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Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 1 ZORO-Studie (Zoladex Rescue of Ovarien Function) Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieindu- zierten.

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1 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 1 ZORO-Studie (Zoladex Rescue of Ovarien Function) Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieindu- zierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH Analogon Goserelin bei jungen Patn. mit primärem, HR-negativem MaCa unter einer anthracyclinhaltigen, (neo-)adjuvanten Chemotherapie zu verhindern GBG 37 DIASATZ

2 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 2 Effekte der Chemotherapie am Ovar

3 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 3 Chemo therapie (nach Block 1952, Gougeon 1994)

4 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 4 Chemo-Effekt ist zeit- und altersabhängig, in vitro: 1. Zerstörung der Granulosazellen  Oozyten gehen kaputt 2. Apoptose d. Pregranulosazellen  Untergang der Primordialfollikel Tiermodell: Chemo  erhöht Abort-/ Fehlbildungs-Rate Meirow, D: Mol Cell Endocrinol Nov 27;169(1-2):123 Blumenfeld Z: Curr Opin Obstet Gynecol Oct;15(5):359 Ataya K, Moghissi K: Steroids Dec;54(6): POF Wirkungen der Chemo am Ovar

5 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 5 POF Premature Ovarian Failure

6 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 6 Chemoth. – induzierte Ovarinsuffizienz - Symptome - Psychisches Trauma  prämature Ovarialinsuff. Hitzewallungen, Schweissausbrüche Vaginalatrophie Dyspareunien Libidoverlust Stimmungsschwankungen Kognitive Dysfunktion Ängstlichkeit

7 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 7 Minton SE Cancer Control 9;2002:466 Emens LA: Clin Ca Res 9, Suppl;2003:486s Friedlander M: Intern Med J Aug;33(8):372 > 1/3 aller neuen MaCa in Prämenopause Alter bei Geburt  (USA Alter bei Geburt >35 Jahre: 1980: 24%; %) Alter bei Erstgeburt  aggressivere Therapie  Gesamtüberleben  Ovarialinsuffizienz  Morbidität + Mortalität  HRT nach MaCa ?? HERS: JAMA 288;2002:58; Beral V: Lancet 362;2003:419 Holmberg L: Lancet Feb 7;363(9407):453 Chemotherapie-induzierte Amenorrhoe Probleme

8 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 8 Nystedt M: JCO 21;2003: 1836 de Haes H: JCO 21;2003:4510 Duffy CM: JCO;2005:766 Kognitive Funktion  Vitalität  Lebensqualität  Klimax-Syndrom  besonders „junge“ Frauen leiden Reproduktion bei Nullipara Ganz PA: JCO 21;2003: 4184 Tchen N: JCO 21;2003:4175 Chemotherapie-induzierte Amenorrhoe Langzeit-Probleme

9 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 9 Prävention POF

10 Modellvorstellung zum Einfluss der Chemotherapie auf die Ovarfunktion Hypothalamus Hypophyse Goserelin Keine Stimulation Ovar Ruhende Follikel Schutz der Follikel, Ruhigstellung durch Goserelin während der Chemotherapie Chemo Hypophyse GnRH FSH / LH Stimulation Ovar Aktivierte Follikel Zerstörung der aktivierten Follikel Chemo

11 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 11 6 Affen einseitige Ovarektomie Chemo GnRH+Chemo Anzahl d. Follikel Differenz vor Chemo nach Chemoabsolut % Chemo GnRH+Chem Ovarektomie Ataya K:Biol Reprod Feb;52(2):365 Chemo – GnRH Wirksamkeit

12 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 12 Ovarschutz HR-negative Patn.

13 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 13 Nachteile: nein! Empfehlung: 3-4 Wo vor Chemo beginnen 3-4 Wo nach Chemo beenden Wiedereinsetzende Hormonproduktion ohne Bedeutung für mögliche okkulte Tumorzellen Aber: Amenorrhoische HR- Patn. Nachteile! ZORO = Zoladex Rescue of Ovarien Function Ovarschutz HR-negative MaCa Patn. Probleme?

14 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 14 Ovarschutz: MaCa / andere Malignome

15 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 15 Multicenterstudie zur Ovar-Protektion mit Zoladex bei Lymphompatientinnen Patientin vor Chemotherapie Teilnahme an der Studie Teilnahme abgelehnt Randomisierung Zoladex Orales Kontrazeptivum Kontrollgruppe Bestimmung v. LH, FSH, Prolaktin, E 2, P, Testosteron, DHEAS, Inhibin im Abstand von 4 Wochen und 1, 3, 6 und 12 Monate nach Abschluss der Therapie. Weitere Kontrollen jährlich bis zur Menopause Rekrutierung begonnen !

