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Orale Antidiabetika Bruno Müller. www. DerEndokrinologe.ch Bruno Müller.

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1 Orale Antidiabetika Bruno Müller

2 www. DerEndokrinologe.ch Bruno Müller

3 Therapieziele

4 Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy David M. Nathan, M.D., John B. Buse, M.D., Ph.D., Mayer B. Davidson, M.D., Ele Ferrannini, M.D., Rury R. Holman, F.R.C.P., Robert Sherwin, M.D., and Bernard Zinman, M.D. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11. Published at care.diabetesjournals.org October 22, 2008

5 Glycemic goal of therapy An A1C level of 7% should serve as a call to action to initiate or change therapy with the goal of achieving an A1C <7%* * This goal is not appropriate or practical for some patients, and clinical judgment based on the potential benefits and risks of a more intensified regimen needs to be applied for every patient. (pg 2) For each patient, factors such as life expectancy, risk of hypoglycemia, and the presence of CVD need to be taken into consideration before intensifying the therapeutic regimen. * This goal is not appropriate or practical for some patients, and clinical judgment based on the potential benefits and risks of a more intensified regimen needs to be applied for every patient. (pg 2) For each patient, factors such as life expectancy, risk of hypoglycemia, and the presence of CVD need to be taken into consideration before intensifying the therapeutic regimen. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

6 At Diagnosis: Lifestyle + Metformin Lifestyle + Metformin + Basal insulin Lifestyle + Metformin + Sulfonylurea a Lifestyle + Metformin + Intensive insulin Step 1Step 2Step 3 Lifestyle + Metformin + Pioglitazone (no hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss) Tier 1 : well-validated core therapies Tier 2 : less well-validated core therapies Lifestyle + Metformin + GLP-1 agonist b (no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting ) Lifestyle + Metformin + Pioglitazone + Sulfonylurea a Lifestyle + Metformin + Basal insulin Algorithm for type 2 diabetes Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11. a,b See speaker notes

7 Initiation and adjustment of insulin regimens Start with bedtime intermediate-acting insulin or bedtime or morning long-acting insulin (can initiate with 10 units or 0.2 units per kg) Check fasting glucose (fingerstick) usually daily and increase dose, typically by 2 units every 3 days until fasting levels are consistently in target range (3.9–7.2 mmol/l [70–130 mg/dl]). Can increase dose in larger increments, e.g., by 4 units every 3 days, if fasting glucose is >10 mmol/l (180 mg/dl) If hypoglycemia occurs, or fasting glucose level <3.9 mmol/l (70 mg/dl), reduce bedtime dose by 4 units or 10% - whichever is greater A1C 7% after 2-3 months Continue regimen. Check A1C every 3 mo If fasting BG is in target range (3.9–7.2 mmol/l [70–130 mg/dl]), check BG before lunch, dinner, and bed. Depending on BG results, add second injection as below. Can usually begin with ~4 units and adjust by 2 units every 3 days until BG in range Pre-lunch BG out of range. Add rapid- acting insulin at breakfast a Pre-dinner BG out of range. Add NPH insulin at breakfast or rapid- acting at lunch Pre-bed BG out of range. Add rapid- acting insulin at dinner a A1C 7% after 3 months Recheck premeal BG levels and if out of range, may need to add another injection. If A1C continues to be out of range, check 2 h postprandial levels and adjust preprandial rapid-acting insulin Yes No Yes a See speaker notes Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

8 Summary The guidelines and treatment algorithm presented here emphasize the following: Achievement and maintenance of near normoglycemia (A1C <7.0%) Initial therapy with lifestyle intervention and metformin Rapid addition of medications, and transition to new regimens, when target glycemic goals not achieved or sustained Timely addition of insulin therapy to patients who do not meet target goals Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

9 Other Considerations Target glycemic goals can only be sustained by appropriate dose escalation and/or addition of other glucose-lowering medications Preference should be given to glucose-lowering drugs that provide additional benefits

