Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Dr. Lutz Fricke ACCORD, ADVANCE und VDAT Wie streng sollen wir welche Patienten einstellen? Qualitätsforum.

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1 Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Dr. Lutz Fricke ACCORD, ADVANCE und VDAT Wie streng sollen wir welche Patienten einstellen? Qualitätsforum Diabetes 24.03.2009

2 Original Article Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group N Engl J Med Volume 358(24):2545-2559 June 12, 2008

3 ACCORD Studie 10215 Patienten10215 Patienten mittleres Alter 62,5 Jahrmittleres Alter 62,5 Jahr mittlerer HbA1c 8,1%mittlerer HbA1c 8,1% mittlere Diabetesdauer 10 Jahremittlere Diabetesdauer 10 Jahre 35 % mit vorherigem kardiovasculären Ereignis35 % mit vorherigem kardiovasculären Ereignis mittlere Verlaufsbeobachtung 3,5 Jahremittlere Verlaufsbeobachtung 3,5 Jahre Intensivierte Therapie, Ziel HbA1c < 6 %Intensivierte Therapie, Ziel HbA1c < 6 % Standardtherapie, Ziel HbA1c 7,0 – 7,9Standardtherapie, Ziel HbA1c 7,0 – 7,9

4 ACCORD Studie Primärer kombinierter Endpunkt: Makrovaskuläre Ereignisse:Makrovaskuläre Ereignisse: Tod kardiovaskulärer UrsacheTod kardiovaskulärer Ursache Nicht-tödlicher MyokardinfarktNicht-tödlicher Myokardinfarkt Nicht-tödlicher SchlaganfallNicht-tödlicher Schlaganfall

5 Median Glycated Hemoglobin Levels at Each Study Visit The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-2559

6 Kaplan-Meier Curves for the Primary Outcome and Death from Any Cause The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-2559

7 Hazard Ratios for the Primary Outcome and Death from Any Cause in Prespecified Subgroups The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-2559

8 Schlussfolgerung der ACCORD-Studie Verglichen mit der Standardtherapie führte eine intensivierter Therapie mit dem Ziel, über 3,5 Jahre den HbA1c zu normalisieren, zu einer erhöhten Mortalität, und verringert nicht signifikant größere kardiovasculäre Ereignisse.Verglichen mit der Standardtherapie führte eine intensivierter Therapie mit dem Ziel, über 3,5 Jahre den HbA1c zu normalisieren, zu einer erhöhten Mortalität, und verringert nicht signifikant größere kardiovasculäre Ereignisse. Diese Ergebnisse identifizieren einen zuvor unerkannten Schaden der intensiven blutzuckersenkenden Therapie bei Hochriskopatienten mit Typ 2 Diabetes.Diese Ergebnisse identifizieren einen zuvor unerkannten Schaden der intensiven blutzuckersenkenden Therapie bei Hochriskopatienten mit Typ 2 Diabetes.

9 Original Article Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes The ADVANCE Collaborative Group N Engl J Med Volume 358(24):2560-2572 June 12, 2008

10 ADVANCE Studie 11140 Patienten mit Typ 2 Diabetes11140 Patienten mit Typ 2 Diabetes Mittleres Alter 66 JahreMittleres Alter 66 Jahre Durchschnittliche Diabetesdauer 8 JahreDurchschnittliche Diabetesdauer 8 Jahre Makro- oder mikrovasculäre Erkrankung oder anderer kardiovsculärer Risikofaktor vorhandenMakro- oder mikrovasculäre Erkrankung oder anderer kardiovsculärer Risikofaktor vorhanden StandardterapieStandardterapie Intensivierte Therapie mit Gliclazid plus anderen OAD,Intensivierte Therapie mit Gliclazid plus anderen OAD, Ziel HbA1c < 6,5%Ziel HbA1c < 6,5% Nach 5 Jahren mittlerer HbA1c 7,3 vs. 6,5 %Nach 5 Jahren mittlerer HbA1c 7,3 vs. 6,5 %

11 ADVANCE Studie Primärer kombinierter Endpunkt: Makrovaskuläre Ereignisse:   Tod kardiovaskulärer Ursache   nicht-tödlicher Myokardinfarkt   nicht tödlicher Schlaganfall Mikrovaskuläre Ereignisse:   Auftreten oder Verschlechterung einer diabetischen Nephropathie   Auftreten oder Verschlechterung einer diabetischen Retinopathie

12 Glucose Control at Baseline and during Follow-up, According to Glucose-Control Strategy The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

13 Cumulative Incidences of Events, According to Glucose-Control Strategy The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

14 Relative Effects of Glucose-Control Strategy on All Prespecified Primary and Secondary Outcomes The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

15 Effects of Glucose-Control Strategy on Combined Major Macrovascular and Microvascular Events, According to Baseline Characteristics The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

16 Schlussfolgerung der ADVANCE-Studie Eine intensivierte blutzuckersenkende Therapie (Glicazid und ggf. anderen Medikamenten), die den HbA1c auf 6,5 % absenkt, führte zu einer relativen Riskoreduktion von 10 % bezüglich des kombinierten Endpunktes von größeren makrovasculären und mikrovasculären Ereignissen,Eine intensivierte blutzuckersenkende Therapie (Glicazid und ggf. anderen Medikamenten), die den HbA1c auf 6,5 % absenkt, führte zu einer relativen Riskoreduktion von 10 % bezüglich des kombinierten Endpunktes von größeren makrovasculären und mikrovasculären Ereignissen, primär wegen einer rel. Risikoreduktion von 21 % bezüglich der Entstehung einer Nephropathie.primär wegen einer rel. Risikoreduktion von 21 % bezüglich der Entstehung einer Nephropathie.