16 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 16 „Treatment-related morbidity and long-term sequelae related to chemotherapy-induced amenorrhea are assuming greater importance as the number of breast cancer survivors increases.“ SE Minton & PN Munster: Cancer Control 9;2002:466

17 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 17 ZORO-Studie (Zoladex Rescue of Ovarien Function) Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieinduzierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH Analogon Goserelin bei jungen Patn. mit primärem, HR-negativem MaCa unter einer anthracyclinhaltigen, (neo)adjuvanten Chemotherapie zu verhindern

18 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 18 ZORO: Design Neo-/adjuvante Chemotherapie Stratifizierung per Zentrum R Neo-/adjuvante Chemotherapie + Goserelin * 3,6 mg /4 Wochen Designrandomisiert, mulizentrisch, offen, Phase II Designrandomisiert, mulizentrisch, offen, Phase II LKPProf. Dr. med. Gerber, Uniklinik Rostock LKPProf. Dr. med. Gerber, Uniklinik Rostock Zentren geplant 20 / ist 20 Zentren geplant 20 / ist 20 Patn Ziel 62 Patientinnen Einschluß 1. Pat: Ist: 8 ( ) Patn Ziel 62 Patientinnen Einschluß 1. Pat: Ist: 8 ( ) Rekrutierung geplant 12 Monate Rekrutierung geplant 12 Monate *Erste Goserlingabe >2 Wochen vor Start der Chemotherapie

19 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 19 ZORO: Studienziele Primäres Studienziel: Erhöhung des Anteils an Patientinnen mit normaler Ovarialfunktion nach 6 monatiger (neo)adjuvanter, anthracyclin-haltiger Polychemoth. durch Behandlung mit Goserelin im Vergleich zur alleinigen Gabe der Chemotherapie Sekundäre Studienziele: Vergleich der Compliance, Nebenwirkungen  Lebensqualität, Menopausensymptoms – Skala, Ovarialfunktion nach 6, 12, 18 und 24 Monaten, Dauer bis zur Wiederherstellung der regelmäßigen Menstruation, Schwangerschaftrate

20 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 20 ZORO: Einschlusskriterien Schriftliches Einverständnis Vorliegen der komplette Baselinedokumentation bei GBG Alter 18 bis 45 Jahre Patientin wünscht Erhaltung ihrer Ovarialfunktion Spontane u. regelmäßige Menstruation vor Studieneintritt (FSH unter 20 mlU /ml) Histologisch gesichertes primäres uni- oder bilaterales Mammakarzinom mit Indikation zur anthracyclinhaltigen Polychemotherapie Hormonrezeptor-negativer Tumor (ER-/PR-) Keine klinische Evidenz für ein Lokalrezidiv oder Fernmetastrsierung; komplettes Staging innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt inkl. bilaterale Mammographie oder Brust-MRI, Röntengenthorax Karnofsky-Index > 80 % Lebenserwartung mind. 10 Jahre (unabhängig von Diagnose MCa) Normale Organfunktion inkl. Labor (Erythro-, Leuko- u. Thrombozyten, Serum Kreatinin, Bilirubin, Transaminasen) Kooperationsbereitschaft der Pat. für Therapie und Nachbeobachtung. Therapie u. Nachbeobachtung müssen am Zentrum durchgeführt werden.

21 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 21 ZORO: Ausschlusskriterien Bekannte Hypersensitivität gegenüber Studienmedikation Vorherige zytotoxische Behandlung Verdacht auf (primäre oder sekundäre) Ovarialinsuffizienz Schwangere oder stillende Frauen; Für Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Sie müssen auch adäquate, nicht- hormonelle Kontrazeptiva während der Studientherapie verwenden. Hormonelle Kontrazeptiva müssen vor der ersten Gabe von Goserelin abgesetzt werden. Andere schwerwiegende Erkrankungen oder medizinische Umstände, die verhindern, dass die Studie richtig verstanden wird und das Einverständnis zur Studie gegeben werden kann. Jeder maligne Zweittumor (früher u. gegenwärtig), außer Hautbasaliom oder in situ Karzinom der Cervix) Gleichzeitige experimentelle Behandlungen oder spezifische, systemische, antitumorale Therapien Gleichzeitige Behandlung mit Sexualhormonen. Die Behandlungen müssen vor Studieneintritt abgesetzt werden

