Dienstag, 14.05.2013 / 19.00h-20.00h Medizinische Diagnostik und Therapie – eine Gratwanderung zwischen zu wenig und zu viel Karin Fattinger

Ein 68-jähriger Patient mit Atemnot 68-jähriger Mann - vor 20 Jahren Herzinfarkt - seit 16 Jahren in Behandlung wegen Parkinson’scher Krankheit, im Alltag deutlich eingeschränkt (auch Mobilität), hilfsbedürftig kommt auf den Notfall - zu Hause wiederholt plötzlich starke Atemnot

Atemnot: Ursachen ? Herz, z.B. Rhythmusstörung Herzinfarkt Herzleistungsschwäche Lunge, z.B. Lungengewebe: Lungenentzündung Gefässe: Lungenembolie Luftwege: Allergie, Asthma, obstruktive Lungenkrankheit (Raucher), Tumor Brustfell: Pneumothorax Anderes: Blutarmut Muskelschwäche Stoffwechselentgleisung bei Zuckerkrankheit ….

Was berichtet der Patient ? (Anamnese) seit circa 1 Woche immer wieder plötzlich starke Atemnot, hält jeweils circa ¼ Stunde an, dann wird es langsam wieder besser zwischen den Episoden keine Atemnot Atemnot nicht positions- oder anstrengungsabhängig, keine Auslöser für Atemnotanfälle zudem atemabhängige Brustschmerzen rechtsseitig kein Fieber, kein vermehrtes Schwitzen, kein Husten, kein Auswurf, kein Bluthusten, kein Herzklopfen wegen Parkinson wenig mobil, braucht im Alltag Hilfe seit langem: Parkinsonmedikamente, Aspirin, Betablocker

Was finden wir ? (Status = Klinische Untersuchung) Patient wach, ordentlicher Allgemein- und Ernährungszustand, normale Hautfarbe (keine Blässe, keine blauen Lippen), Untersuchung von Herz und Lunge unauffällig, Extremitäten bis auf Steifheit und Zittern der Arme und Beine (Parkinson) unauffällig, Gangunsicherheit Blutdruck 125 / 80 mm Hg, Puls 106 / min, regelmässig, Atemfrequenz 20 / min, periphere Sauerstoffsättigung 90%

Atemnot: Ursachen ? Herz, z.B. Rhythmusstörung Herzinfarkt - ? Herzleistungsschwäche Lunge, z.B. Lungengewebe: Lungenentzündung - ? Gefässe: Lungenembolie Luftwege: Allergie, Asthma, obstruktive Lungenkrankheit (Raucher) Tumor - ? Brustfell: Pneumothorax, Anderes: Blutarmut Muskelschwäche Stoffwechselentgleisung bei Zuckerkrankheit ….

Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie natürlicher Verlauf OHNE Behandlung erneute nicht-tödliche Lungenembolie Tod Lungenembolie proximale tiefe Venenthrombose (Oberschenkel, Becken, grosse Hohlvene) distale tiefe Venenthrombose (Unterschenkel) 25% 25% 50% 10%

Wie wahrscheinlich ist eine Lungenembolie? S McGee, Evidence-based physical diagnosis, 2012

Lungenembolie: wie nachweisen?

Risiken einer Computertomographie? Kontrastmittelgabe Nierenfunktion ↓ Schilddrüse ↑ (Jod) allergische Reaktionen Röntgenstrahlen R. Smith-Bindman et al. Arch Intern Med. 2009;169: 2078-86

Lungenembolie: Revised Geneva Score Punkte Alter > 65 Jahre 1 vorgängig tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie 3 Operation / Beinbruch < 1 Monat 2 aktive Krebserkrankung 2 einseitige Beinschmerzen 3 Schmerzen bei Untersuchung der Beinvenen + einseitige Schwellung 4 Puls 75-94 / min 3 Puls ≥ 95 / min 5 Bluthusten 2 unser Patient 6 Punkte Punkte Wahrscheinlichkeit LE 0-3 Tief (9%) 4-10 Intermediär (28%) ≥ 11 Hoch (72%) G Le Gal et al. Ann Intern Med. 2006;144:165

Laboruntersuchung: D-Dimer Test (ELISA Vidas®) Anteil Patienten mit Lungenembolie vorher Gemäss Revised Geneva Score D-Dimer < 500 D-Dimer ≥ 500 tief (9%) 0.5% 13% mittel (28%) 2 % 37% hoch (72%) 13 % 80% ~ 1/3 der Patienten brauchen keine weitere Diagnostik H. Bounameaux et al., Lancet 1991: 337: 196

niedriges /mittleres Risiko hohes Risiko niedriges /mittleres Risiko D-Dimere (VIDAS®) Computer- tomographie < 500 ≥ 500 positiv negativ Computer- tomographie Lungenszintigraphie oder Pulmonalis- angiographie negativ positiv positiv negativ keine Lungenembolie keine Lungenembolie Lungenembolie M. Righini et al, Lancet 2008; 371: 1343