10 Pathophysiologie

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12 Insulinsekretion Insulinsensitivität Hyperglykämie Reversibel durch: Insulin- Sekretagoga Metformin, Glitazone Gewichtskontrolle Körperliche Aktivität Blutzuckerkontrolle Extrapankreatische Wirkung der Insulin Sekretagoga

13 Insulin- und Glucagon-Antwort auf eine stark kohlenhydrathaltige Mahlzeit bei Diabetes Typ 2 Insulin (µU/ml) Glucagon (µµg/ml) Glukose (mg/100 ml) *Insulin in fünf Patienten bestimmt Adaptiert von Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115. Diabetes mellitus Typ 2 (n=12)* Nicht diabetische Kontrollen (n=11) –60 Zeit (Minuten) Meal Nicht supprimiertes Glucagon Schwache / verzögerte Insulinantwort

14 Bei Diabetes Typ 2 ist die Beta-Zellfunktion abnormal Eine ganze Reihe von Funktionsstörungen sind beschrieben worden –Abnormale oszillatorische Insulinfreisetzung –Gesteigerte Proinsulin-Spiegel –Verlust der ersten Phase der Insulinantwort –Abnormale 2. Phase der Insulinantwort –Progressive Reduktion der Anzahl von funktionsfähigen Beta- Zellen Adaptiert von Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160–S163.

15 Jahre nach Diagnose Belfast Diät-Studie Bei gleichbleibender Insulinsensitivität verschlechterte sich die Beta-Zellfunktion im Diabetes Typ 2 Daten der ersten sechs Jahre aus der 10-jährigen Verlaufskontrolle in der Belfast Diät-Studie: Daten von 67 neu diagnostizierten Probanden mit Diabetes Typ 2 (N=432), die aufgrund eines sekundären Versagens der Diätbehandlung während der Jahre 5 bis 7 eine Behandlung mit oralen Antidiabetika oder Insulin benötigten. HOMA=Homeostasis Model Assessment; Daten gerechnet als Prozentsatz der Werte in einer mageren, nicht diabetischen, Referenzpopulation. Adaptiert von Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296. HOMA % beta HOMA % Sensitivität Jahre nach Diagnose Beta-Zellfunktion Insulinsensitivität

16 Homeostasis Model Assessment (HOMA) Haffner S. Diabetes Care 1996; 19: 1139 Normal: 100% beta-cell function: insulin resistance (R) = 1 20 insulin* ( U/ml) glucose* (mmol/l) Beta-cell function (%) = *fasting levels insulin* ( U/ml) glucose* (mmol/l) 22.5 Insulin resistance =

17 Homeostasis Model Assessment (HOMA) Basal plasma insulin ( U/ml) Matthews et al. Diabetologia 1985; 28: Basal plasma glucose (mmol/l) =200% =100% =50% =25% R=16 R=8 R=4 R=2 R=1 R=½ Increasing insulin resistance (R) Decreasing -cell function ( )

18 Übersicht OAD

19 Diabetesmedikamente /2009 Orale Antidiabetika Insuline (2006: 5 Klassen) Biguanide (Metformin)Tierische Insuline Sulfonylharnstoffehumane Insuline Glinide Analog-Insuline Glukosidase-Hemmer/Acarbose Glitazone Neu ab 2007/8: Gliptine Byetta

20 Diabetesmedikamente /2007(Beispiele) Orale AntidiabetikaInsuline AcarboseGlucobay ® Lispro Humalog ® Biguanide GlimepiridAmaryl ® Aspart NovoRapid ® RepaglinidNovoNorm ® Glargin Lantus ® Nateglinid Starlix ® Detemir Levemir ® Rosiglitazon Avandia ® Pioglitazon Actos ® Glulisine Apidra ®

