Epileptisches Anfallsgeschehen und Demenz Das ist eine Kopfzeile Epileptisches Anfallsgeschehen und Demenz Christoph Baumgartner Karl Landsteiner Institut für Klinische Epilepsieforschung und Kognitive Neurologie, Wien 2. Neurologische Abteilung, Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel, Wien

Agenda Definitionen, Epidemiologie und Ursachen Das ist eine Kopfzeile Agenda Definitionen, Epidemiologie und Ursachen Diagnostik und klinische Symptomatik Behandlung

Epileptische Anfälle - Definition Das ist eine Kopfzeile Epileptische Anfälle - Definition epileptische Anfälle - Definition klinische Manifestation von exzessiven, hypersynchronen Entladungen von Nervenzellen des zerebralen Kortex klinische Symptomatik Funktionsstörung der jeweils betroffenen Nervenzellverbände  unterschiedliche klinische Erscheinungsformen abnorme sensorische oder psychische Empfindungen motorische Entäußerungen Störungen höherer Hirnfunktionen, Bewusstseinseinschränkungen generalisierte Krämpfe

Anfallsklassifikation Das ist eine Kopfzeile Anfallsklassifikation fokale (partielle) Anfälle beginnen in einer umschriebenen Hirnregion generalisierte Anfälle beginnen simultan in beiden Hirnhälften

Epileptischer Anfall vs. Epilepsie Das ist eine Kopfzeile Epileptischer Anfall vs. Epilepsie epileptische Anfälle unspezifische Reaktionsform des menschlichen Gehirns epileptische Anfälle können auftreten als akut symptomatische Anfälle im Rahmen einer akuten ZNS-Erkrankung, einer akuten Allgemeinerkrankung oder bedingt durch andere Auslösefaktoren nicht provozierte Anfälle kumulative Inzidenz: 5-10% der Bevölkerung Epilepsie chronische Hirnerkrankung wiederholte, nicht provozierte Anfälle ein nicht provozierter Anfall, wenn zusätzlich durch entsprechenden EEG-Befund (z. B. 3/s Spike-Waves) oder MRT-Befund (z. B. Ammonshornsklerose oder Tumor) eine erhöhte Epileptogenität als wahrscheinlich angenommen werden kann Vielzahl unterschiedlicher Epilepsiesyndrome mit unterschiedlichen Ursachen  Epilepsie = heterogene Erkrankungsgruppe

Ein Drittel der Epilepsien beginnt Das ist eine Kopfzeile Epidemiologie Prävalenz: 0.8%  Österreich: ca. 65.000 Epilepsiepatienten Inzidenz: zweigipfeliger Verlauf mit Maximum im frühen Kindesalter und höheren Lebensalter Ein Drittel der Epilepsien beginnt nach dem 60. Lebensjahr! Tendenz steigend! The aim of ideal pharmacotherapy is to allow a normal lifestyle and to avoid the development of epilepsy as a chronic disease with cognitive and motor deterioration. Expectations for complete seizure control are significantly lessened after failure of the first monotherapeutic regimen used. In one study, 60–70% of patients were adequately treated with the first drug they received. Of those who failed, and were switched to a second drug, 55% were successfully treated with monotherapy. If several drugs failed as monotherapy, and polytherapy was begun, 39% had improved seizure control, but only 11% remained seizure free. REFERENCE Brodie MJ, Kwan P. The star systems: overview and use in determining antiepileptic drug choice. CNS Drugs. 2001;15:1-12.

Altersepilepsie - Ursachen Das ist eine Kopfzeile Altersepilepsie - Ursachen Schlaganfälle: 30-50% Demenz: 10-15% Hirntumore: 4-6% Schädel-Hirn-Trauma: 1-3% kryptogen: 25-50% Loiseau et al. Ann Neurol 1990;27:232-7 Hauser et al. Epilepsia 1993;34:453-68