17 Schlussfolgerung der ADVANCE-Studie Die intensivierte Therapie reduzierte das Risiko einer Nephropathie, aber nicht das Risiko makrovasculärer EreignisseDie intensivierte Therapie reduzierte das Risiko einer Nephropathie, aber nicht das Risiko makrovasculärer Ereignisse Es gab keinen signifikanten Unterschiede in der Gesamtmortalität zwischen den beiden GruppenEs gab keinen signifikanten Unterschiede in der Gesamtmortalität zwischen den beiden Gruppen Diese Ergebnisse, zusammen mit denen der ACCORD Studie, werfen komplexe Fragen über die Rolle einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Typ 2 Diabetes auf.Diese Ergebnisse, zusammen mit denen der ACCORD Studie, werfen komplexe Fragen über die Rolle einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Typ 2 Diabetes auf.

18 Original Article Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes William Duckworth, M.D., Carlos Abraira, M.D., Thomas Moritz, M.S., Domenic Reda, Ph.D., Nicholas Emanuele, M.D., Peter D. Reaven, M.D., Franklin J. Zieve, M.D., Ph.D., Jennifer Marks, M.D., Stephen N. Davis, M.D., Rodney Hayward, M.D., Stuart R. Warren, J.D., Pharm.D., Steven Goldman, M.D., Madeline McCarren, Ph.D., M.P.H., Mary Ellen Vitek, William G. Henderson, Ph.D., Grant D. Huang, M.P.H., Ph.D., for the VADT Investigators N Engl J Med Volume 360(2):129-139 January 8, 2009

19 VDAT-Studie 1791 Militärveteranen mit schlecht eingestelltem Typ 2 Diabetes, mittlere Diabetesdauer 11,5 Jahre1791 Militärveteranen mit schlecht eingestelltem Typ 2 Diabetes, mittlere Diabetesdauer 11,5 Jahre 40 % mit vorherigem kardiovasculärem Ereignis40 % mit vorherigem kardiovasculärem Ereignis Mittleres Alter 60,4 JahreMittleres Alter 60,4 Jahre Randomisierung zu Standard- oder intensivierten BlutzuckerkontrolleRandomisierung zu Standard- oder intensivierten Blutzuckerkontrolle andere kardiovasculäre Risikofaktoren wurden einheitlich behandeltandere kardiovasculäre Risikofaktoren wurden einheitlich behandelt Ziel der intensivierten Gruppe: HbA1c –1,5 %Ziel der intensivierten Gruppe: HbA1c –1,5 % mittlere Verlaufsbeobachtung 5,6 Jahremittlere Verlaufsbeobachtung 5,6 Jahre Mittlerer HbA1c 8,4 % vs. 6,9Mittlerer HbA1c 8,4 % vs. 6,9

20 VADT Studie Primärer kombinierter Endpunkt: Erstes Auftreten eines makrovaskulären Ereignis:Erstes Auftreten eines makrovaskulären Ereignis: MyokardinfarktMyokardinfarkt SchlaganfallSchlaganfall Tod kardiovaskulärer UrsacheTod kardiovaskulärer Ursache Kongestives HerzversagenKongestives Herzversagen OP wegen einer kardivasculären ErkrankungOP wegen einer kardivasculären Erkrankung Inoperable KHKInoperable KHK Amputation bei pAVKAmputation bei pAVK

21 Changes in Median Glycated Hemoglobin Levels from Baseline through 78 Months Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139

22 Kaplan-Meier Curves for the Time until the First Occurrence of a Primary or Secondary Outcome Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139

23 Hypoglycemic Episodes Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139

24 Schlussfolgerung VDAT Studie Intensivierte Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit schlecht eingestelltem Typ 2 Diabetes hat keinen signifikanten Einfluss auf die Rate größerer kardiovasculärer Ereignisse, Tod oder mikrovasculäre KomplikationenIntensivierte Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit schlecht eingestelltem Typ 2 Diabetes hat keinen signifikanten Einfluss auf die Rate größerer kardiovasculärer Ereignisse, Tod oder mikrovasculäre Komplikationen

25 Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Dr. Lutz Fricke Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen? Hoher Anteil von Patienten mit Rosiglitazon in der ACCORD- und VDAT- Studie ? - ACCORD 90 bzw. 58 % mit Rosiglitazon - VDAT Rosiglitazon plus Metfomin oder Glimepirid, ggf. zusätzlich Insulin

26 Original Article Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes Steven E. Nissen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H. N Engl J Med Volume 356(24):2457-2471 June 14, 2007 Rosiglitazone was associated with a significant increase in the risk of myocardial infarction and with an increase in the risk of death from cardiovascular causes that had borderline significance

27 Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Dr. Lutz Fricke Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen? ACCORD: Polypharmakotherapie ADVANCE: gleichzeitig wurde randomisiert Perindopril und Indapamid vs. Placebo getestet ?