21 Neue Therapieformen, Inkretine Gliptine, sog. DPP-4- Inhibitoren GLP-1 Exenatide (GLP-1-Analog)

22 Orale Antidiabetika im direkten Vergleich *Obstr. Atemw. Erk.- Niereninsuff.- Leberinsuff.

23 * Arzneimittelkompendium der Schweiz Sulfonylharnstoffe im Vergleich 1 Drouin P. J Diabetes Complications 2000;14(4): Ashcroft FM, J Diabetes Complications 2000;14(4): Song DK Br J Pharmacol 2001;133(1):193-9; Circulation 2001;103: ; European Heart Journal 1999;20: Korytkowski M, Diabetes Care 2002;25(9): Guillausseau PJ, Diabetes & Metabolism, 2001; 27: Rosenkranz B. Diabetologia 1996; 39:

24 Gefahr einer akute myokardialen Ischämie Ischämische Präkonditionierung Öffnen kardialer Kaliumkanäle (Kir6.2/Sur2A)* *Schutzmechanismus, der durch nicht selektive Insulinsekretagoga behindert werden könnte - Diese Substanzen schliessen Kaliumkanäle und behindern das Öffnen. Potenzielles Problem

25 Inkretine

26 GLP-1 und GIP sind die zwei wichtigsten Inkretine GLP-1GIP Sezerniert durch die L-Zellen im distalen Darm (Ileum und Colon) Stimuliert die glukoseabhängige Insulinfreisetzung Sezerniert durch K-Zellen im proximalen Darm (Duodenum) Stimuliert die glukoseabhängige Insulinfreisetzung Supprimiert die hepatische Glukosefreisetzung durch die glukoseabhängige Hemmung der Glukagonsekretion Fördert die Proliferation und das Überleben der Beta-Zellen, in Tiermodellen und isolierten menschlichen Inseln Fördert die Proliferation und das Überleben der Beta-Zellen in Insel- Zelllinien GLP-1=glucagon-like peptide 1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide Adaptiert von Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.

27 Adaptiert von Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483. Inkretine regulieren die Glukose-Homöostase durch Wirkungen auf die Funktion der Inselzellen

28 GLP-1 Effects in Humans: Understanding the Glucoregulatory Role of Incretins Promotes satiety and reduces appetite Beta cells: Enhances glucose-dependent insulin secretion Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47: Liver: Glucagon reduces hepatic glucose output Alpha cells: Postprandial glucagon secretion Stomach: Helps regulate gastric emptying

29 Nach oraler Verabreichung von Glukose war der Inkretin- Effekt bei Diabetes Typ 2 reduziert *p 0.05 vs. respektiver Wert nach oraler Gabe IR=Immunreaktiv Adaptiert von Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52. Reduzierter Inkretin-Effekt Normaler Inkretin-Effekt Glukose, oral (50 g/400 ml) Isoglykämisches Glukose, intravenös 0 – Venöser plasmatischer Glukosespiegel (mmol/L) Zeit (Minuten) IR Insulin (mU/L) 20 Gesunde Kontrollen (n=8) Diabetes Typ 2 (n=14) Zeit (Minuten) IR Insulin (mU/L) 20 –5– –5 – –5– –5 * * * * * * * * * * Venöser plasmatischer Glukosespiegel (mmol/L) Studie mit Verabreichung von Glukose per os / IV

30 GLP-1 förderte die Proliferation und hemmte die Apoptose der Beta-Zellen bei diabetischen Zucker-Ratten Studie mit diabetischen Zucker-Ratten, die eine zweitägige Infusion von GLP-1 oder von einer Kochsalzlösung erhielten, gefolgt von einem oralen Glukose-Toleranz-Test. Die Bestimmung der Insel-Masse, der Beta-Zellen-Proliferation und der Apoptose beruhte auf histologische Schnitte des Pankreas. Adaptiert von Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408. Beta-Zellen Apoptose KontrolleGLP-1 Behandlung Apoptotische Beta-Zellen (%) KontrolleGLP-1 Behandlung Proliferierende Beta-Zellen (%) Beta-Zellen Proliferation Zunahme x1.4 (p<0.05) Abnahme x3.6 (p<0.001)

31 GLP-1 bewahrte die Morphologie von humanen Inselzellen in vitro Tag 1 GLP-1 behandelte Zellen Kontrolle Tag 3 Tag 5 Adaptiert von Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158. Mit GLP-1 behandelte Inseln, in Kultur, konnten ihre Integrität länger erhalten.