Das ist eine Kopfzeile Demenz und Epilepsie Alzheimer Erkrankung: 10-fach erhöhtes Risiko Epilepsie zu entwickeln Risiko für Epilepsie nimmt mit Fortschreiten der Erkrankung zu Epilepsie kann aber auch in frühen Erkrankungsstadien auftreten Anfallskontrolle bleibt mit Fortschreiten der Erkrankung gleich Diagnostik wird mit Fortschreiten der Erkrankung schwieriger Effekt der Anfälle auf den Krankheitsverlauf der Demenz ist unklar McAreavey et al. Epilepsia 1992 33: 657-60 Hesdorffer et al. Neurology 1996; 46: 727-30 Hommet et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2008;25: 293-300 Scarmeas et al. Arch Neurol 2009; 66: 992-97 Rao et al. Epilepsy Behav 2009; 14: 118-20

Agenda Definitionen, Epidemiologie und Ursachen Das ist eine Kopfzeile Agenda Definitionen, Epidemiologie und Ursachen Diagnostik und klinische Symptomatik Behandlung

Epileptische Anfälle: Differenzialdiagnosen Stürze Verwirrtheitszustände fokal komplexe Anfälle, nicht-konvulsiver Status epilepticus, Delir (Asterixis, Myoklonien) amnestische Episoden fokal komplexe Anfälle, transiente globale Amnesie (TGA) Halluzinationen fokale Anfälle, psychotische Episoden fokale neurologische Symptome TIA Parasomnien REM-Schlaf Verhaltensstörung (RBD) nächtliche Panikattacken obstruktive Schlafapnoe, Restless-Legs Syndrom psychogene nicht-epileptische Anfälle

Epileptische Anfälle: Differenzialdiagnosen neurologische Erkrankungen TIA, TGA, Migräne kardiovaskuläre Erkrankungen konvulsive Synkopen, orthostatische Dysregulation Parasomnien NREM-Parasomnien (Somnambulismus, Pavor nocturnus,) REM-Schlaf Verhaltensstörung (RBD) nächtliche Panikattacken obstruktive Schlafapnoe, Narkolepsie, Restless-Legs Syndrom endokrine/metabolische Störungen Hypoglykämie, Hyperglykämie, Hypokaliämie psychogene nicht-epileptische Anfälle

Evaluation von Stürzen Das ist eine Kopfzeile Evaluation von Stürzen Brodie et al. Lancet Neurol 2009

Synkope – klinische Symptomatik Aura 93% Myoklonien 90% (oroalimentäre) Automatismen und Nestelbewegungen 79% Augendeviationen nach oben oder lateral 66% Halluzinationen (visuell und auditorisch) 60% Sturz mit vorangehendem erhöhtem Muskeltonus 52% Sturz mit vorangehendem Tonusverlust 48% Vokalisationen 40% Sturz ohne Bewusstseinsverlust 14% Bewusstseinseinschränkung ohne Sturz 4% Lempert et al. Ann Neurol 1994;36:233-7

Synkope vs. epileptischer Anfall Aura – gastrointestinal, somatosensorisch, akustisch psychisch, gustatorisch, olfaktorisch, deja vu häufig nie Reproduzierbare Auslöser (Schreck, Schmerz, Husten, Schlucken, Miktion, rasches Aufstehen, Manipulation im Bereich der Carotisbifurkation, Augenreiben, Hyperventilation) selten Postiktale kognitive Defizite < 30 s bis zu h Lateraler Zungenbiss Stuhl- und Harninkontinenz Kopf- und Muskelschmerzen Verletzungen durch Stürze Anstieg der Serum-CK innerhalb 24 Stunden < 200 mU/l, selten Serum-Prolaktin-Anstieg innerhalb einer Stunde

Probleme bei der Diagnose Das ist eine Kopfzeile Probleme bei der Diagnose Amnesie für epileptische Anfälle 86% der nächtlichen Anfälle und 73% der fokal komplexen Anfällen werden von den Patienten nicht bemerkt (Hoppe et al., Arch.Neurol. 2007;64:1595-1599) 63% der Anfälle werden von den Patienten nicht bemerkt (Blum et al., Neurology, 1996;47:2560-264) Fremdanamnese oft unzureichend Auren: seltener und oft unspezifisch (z.B. ungerichteter Schwindel) Automatismen: seltener iktale und postiktale Verwirrtheit oft prolongiert (bis zu 8 Tage) de novo nicht-konvulsiver Status epilepticus postiktale Todd’sche Parese: häufig, Dauer bis zu 4 Tagen, Abgrenzung zu vaskulären Ereignissen schwierig ‘Limb-shaking TIA’ vs. epileptischer Anfall (Fisher et al. Can Med 1962,86:1091-99; Baquis et al. Stroke 1985;16:444-8; Yanagihara et al., Ann Neurol 1985;18:244-250)