28 Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Dr. Lutz Fricke Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen? Keine Berücksichtigung von lifestyle oder diätetischen Maßnahmen ?

29 Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Dr. Lutz Fricke Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen? Vermehrte Gewichtszunahme in den intensiviert behandelten Gruppe der ACCORD-Studie 27,8 % Gewichtszunahme > 10 kg ?

30 Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Dr. Lutz Fricke Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen? Vermehrte Hypoglykämien bei der intensivierten Therapie ?

31 Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Dr. Lutz Fricke Schwere Hypoglykämien ACCORD3,1 % vs. 1 % ADVANCE0,7 % vs. 0,4%

32 VDAT Hypoglycemic Episodes Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139

33 Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Dr. Lutz Fricke Hypoglykämie -> Symphatikusaktivierung -> Arrhythmien -> kardiovasculärer Tod ?

34 Original Article 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes Rury R. Holman, F.R.C.P., Sanjoy K. Paul, Ph.D., M. Angelyn Bethel, M.D., David R. Matthews, F.R.C.P., and H. Andrew W. Neil, F.R.C.P. N Engl J Med Volume 359(15):1577-1589 October 9, 2008

35 Hazard Ratios for Four Prespecified Aggregate Clinical Outcomes Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-1589

36 Kaplan-Meier Curves for Four Prespecified Aggregate Clinical Outcomes Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-1589

37 Schlussfolgerung Nachbeobachtung UKPDS Trotz früher Annäherung der Blutzuckereinstellung wurde kontinuierlich eine Verringerung des mikrovasculären Risikos und eine zunehmende Risikoreduktion für Myokardinfarkte und Tod während des 10- jährigen Follow ups beobachtet.Trotz früher Annäherung der Blutzuckereinstellung wurde kontinuierlich eine Verringerung des mikrovasculären Risikos und eine zunehmende Risikoreduktion für Myokardinfarkte und Tod während des 10- jährigen Follow ups beobachtet. Ein kontinuierlicher Nutzen war nachweisbar für übergewichtige Patienten mit MetforminEin kontinuierlicher Nutzen war nachweisbar für übergewichtige Patienten mit Metformin (UKPDS 80; Current Controlled Trials number, ISRCTN75451837.)(UKPDS 80; Current Controlled Trials number, ISRCTN75451837.)

38 Intensiv versus StandardUKPDSACCORDADVANCEVADT HBA1c %7,0 vs. 7,96,4 vs. 7,56,4 vs. 7,06,9 vs. 8,4 Gesamt- mortalität 1,79 vs. 1,895,0 vs. 4,08,9 vs. 9,6n.a. Kardiovask. Mortalität 1,04 vs. 1,152,6 vs. 1,84,5 vs. 5,22,1 vs. 1,7 Nichttödlicher Infarkt 1,47 vs. 1,743,6 vs. 4,62,7 vs. 2,86,1 vs. 6,3 Nichttödlicher Schlaganfall 0,56 vs. 0,501,3 vs. 1,23,8 vs. 3,8n.a. Schwere Hypo %/Jahr 1,0 vs. 0,73,1 vs.1,02,7 vs. 1,521,1 vs. 9,7 Gewichts- zunahme kg 3,1 mehr3,5 vs. 0,4 28%>10kg 0,0 vs. -1.0BMI +2/+1 Abnehmende Mortalität: – außer in ACCORD

39 Eine ultra-aggressive Blutzuckersenkung induziert ein tödliches Trio: - hohe Insulindosen - massive Gewichtszunahme - schwere Hypoglykämien These

40 Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Dr. Lutz Fricke Update Evidenzbasierte Leitlinien DDG: Medikamentöse antiglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 Ziel HbA1c weiter < 6,5 % Vermeidung schwerer Hypoglykämien Vermeidung ausgeprägter Gewichtszunahme Matthei et al, Diabetologie und Stoffwechsel 1-2009; 4: 32-64

41 Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Dr. Lutz Fricke Auch in ACCORD, ADVANCE und VDAT profitieren am meisten die Patienten ohne fortgeschrittene Gefäßkomplikationen und kurzer Diabetesdauer von einer intensiven Therapie Hanefeld M., Diabetologie und Stoffwechsel, 1-2009; 4: 29-31

42 Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Fazit: Strenge Blutzuckereinstellung (HbA1c < 6,5 %) und frühe Intervention bei Patienten ohne Gefäßkomplikationen und kurzer Diabetesdauer Tolerieren höherer HbA1c-Werte bei Patienten mit Gefäßkomplikationen (?) Vermeiden von schweren Hypoglykämien ! Vermeiden einer exzessiven Gewichtszunahme

43 Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Dr. Lutz Fricke