Computertomographie Wahrscheinlichkeit aufgrund klinischer Beurteilung Lungenembolie bei positivem Resultat keine Lungenembolie bei negativem Resultat tief (9%) 58% 96% mittel (28%) 92% 89% hoch (72%) 60% PD Stein et al, N Engl J Med 2006; 354: 2317

Beurteilung am Notfall Wiederholte Dyspnoe-Attacken unklarer Ursache - keine Hinweise auf kardiale oder pulmonale Ursache - CT: keine Hinweise auf Lungenembolie D-Dimere: unspezifischer Test, in diesem Fall falsch positiv Vorgehen mit Patient und Angehörigen besprechen keine Indikation zur Blutverdünnung mit oralen Antikoagulantien stationäre Aufnahme zur Beobachtung und weiteren Abklärung

Orale Antikoagulatien: Blutungskomplikationen 1544 Patienten – 5461 Patientenjahre (PJ) Follow-up 124 Blutungskomplikationen 2.3 / 100 PJ Indikation Vorhofflimmern 2.2 Indikation Thrombose / Lungenembolie 1.9 Indikation künstliche Klappe 3.3 8 Todesfälle durch Blutungen 0.14 / 100 PJ Ort: Magendarmtrakt 35%, v.a. schwere Nasenbluten 21%, v.a. leichtere im Schädel / Gehirn 15% Weichteile 10% Blut im Urin 9% blutiger Husten 5% weiteres 5% JC Trullas-Vila, J Thromb Thrombolysis, 2009, DOI 10.1007/s11239-009-0311-9

Number needed to treat (NNT) vs Number needed to treat (NNT) vs. to harm (NNH) für die orale Antikoagulation Lungenembolie NNT 2 - 4 Patienten Schlaganfall Risiko bei Vorhofflimmern NNT Primärprävention: 40 Patienten Sekundärprävention: 14 Patienten d.h. Behandlung für 1 Jahr um 1 CVI zu verhindern NNH (2.3 Blutungen pro Jahr) 43 Patienten (0.14 Todesfälle pro Jahr) 720 Patienten

Weiterer Verlauf Weiterhin circa 1-2 mal täglich schwere Dyspnoe-Attacken Keine andere Ursache für Dyspnoe gefunden 5 Tage später: Lungenszintigraphie: positiv für Lungenembolie Beginn mit Blutverdünnung Im Verlauf keine Dyspnoe-Attacken mehr Entlassung nach Hause mit Unterstützung der Spitex Blutverdünnung - für wie lange? mindestens 3 Monate ev. danach weiterführen: Sturzrisiko? was will der Patient?

eine andere Situation ... 50-jährige Frau mit Enddarmkrebs Die Patientin hatte Blut im Stuhl Bei der Darmspiegelung Enddarmkrebs entdeckt CT Bauch, Becken und Thorax zur Planung der Therapie der Radiologie ruft Sie an, wegen Zufallsbefund einer Lungenembolie im CT an. Was tun?

Computertomographie Wahrscheinlichkeit aufgrund klinischer Beurteilung Lungenembolie bei positivem Resultat keine Lungenembolie bei negativem Resultat tief (9%) 58% Zentrale Gefässe 97% Segmentarterien 68% Subsegmentale Arterien 25% 96% mittel (28%) 92% 89% hoch (72%) 60% PD Stein et al, N Engl J Med 2006; 354: 2317

Fazit zur Diagnostik Hausarzt / Spitalinternist als Übersetzer und Begleiter wichtig Anamnese und klinische Untersuchung stellen die wichtigste Grundlage jeder Diagnostik dar auch diagnostische Verfahren haben ihre Risiken diagnostische Tests immer im klinischen Kontext beurteilen Vorsicht bei Zufallsbefunden die Möglichkeit von falsch negativen bzw. falsch positiven Testresultaten in Betracht ziehen der klinische Verlauf (= die Zeit) kann für die Klärung der Diagnose essentiell sein offen informieren und Patienten einbeziehen

Arzneimittelrisiken, z. B.

Der Weg eines Arzneimittels in die Klinik Präklinische Prüfung } Phase I Kennen lernen Phase II Phase III Nützt es? Zulassung Phase IV Klinische Anwendung Zusätzliche Risiken?

z. B. Phase 3 Studie: Regorafenib bei vorbehandelten Patienten mit metastasierendem Colonkarzinom (CORRECT) 6.4 und 5.0 Monate im Median 1.9 und 1.7 Monate im Median Lancet 2013; 381: 303–12

z. B. Phase 3 Studie: Regorafenib bei vorbehandelten Patienten mit metastasierendem Colonkarzinom (CORRECT) Nebenwirkungen Regorafenib Placebo Nebenwirkung - Grad 3 oder 4 54% 14% Müdigkeit, Erschöpfung 9% 5% Hand-/Fuss-Hautreaktion 17% <1% Anderer Ausschlag 6% - Durchfall 7% 1% Hypertonie Lebensqualität am Ende der Behandlung (je höher, desto besser) EORTC QLQ-C30 48.9 51.9 EQ-5D index score 0.59 EQ-5D VAS 55.5 57.3 Lancet 2013; 381: 303–12