Probleme bei der Diagnose Das ist eine Kopfzeile Probleme bei der Diagnose Klinik oft unklar: Stürze, Verwirrtheitszustände, amnestische Episoden, unklare Bewusstseinsstörungen EEG epilepsietypische Potenziale: bis zu 17% Anfälle in nur 2% (Carrera et al. Neurology 2006;67:99-104) hohe Rate von falsch positiven Diagnosen und falsch negativen Diagnose daran denken

Probleme bei der Diagnose Das ist eine Kopfzeile Probleme bei der Diagnose Klinik oft unklar: Stürze, Verwirrtheitszustände, amnestische Episoden, unklare Bewusstseinsstörungen EEG epilepsietypische Potenziale: bis zu 17% Anfälle in nur 2% (Carrera et al. Neurology 2006;67:99-104) bei ca. 50% der Patienten wird zunächst eine andere Diagnose (TIA, Verwirrtheitszustand, Synkope, Schwindel, Gedächtnisstörung, Demenz, etc.) vermutet hohe Rate von falsch positiven Diagnosen und falsch negativen Diagnose daran denken

Psychogene Anfälle - Definitionen Das ist eine Kopfzeile Psychogene Anfälle - Definitionen Syn.: dissoziative Anfälle, hysterische Anfälle, funktionelle Anfälle, Pseudoanfälle paroxysmale Verhaltensschemata, die epileptischen Anfällen in ihrer Symptomatik ähnlich sind, die aber kein entsprechendes elektrophysiologisches Substrat aufweisen somatoforme bzw. dissoziative Störung Konversionsstörung (DSM IV: 300.11) Dissoziative Krampfanfälle (ICD 10: F45.2) Cave: Symptomatik wird nicht absichtlich erzeugt oder vorgetäuscht (wie bei der vorgetäuschten Störung oder Simulation)

Psychogene Anfälle im Alter Das ist eine Kopfzeile Psychogene Anfälle im Alter 99 Patienten  27 Patienten: nicht-epileptische Anfälle 13 Patienten psychogene Anfälle (3 Patienten > 80 Jahre) 2 Patienten: epileptische und psychogene Anfälle 11 Patienten ausschließlich psychogene Anfälle Alter zu Anfallsbeginn Mittel: 62 Jahre 7 Patienten: Anfallsbeginn nach dem 60. Lebensjahr Erkrankungsdauer 7 der 11 Patienten (= 63%): > 2 Jahre McBride et al. Epilepsia 2002;43:165-169

REM-Schlaf-Verhaltensstörung Das ist eine Kopfzeile REM-Schlaf-Verhaltensstörung Störung der physiologische Muskelregulation im Schlaf veränderte Trauminhalte mit aggressiven, oft gewalttätigen Inhalten fehlende Muskelatonie des REM-Schlafs  Patienten agieren Träume aus komplexe, nicht-stereotype und im Kontext des Traumes sinnvolle und zielgerichtete Bewegungen typisch: schlagende, tretende Bewegungen und laute Vokalisationen Patienten können auch aufstehen und herumlaufen Verletzungsgefahr gravierend; Selbst- (32%) oder Fremdverletzungen (64%) nicht selten Anlass der medizinischen Abklärung, in ca. 7% Frakturen, Einzelfälle mit subduralem Hämatom und Strangulationsversuche sind beschrieben Symptomatik streng an den REM-Schlaf gebunden  manifestiert sich vor allem in der zweiten Nachthälfte Patienten erinnern sich nach dem Aufwachen an „Alpträume“, haben aber kein Bewusstsein für die assoziierten Bewegungen

