Perspektiven der Prädispositionsforschung

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1 Perspektiven der Prädispositionsforschung
Malte Book Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie

2 Sørensen et al., N Engl J Med 1988; 318:727-732
“We conclude that premature death in adults has a strong genetic background — especially death due to infections….” Sørensen et al., N Engl J Med 1988; 318:

3 Single Nucleotide Polymorphism, SNP
durchschnittlich alle 1200 Basen In codierenden oder nicht codierenden Regionen verschiedenste funktionelle Relevanz folgenlos veränderte Bindung von Transkriptionsfaktoren RNA Stabilität Proteinsequenz des Genprodukts

4 Copy Number Variation, CNV
Homologe Chromosomen T 2 Gene pro diploidem Chromosomensatz T A A T A T A T T T 3 Gene pro diploidem Chromosomensatz A T T T T A

5 Genomscan DNA Array Referenz DNA auf Chip
Markierte Probanden DNA bindet bei Basen-Übereinstimmung -bindet nicht bei Mismatch  SNP Analyse Quantität des Bindungssignals  CNV Analyse 2 bis 4 Millionen Marker/Chip

6 Genome wide association study, GWAS
Mathew CG, Nat Rev Genet Jan;9(1):9-14

7 GWAS, bisherige Ergebnisse
Assoziationen zwischen 1300 Loci und 200 Erkrankungen Lander et al. Nature 470, 187–197 (2011) Makula Degeneration M. Crohn Rheumatoide Arthritis Typ 2 Diabetes Bipolare Störungen

8 Gene Copy Number Variants bei der
Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) Mehr große (>500kb) und seltene (<1% Populationsfrequenz) CNVs in der ADHS Gruppe Williams et al., Lancet 2010; 376:

9 71 prädisponierende SNP Loci bei M. Crohn
-log10 (p-Wert) Manhattan Plot Lander et al. Nature 470, 187–197 (2011)

10  „Missing Heredibility“
GWAS Limitationen seltene Varianten (1-10%) in Assays unterrepräsentiert Power ungenügend für Varianten mit geringem Effekt 20 identifizierte Varianten erklären nur 3% des hochgradig erblichen Typ 2 Diabetes Risikos  „Missing Heredibility“

11 Prädisposition Körpergröße
∆ 44cm 90% genetisch determiniert 20 Loci erklären 3% der interindividuellen Variabilität Weedon et al. Nat Genet 2008;40:575-83

12 Effekt der 20 wichtigsten SNPs für die Größe
Effektgröße 0,05 34000 Individuen  Statistische Power = 10% Weedon et al. Nat Genet 2008;40:575-83 Goldstein DB, N Engl J Med Apr 23;360(17):1696-8

13 „die Eleganz roher Gewalt“
Ein möglicher Ausweg oder „die Eleganz roher Gewalt“ Mark McCarthy, Oxford University, 2010

14 Metzker ML Nat Rev Genet. 2010 Jan;11(1):31-46
Next Generation Sequencing Metzker ML Nat Rev Genet Jan;11(1):31-46

15 Metzker ML Nat Rev Genet. 2010 Jan;11(1):31-46
Next Generation Sequencing Metzker ML Nat Rev Genet Jan;11(1):31-46

16 Metzker ML Nat Rev Genet. 2010 Jan;11(1):31-46
Next Generation Sequencing Metzker ML Nat Rev Genet Jan;11(1):31-46

17 Performance komplette Genom-Sequenzierung 4.000 $
absehbar < 1000 $ 1990  Basen/Woche 2000  Basen/Woche 2011  Basen/Woche

18 Routineuntersuchung werden
 Genom Sequenzierung wird Routineuntersuchung werden

19 Herausforderungen Sequenzierte Fragmente sehr kurz
Rohdaten wertlos  Bioinformatik Riesige Datenmengen  12 Gigabyte bis 10 Terrabyte/Durchlauf

20 Zusammenfassung „Missing Heredibility“ Einfluß seltener Varianten wird
möglicherweise unterschätzt Genomescan ist Zwischenlösung Next Generation Sequencing setzt sich durch Bioinformatik ist unverzichtbar