22 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 22 ZORO: Pre-Study Screening In Goserelin-Gruppe muss vor Beginn der CHT Supression der Ovarien nachgewiesen sein ! E2 >50 pg/mg und LH >10 ml/ml

23 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 23 ZORO: Behandlung und Nachbeobachtung

24 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 24 ZORO: Zentren Erlangen, UFK Kempten, Klinikum München,LMU München, Rot Kreuz Regensburg, Caritas St. Josef Berlin, Charité Berlin Praxis Dr. Klare Rostock, UFK Stendal, Johanniterkrankenhaus Frankfurt, UFK Kassel, Elisabethen Kh. Marburg, UFK Karlsruhe St. Vicentius Stuttgart Marienhospital Tübingen UFK Düsseldorf, Luisenkrankenhaus Köln, UFK Kiel, UFK Lübeck, UFK Neunkirchen, Klinikum

25 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 25 ZORO: Verantwortlichkeiten Leiter der klinischen Prüfung Prof. Dr. B. Gerber Universitätsfrauenklinik Rostock Südring 81, Rostock Tel: Datenmanagement (IntTrial) / Biometrie SKM Creative Research Solutions Tel: +49 (0) Fax: +49 (0) Sponsor GBG Forschungs GmbH Schleussnerstr Neu-Isenburg Projektmanagement Dr. Cecilia Hanne GBG Forschungs GmbH Tel: +49 (0) Fax: + 49 (0) SAE-Fax: Die ZORO - Studie wird finanziell und mit Medikation durch AstraZeneca unterstützt -

26 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 26 ENDE

27 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 27 Optionale, zusätzliche Folien:  ZORO-Studienfolie mit Bildern  Ergebnisse Zebra – Studie  Einfluss chemotherapie-induzierter Amenorrhoe auf Knochendichte und krankheitsfreies Überleben   Knochendichteverlust nach Chemotherapie induzierter Amenorrhoe   Folie zur „alten Frau“ nach Chemotherapie

28 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 28 ZORO-Studie (Zoladex Rescue of Ovarien Function) Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieindu-zierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH Analogon Goserelin bei jungen Patn. mit primärem, HR-negativem MaCa unter einer anthracyclin- haltigen, (neo)adjuvanten Chemotherapie zu verhindern Primäres Studienziel: Erhöhung des Anteils an Patientinnen mit normaler Ovarialfunktion nach 6 monatiger (neo)adjuvanter, anthracyclin-haltiger Polychemoth. durch Behandlung mit Goserelin im Vergleich zur alleinigen Gabe der Chemotherapie Sekundäre Studienziele: Vergleich der Compliance Nebenwirkungen Lebensqualität Menopausensymptoms – Skala Ovarialfunktion nach 6, 12, 18 und 24 Monaten Dauer bis zur Wiederherstellung der regelmäßigen Menstruation Schwangerschaftrate

29 Krankheitsfreies Überleben > 2.5 Jahren unter Zoladex Einfluss der Amenorrhoe nach Therapieende 0 1 (3.5) 2 (4.5) 3 (5.5) 4 (6.5) Größe der Subgruppe bei 2.5 Jahre: 327 Patientinnen Wiederkehr d. Menstruation Permanente Amenorrhoe Krankheitsfreies Überleben (Jahre) Anteil Pat. lebend und krankheitsfrei ZEBRA - Wirksamkeit Jonat, W: JCO 20;2002:4628

30 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 30 Einfluss chemotherapie-induzierter Amenorrhoe auf Knochendichte und krankheitsfreies Überleben

31 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 31 Autor Shapiro CL, JCO 2001;19:3306 Powles TJ, JNCI 1998; 90:704 Saarto T JCO 1997; 15:1341 Delmas PD, JCO 1997; 15:955 Fogelman I, Osteop Int 2003;14:1001 Patien- tinnen * Alter (med./ mittl. Jahre) 44 kA kA Knochendichteverlust nach > 1 Jahr in % Lendenwirbel - 7,7 - 4,0 - 6,8 - 2,7 - 4,5 *die meisten Patientinnen hatten Chemotherapie und Tamoxifen erhalten; kA = keine Angaben Schenkelhals - 4,6 kA - 1,9 KA - 6,5 Knochendichteverlust nach Chemotherapie induzierter Amenorrhoe

32 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 32 Prämenopause  Postmenopause Klimax-Syndrom - Klimax-Syndrom - Osteoporose - Osteoporose - HRT - HRT - Urogenitale Atrophie - Urogenitale Atrophie Vom MammaCa geheilt, aber „alte Frau“ 

33 Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 33 „In God we trust. All others may have to present datas“ Editor Arch Surg


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