REM-Schlaf-Verhaltensstörung Das ist eine Kopfzeile REM-Schlaf-Verhaltensstörung akutes, transiente RBD im Rahmen von Intoxikationen oder Entzugssymptomen, vor allem jüngere Patienten chronisches „idiopathisches“ RBD des älteren Patienten beginnt ca. im 60. LJ überwiegend Männer (80-90%) Prävalenz: 0,5% Erstsymptom einer Synukleopathie (MSA, Lewy-Body-Demenz, idiopathisches Parkinsonsyndrom) Beobachtungszeit von 8-13 Jahren  30-65% der Patienten mit initial diagnostizierter idiopathischer RBD  Symptome eines M. Parkinson 40% der M. Parkinson Patienten  RBD innerhalb von drei Jahren

Wo im Gehirn entstehen epileptische Anfälle am häufigsten? Stirnlappen (Frontallappen): 30% Motorik, Planung, … Schläfenlappen (Temporallappen): 60% Gedächtnis, Bewusstsein, Emotion, …

Fokal komplexe Anfälle vom Temporallappentyp Das ist eine Kopfzeile Fokal komplexe Anfälle vom Temporallappentyp epigastrische oder affektive Auren, seltener dysmnestische Auren (ca. 30%) Bewusstseinstörung mir regungslosem Vorsichhinstarren oroalimentäre Automatismen Handautomatismen andere motorische Entäußerungen (Halteschablonen, Kopfdrehung, Version etc.) prolongierte postiktale Verwirrung limbisches System

Agenda Definitionen, Epidemiologie und Ursachen Das ist eine Kopfzeile Agenda Definitionen, Epidemiologie und Ursachen Diagnostik und klinische Symptomatik Behandlung

Antiepileptika im Alter Pharmakoepidemiologie Das ist eine Kopfzeile Antiepileptika im Alter Pharmakoepidemiologie ambulanter Bereich 1997-1999 (Berlowitz et al. 2006) 1,130,155 Veteranen 20,558 Epilepsie (1,8%), davon 9.2% Erstdiagnose 1999 Epilepsie  erhöhte Komorbidität mit zerebrovaskulären Erkrankungen und Demenz Pflegeheim (Garrard et al. 2000 und 2003) Querschnittsstudie 21,551 Pflegeheimbewohner 10,5%  zumindest ein Antiepileptikum (Epilepsie: 65%) Antiepileptika zum Aufnahmezeitpunkt und Neueinstellungen Aufnahme: 7.7% (Epilepsie 58%) Neueinstellung: 3% (Epilepsie 21%)

Ziele der Epilepsiebehandlung Das ist eine Kopfzeile Ziele der Epilepsiebehandlung Wirksamkeit  Anfallsfreiheit bzw. Anfallskontrolle gute Verträglichkeit = keine oder geringe Nebenwirkungen günstige Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Berücksichtigung von Komorbiditäten

Anfallskontrolle – neu-diagnostizierte Epilepsien Das ist eine Kopfzeile Anfallskontrolle – neu-diagnostizierte Epilepsien 47% anfallsfrei mit 1.Med. 36% anfallsfrei mit 2.Med. anfallsfrei mit 3.Med. oder Kombination 13% pharmakoresistente Epilepsie Objective: Kwan and Brodie studied the response to AEDs in patients with newly diagnosed epilepsy to identify factors associated with poor seizure control (ie, pharmacoresistant epilepsy). Methods: Five hundred twenty-five patients, ages 9 to 93, were studied prospectively at a single clinical site between 1984 and 1997. Patients were diagnosed, treated, and followed up during the study. Epilepsy syndromes were classified as idiopathic (genetic basis for disease), symptomatic (structural abnormality), or cryptogenic (unknown cause). Seizure freedom was defined as the absence of seizures for 1 year. Results: Three hundred thirty-three patients (63%) remained seizure-free during AED therapy. Some patients required AED polytherapy to reach seizure freedom. Thirty-six percent of patients had epilepsy that was refractory to AED treatment (pharmacoresistant epilepsy). The prevalence of persistent seizures was higher in patients with symptomatic or cryptogenic epilepsy. Seizure-free rates were similar whether a conventional AED or newer AED was used. Patients who had more than 20 seizures before initial therapy were less likely to achieve seizure freedom, as were patients who had an inadequate response to the first AED tried. For patients who did not respond to the first AED, only 11% ever became seizure-free when treatment failure was due to lack of efficacy, versus 41% when first failure was due to intolerable side effects or 55% when failure was caused by an idiosyncratic reaction. Conclusions: Patients who have many seizures prior to AED therapy or who do not respond well to the initial drug used are likely to have refractory (ie, pharmacoresistant) epilepsy. The likelihood is low that patients will respond to an AED after 2 previously unsuccessful trials with AEDs. Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med. 2000;342:314-319. 4% Ca. 60% der Patienten  lebenslange Therapie  die ‚richtige‘ Wahl des ersten Medikaments ist entscheidend Kwan und Brodie. N Engl J Med 2000;342:314-319