Pharmakotherapie: Dosis-Wirkungsbeziehung Nutzen Optimale Bedingungen für Wirksamkeitsnachweis Response Surface Begleiterkrankungen, Co-Medikation, Umwelt, Genetik etc. Dosierung

Studien klinischer Alltag total ~2000 bis 4000 Personen breiter Einsatz vor allem 20- bis 70-jährige auch Ältere, Kinder „kontrolliert Kranke“ auch polymorbide Patienten mit Polypharmazie

Zielgruppe nach Markteinführung vs. Studienkollektiv Bevölkerung mit Erkrankung krank, aber nicht einschliessbar Ein- & Ausschlusskriterien z. B. bei Depressionen: Wirkung ↓ & Nebenwirkung ↑ z.B. bleiben bei Depressionen : ~20% COPD & Asthma: ~5% repräsentativ? mehrfach Kranke? ältere Patienten? Stichprobe der Studie SR Wisniewski et al, Am J Psychiatry 2009; 166:599; J Travers et al, Thorax 2007 62: 219 & Respir Med; 2007: 101, 1313

Polypharmazie im Spital 21 % 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 23 2 4 6 8 10 12 n=10‘822 Hospitalisationen, Innere Medizin, 96-03 Pharmakoepidemiologie Kohorte ZH & SG Anzahl verschiedener Arzneistoffe pro Patient und Tag Fattinger et al, Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 158

Risikofaktoren für unerwünschte Arzneimittelereignisse Patienten ohne mit unerwünschtem Arzneimittelereignis Frauen* 40% 46% Alter1 61 (46, 74) 58 (40, 73) Wirkstoffe/Tag1* 5 (3, 7) 7 (4, 9) * p < 0.017 1 Median (Q1,Q3) Fattinger et al, Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 158

Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelereignissen (UAE) 4% der Spitaleintritte wegen UAE im Spital treten bei 8% aller Patienten UAE auf UAE tragen ~9% aller Hospitalisationstage bei 0.2% aller Patienten versterben an UAE hochgerechnet für CH: 500-1800 UAE-bedingte Fälle/Jahr, damit 5.-7. häufigste Todesursache K. Fattinger et al, Br J Clin Pharmacol 2000:49:158, und B. Hardmeier & K. Fattinger Swiss Med Wkly 2004;134: 664

Informationen zu Wechselwirkungen Art der Wechselwirkung 9’481 ältere Patienten, ambulant 669 Wirkstoffe 13’672 Kombinationen keine oder leichte schwer mittel- schwer bei 1029 (7.5%) Angaben zur Kombination verfügbar Massnahmen möglich V. Bergk et al., Clin Pharmacol Ther 2004;76:85

Überraschungen mit einem Pflanzenpräparat Johanniskraut eingesetzt gegen Angst und Unruhe, bei milder bis mittelschwerer akuter Depression zum Teil wirksam.

schwere Abstossung schwere Abstossung Herz- Herz- transplanation Johanniskrautextrakt 3 x 300 mg/Tag Johanniskrautextrakt 3 x 300 mg/Tag schwere Abstossung schwere Abstossung F. Ruschitzka et al., Lancet 2000;355:548

Induktion CYP MDR1 CYP MDR1 Darm Leber Galle Darm Leber Galle CYP Cytochrom P450 3A4, MDR1 Multi- Drug Resistance Protein 1

Johanniskraut: induzierende Effekte beim Menschen Leber Darm MDR1 + 37%, P<0.03 + 48%, P<0.02 +44%, P<0.01 Kontrolle Johanniskraut Kontrolle Johanniskraut Kontrolle Johanniskraut D.Dürr, & K. Fattinger, Clin Pharmacol Ther 2000;68:598

Cyclosporin A (Transplantation) Orale Kontrazeptiva (Pille) Simvastatin (Lipidsenker) Proteasehemmer (HIV) und viele andere

Fazit zur Therapie Hausarzt / Spitalinternist als Übersetzer und Begleiter wichtig Gültigkeit von Studienresultaten und Richtlinien für mehrfachkranke und ältere Patienten z.T. fraglich unerwünschte Arzneimittelereignisse in Spital & Praxis häufig bei jeder Therapie das Nutzen-Risiko-Verhältnis beurteilen den Therapieerfolg überwachen und wichtige Risiken kennen neue Medikamente zurückhaltend einsetzen, d. h. nur wenn klare Vorteile gegenüber altbewährten Medikamenten gezeigt wurden unsere Kenntnisse zu Nebenwirkungen und Interaktionen sind limitiert: auf Überraschungen gefasst zu sein!

Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

Rausgenommene Folien

Diagnostik z. B. ein 68-jähriger Patient mit Atemnot Therapie Arzneimittel zwischen Nutzen und Risiko

D-Dimer Test (ELISA Vidas®) und Lungenembolie H. Bounameaux et al., Lancet 1991: 337: 196

Blutverdünnung, z.B. bei mechanischen Herzklappen Schlaganfall durch Gerinnsel durch Blutung Inzidenz pro 100 Patientenjahre Stärke der Blutverdünnung S.C. Cannegieter, et al, N Engl J Med 1995; 333:11