Genetische Prädisposition der Sepsis Malte Book Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Sørensen et al., N Engl J Med 1988; 318: Adoptiveltern Tod durch Infektion RR = 5,81 KI (2, ,7) RR = 0,73 KI (0,1 - 5,36) Leibliche ElternAdoptierte Relatives Risiko für Sterblichkeit durch Infektionen Tod durch Infektion

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Single Nucleotide Polymorphism (SNP) A T T T G C C T A A A C G G A T T C G C C T A A G C G G WildtypPolymorphismus

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Überlebende Nicht- Überlebende TNFB1/194 TNFB1/22215 TNFB2/2822 p = 0,007, Chi Square Test (N = 80) Lymphotoxin- NcoI SNP ist mit der Prognose der schweren Sepsis assoziiert Stüber, Book et al., J Inflamm ;46(1):42-50

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Nakada et al. Critical Care 2011, 15:R254 Wild-Typ eines Interleukin-17A SNP ist mit der Prognose der schweren Sepsis assoziiert N = 679

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Genomweite Assoziationsuntersuchungen DNA Arrays 2,3 Millionen SNPs/Chip Seltene Varianten unterrepräsentiert 1300 Loci mit 200 Erkrankungen assoziiert Lander et al. Nature 470, 187–197 (2011)

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Manhattan Plot: 28 Tage Mortalität Stüber, Book, unveröffentlicht

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie -Defensine 2-4 Antimikrobiell und chemotaktisch Effektormolekül der angeborenen Immunität Epitheliale und systemische Freisetzung Freisetzung konstitutiv und Induzierbar Copy number Variant (bis 12 Gene/diploidem Chromosomensatz)

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Homologe Chromosomen 2 Gene pro diploidem Chromosomensatz Copy Number Variant (CNV) 4 Gene pro diploidem Chromosomensatz 3 Gene pro diploidem Chromosomensatz

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Leukozytäre -2-Defensin Induzierbarkeit Book et al., Crit Care. 2007;11(1):R19 * p < 0.05, Kruskal Wallis Test * -2-Defensin Plasmaspiegel * p < 0.05, Kruskal Wallis Test *

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Groth et al., Genes and Immunity (2010) 11, 458–466 -Defensin Copy Number und Genexpression

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Gene Copy Number Quantifizierung PPRT ( ) Pyrosequencing based Paralog Ratio Test MLPA (+) Multiplex Ligation-dependend Probe Amplification Real-time PCR ( ) Perne, Book et al., Biotechniques Dec;47(6):1023-8

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie p = 0,0279, Mann Whitney Test Bei Männern (N=261): Nicht-Überlebende > Überlebende -Defensin Copy Number bei schwerer Sepsis Book, unveröffentlicht

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Schlussfolgerung Vielzahl von positiven SNP Assoziationen Mögliche Assoziation zwischen -Defensin CNVs und der schweren Sepsis Zukunft: Berücksichtigung von SNPs, CNVs und Satelliten in Hoch-Durchsatzverfahren (next Generation Sequencing)

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Manhattan Plot: 28 Tage Mortalität

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Assoziationen zwischen 1300 Loci und 200 Erkrankungen Lander et al. Nature 470, 187–197 (2011) o Makula Degeneration o M. Crohn o Rheumatoide Arthritis o Typ 2 Diabetes o Bipolare Störungen o Sepsis Genom weite SNP Assoziationsuntersuchungen

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Chromosome 8 DEFB103 DEFB4 DEFB103 SPAG11 DEFB104 DEFB106 DEFB105 DEFB k7350k 7700k 7800k

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Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Genetic and Environmental Influences on Premature Death in Adult Adoptees Thorkild I.A. Sørensen, DR.MED., Gert G. Nielsen, Cand.Stat., Per Kragh Andersen, LIC.Scient., and Thomas W. Teasdale, M.A., FIL.DR. N Engl J Med 1988; 318: March 24, 1988

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Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie p = 0,0329, Mann Whitney Test Männer > Frauen (N=416) p = 0,0279, Mann Whitney Test Bei Männern (N=261): Nicht-Überlebende > Überlebende -Defensin Gen Kopie Zahl bei schwerer Sepsis

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie -308 TNF SNP ist nicht mit der Prognose der schweren Sepsis assoziiert Überleben Nicht- Überleben TNF1/12431 TNF1/21210 TNF2/230 Überlebende Nicht- Überlebende TNFB1/194 TNFB1/22215 TNFB2/2822 p > 0,05, Chi Square Test (N = 80) p = 0,007, Chi Square Test (N = 80) Lymphotoxin- NcoI SNP ist mit der Prognose der schweren Sepsis assoziiert Stüber, Book et al., J Inflamm ;46(1):42-50