Verlauf von Epilepsien 2/3 der Patienten: langfristige Anfallsfreiheit 1/3 der Patienten: Therapieresistenz

Kontrollierte Studien bei Altersepilepsie Lamotrigin und Gabapentin signifikant besser als Carbamazepin vergleichbare Wirksamkeit bessere Verträglichkeit Rowan et al. Neurology 2005;64:1868-1873

Kontrollierte Studien bei Altersepilepsie Das ist eine Kopfzeile Kontrollierte Studien bei Altersepilepsie Lamotrigin und Levetiracetam signifikant besser als Carbamazepin vergleichbare Wirksamkeit bessere Verträglichkeit Pregabalin Pharmacology. Werhan et al. ECE 2012

Epilepsie im Alter - Nebenwirkungen Das ist eine Kopfzeile Epilepsie im Alter - Nebenwirkungen unerwünschte Nebenwirkungen bei Pflegeheimbewohnern 1.89/100 Monate  50% vermeidbar Medikamente: Neuroleptika, Antibiotika, Antidepressiva, Sedativa, Antikoagulantien, Antiepileptika (AEDs) unerwünschte Nebenwirkungen im ambulanten Bereich 50.1/1000 Personen/Jahr  28% vermeidbar Medikamente: Herzmittel, Diuretika, Analgetika, Antidiabetika, Opioide, AEDs Stürze Risiko für Stürze bei Einnahme von AEDs: Odds Ratio = 2.56 (Ensrud et al. 2002) Risiko für Frakturen bei Einnahme von AEDs: Odds Ratio = 3.06 (Bohannen et al. 1999)

Pharmakokinetik verminderte Resorption verminderte Proteinbindung Das ist eine Kopfzeile Pharmakokinetik verminderte Resorption verminderte Magensaftsekretion, vezögerte Magenentleerung, Zottenatrophie im Dünndarm verminderte Proteinbindung Zunahme der freien Fraktion (insbesondere bei hochgradig an Proteine gebundenen AEDs, wie VPA, CBZ, PHT) Nebenwirkungen bei Serumspiegeln im Referenzbereich Verwendung von AEDs mit niedriger Plasmaeiweißbindung verminderte hepatale Metabolisierung Funktionseinschränkung des Cytochrom P450 Enzym-Komplexes: 10% alle 10 Jahre ab dem 40. Lebensjahr; 70 Jahre  Abnahme um 30% Leberfunktionsparameter erlauben keine individuelle Abschätzung der hepatalen Funktionseinschränkung Verwendung von AEDs mit fehlender hepataler Metabolisierung verminderte renale Ausscheidung Abnahme der renalen Clearance um 20-40% Dosisanpassung bei renal eliminierten AEDs

Das ist eine Kopfzeile Enzyminduzierende Antiepileptika: Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Phenobarbital Perruca. Br J Clin Pharmacol 2005;61:246-255 Werhan. Dtsch Arztebl Int 2009;106:135-42

Therapieempfehlung Lamotrigin Levetiracetam Gabapentin Das ist eine Kopfzeile Therapieempfehlung Lamotrigin Levetiracetam Gabapentin Pregabalin Pharmacology.

Schlussfolgerungen Epilepsie im Alter und bei Demenz ist häufig Das ist eine Kopfzeile Schlussfolgerungen Epilepsie im Alter und bei Demenz ist häufig Differenzialdiagnose Behandelbarkeit 2/3 gut behandelbar 1/3 schwer behandelbar Therapieziele Wirksamkeit  Anfallsfreiheit bzw. Anfallskontrolle gute Verträglichkeit = keine oder geringe Nebenwirkungen günstige Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Berücksichtigung von Komorbiditäten