

23 Mutationenen bei komplement-assoziiertem HUS (atypischem HUS) Nach Nester C.M. Molecular Immunology 2015 GenHäufigkeit bei aHUS Renales outcome ESRD Rekurrenz im Transplantat Faktor H24-27%52-65%80-90% MCP5-9%6-63%15-20% C32-8%43-67%40-50% Faktor I4-8%17-83%70-80% Faktor B1-4%70%? Thrombomodulin5%23%? Faktor H rel. Prot.3-10%? Faktor H Antikörper3-6%? Unbekannt25-50%

24 aHUS: Therapie Supportive Maßnahmen –Wasser, SB-u. Elektrolythaushalt –Blutdruck Überwachung –Dialyse Blutgabe: bei Hb <5 g/l, wenig (5 ml/kg) und langsam, CAVE: Hypertension Thrombozytengabe: nur bei manifester Blutung oder bei operativen Eingriffen - wenn´s irgendwie geht, vermeiden! Plasmapherese (mit Plasma für Austauschflüssigkeit) Gezielte Therpaie: Komplement-inhibitor (eculizuimab)

25 Natürliche Inhibitoren: Faktor H, I, MCP Natürliche Inhibitoren: Faktor H, I, MCP − AnaphylaxieEntzündungThrombose FolgenHämolyseEntzündungThrombose C5 Chronische, unkontrollierte Komplementaktivierung - schwerwiegende Auswirkungen bei aHUS Nach 1. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Orphan J Rare Dis. 2011;6:60; 2. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med. 2009; 361: ; 3. Holers MV. Immunol Reviews. 2008; 223: ; 4. Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract. 2010; 114:c219-c235; 5. Noris M et al. CJASN 2010;10:1844–1859. Thrombomodulin − Proximal Terminal Lektin-Weg Klassischer Weg Alternativer Weg Clearance von Immunkomplexen Mikrobielle Opsonisierung C5-Konvertase C3a C3 C3b Schwaches Anaphylatoxin C3 + H2O: IMMER AKTIV (chronisch) Amplifikation "Gain of Function"- Mutationen: C3, CFB + iC3b Eculizumab, Soliris®

26 Eculizumab (Soliris®) Humanisierter monoklonaler Antikörper bindet mit hoher Affinität an C5 Blockiert die terminale Komplementkaskade (C5 – C9) und damit den Membrane attack complex Zulassung für die Behandlung des atypischen HUS bei Kindern und Erwachsenen seit Ende 2011 Gefährliche Nebenwirkung: Komplement- Defizienz, d.h. erhöhtes Risiko für Meningokokken-Infekzion

27 Genetische Prädisposition und Trigger führen zu TMA Riedl M et al, Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2014

28 TTP: Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura vWF = großes, multimeres Protein, hauptsächlich von Endothelzellen gebildet Adhäsion von Thrombozyten am Endothel Rasche Spaltung durch Protease ADAMTS13 Verminderung der ADAMTS 13 Aktivität – Mutationen – Antikörper gegen ADAMTS 13 Fehlende ADAMTS13 Aktivität führt zu TMA (Thrombotisch- Thrombozytopenische Purpura, TTP) Sofort-Prognose: nicht so schlecht, es reagiert gut zu Plasmapherese un Immunsuppression

29 ADAMTS13, vWF und Thrombotische Mikroangiopathie Moake J.L., N Engl J Med, 2002 TMA

30 Nieren Akutes und chronisches Nierenversagen ZNS Bis Hälfte der Patienten haben neurologische Symptome Krampfanfälle Verwirrtheit Schlaganfall Enzephalopathie Herz-Kreislauf-System Hypertonie Myokardinfarkt Diffuse Vaskulopathie Gastrointestinal-Trakt Kolitis Übelkeit/Erbrechen Pankreatitis Bauchschmerzen 11 Gastroenteritis Lebernekrose 5 Blut Fragmentozyten Thrombozytopenie Erhöhte LDH Anämie Lunge Dyspnoe Pulmonale Blutungen Lungenödem TTP: Systemerkrankung Auswirkungen auf lebensnotwendige Organe und Gewebe Augen Verschluss von Augengefäßen

31 TTP: Therpaie Supportive Maßnahmen: Intensivbehandlung Blutgabe, Thrombozytengabe: Wie vor HUS Sofort Plasmapherese (mit Plasma für Austauschflüssigkeit): bis zu Remission, oft sehr Lang Immunsuppresivtherapie (B-Zellen Hemmung): Cyclophopsphamide, oder rituximab (anti-CD20 Antikörper) Gezielte Therpaie: anti-VWF Antikörper (Caplacizumab), hemmt das Interaktion zwischen VWF and Blutkörperchen (verminderung der Thrombose)

32

33 Diagnostische und Therapeutische Vorgangsweise: TMA Erste TMA Episode Anamnese Stuhlkltur Blutkultur Pneumokokken Antigen im Harn ADAMTS13 Komplementanalyse Cobalamindefekt aHUS EHEC Pneumokokken Dialyse, supportive Therapie Eculizumab ADAMTS13 Plasmatherapie Post Transplant Rekurrenz oder aHUS Rekurrenz in nativen Nieren

34 Danke! Köszönöm a figyelmet!


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