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33 Byetta ® (Lilly) Zulassung für Diabetes mellitus Typ 2 in Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoff Dosierung: 5-10 ug 2x/d sc

34 Sitagliptin (Januvia ® ) MSD Zulassung: EU Schweiz seit Juni 07 Dosierung: 100 mg 1x/d p.o. Vildagliptin (Galvus) Novartis Dosierung: 100 mg 1x/d p.o.

35 Sitagliptin (Januvia ® ) MSD Vildagliptin (Galvus ® ) Novartis Exanetide (Byetta ® ) Lilly Vorteile gegenüber herkömmlichen Antidiabetika? -Betazell-Funktion -Gewicht

36 Ein klarer Fall!?

37 Fallbeispiel Konsultation 2003 K.B., Metzger, körperl. nicht mehr sehr aktiv, kinderlos, verheiratet Pos. FA für Diabetes mellitus Typ 2 (Mutter, mit Beinamputationen) Weitere Diagnosen: Hypertonie, hypertensive (und eventuell koronare) Kardiopathie (formal St. nach inferiorem MI möglich), Hyopogonadismus 30j40j50j60j70j

38 Fallbeispiel Konsultation 2003 Medikamente: Andriol, 2-1-2, Coversum Combi, Glucophage 2mal 850mg Grösse 190 cm, G 129 kg, BMI 36 kg/m2 BD 145/90 30j40j50j60j70j

39 Fallbeispiel Konsultation 2003 Nüchtern-Glucose (Plasma)7.5 mmol/l Cholesterin Gesamt 3.19 mmol/l HDL Cholesterin1.25 mmol/l Nü-Triglyzeride< 0.8 mmol/l Kreatinin74 umol/l HbA1c8.2% 30j40j50j60j70j

40 Verlaufskontrolle 4 Jahre später Nun unter Sulfonylharnstoff (Diamicron MR 30mg 2-0-1) und Metformin (3mal 850) BMI 38 kg/m 2 (190 cm, 137 kg) Blutdruck 145/90 mmHg, normokard HbA1c 6.7% BZ-Profil im Durchschnitt (kapillär): 30j40j50j60j70j MorgenMittagAbendVor Bettruhe 7-8 mmol/l6-9 mmol/l6-8 mmol/lNicht gemessen

41 ... Zufrieden? Probleme? Gewichtszunahme von 129 kg, BMI 36 kg/m2 auf aktuelle 137 kg, BMI neu 38 Lipide gut !! Hat Aspirin Neu Schlaf-Apnoe-Syndrom 30j40j50j60j70j

42 Probleme SH kontraindiziert (Gewichtszunahme) Was ist wichtiger: HbA1c-Verbesserung (von 8.2 auf 6.7) oder aber ungünstiger Gewichtsverlauf? Güterabwägung…. Wie Gewicht reduzieren? SAS gerichtet angehen? 30j40j50j60j70j

43 ... Gewicht reduzieren, aber wie? 30j40j50j60j70j

44 ... Gewicht reduzieren, aber wie? Beginn mit Byetta Oktober 2007, Gewicht 137 kg HbA1c 6.6% Stand 09/08: Byetta 10 ug morgens/abends, Diamicron gestoppt, Glucophage unverändert Gewicht 111.9, Reduktion von 25kg innerhalb von rund 10 Monaten Kein Schlaf-Apnoe-Syndrom 30j40j50j60j70j

45 Vorschlag fürs Procedere? 30j40j50j60j70j

46 Alles klar?

47 Auf jeden Fall!


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