Synthese von Lebensqualitätsdaten in systematischen Übersichten: Probleme und Vorschläge Robert Großelfinger, Fülöp Scheibler, Stefan Lange 8. Jahrestagung des Deutschen Netzwerks Evidenzbasierte Medizin EbM in Qualitätsmanagement und operativer Medizin vom 22. - 24. März 2007 Berlin

Problem bei der Synthese von LQ-Daten: bei gleicher Zielgröße: Einsatz unterschiedlicher Instrumente mit unterschiedlichen Skalen und unterschiedlichen Effektmaßen [1] Zur Abgrenzung der PROs von den PrEs Das Institut untersucht entsprechend seiner Methoden die Effekte unterschiedlicher Interventionen vornehmlich im Bezug auf patientenrelevante Endpunkte (PrE). Diese sollten jedoch nicht mit Patient Reported Outcomes (patientenberichteten Endpunkte) verwechselt werden. Patientenrelevante Endpunkte Zu den patientenrelevanten Endpunkten zählen eine höhere Lebenserwartung (Mortalität), weniger Beschwerden und Komplikationen (Morbidität), eine verbesserte gesundheitsbezogene Lebensqualität, eine verringerte Inanspruchnahme von Leistungen des Gesundheitssystems, sowie der Aufwand und die Zufriedenheit der Patienten. Nicht zu den Patientenrelevanten Endpunkten zählen nicht valide Surrogatendpunkte und nicht valide patientenberichtete Endpunkte. Die (validen) patientenberichteten Endpunkte stellen somit eine Teilmenge der Patientenrelevanten Endpunkte dar. Definition von LQ: Obwohl es bislang keine allgemeingültige Definition von gesundheitsbezogener Lebensqualität gibt, wird sie in Anlehnung an die WHO-Definition von Gesundheit („… ein Zustand umfassenden physischen, geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwesenheit von Krankheit oder Behinderung“) [42] als mehrdimensionales Konstrukt verstanden, das mindestens die drei Komponenten psychische, körperliche und soziale Lebensqualität umfasst [43].

Berichtete Ergebnisse weitere Problematiken Beispiel: IQWiG-Bericht zur Brachytherapie [4] Berichtete Ergebnisse Interpretierbarkeit der Ergebnisse: das Spektrum der Skalenbreiten reichte von 35–108 Punkten bei einigen Instrumenten entsprachen hohe Skalenwerte einer guten, bei anderen einer schlechten Lebensqualität die Ergebnisse der Gruppen-unterschiede wurden als absolute Differenz zweier Mittelwerte, als Odds Ratio, Regressionskoeffizient oder als bloßer p-Wert angegeben eine Metaanalyse schien nicht sinnvoll 5 Studien 14 Instrumente 54 Skalen* Überein- stimmung IQWiG Methoden: Bevor eine Meta-Analyse durchgeführt wird, muss zunächst überlegt werden, ob die Zusammenfassung der betrachteten Studien überhaupt sinnvoll ist. Zum einen muss die Vergleichbarkeit der Studien bezüglich der Fragestellung gegeben sein, zum anderen ist die Heterogenität der Studien bezüglich der Ergebnisse zu untersuchen [5]. Beschreibung von Alternativen: Bloße seitenweise Abschrift der Studienergebnisse Anspruch an Übersichtsarbeiten (Reviews): Überischtlich zu sein, in Punkto Darstellung der Ergebnisse  „Transparenz“ Puhan 2006: Selbst wenn standardisierte Effektmaße verwendet werden (stand. Mittelwertdifferenzen…) müssen diese eng korrelieren und gleiche „responsivness“ haben (Änderungssensitivität?). Verglich 2 weitverbreitete Instrumente bei COPD: CRC 1-7 versus SGRQ 1-100  Sie verglichen die stand. Mittelwertdifferenzen in Studien die beide Instrumente gleichzeitig einsetzten  Obwohl die Korrelation beider Instrumente hoch war (Korelationskoeffizient = 0.86) unterschieden sich die Effekte signifikant! Conclusion: Investigators should be cautious about pooling the results from different instruments in meta-analysis even if they appear to measure similar constructs. Despite high correlation in changes scores, responsiveness of instruments may differ substantially and could lead to important between-study heterogeneity and biased meta-analyses. Bei 8 Studien: von 3 Studien in 1 Skala

Methodik für die Synthese von LQ-Daten in Übersichten: Cochrane Handbook (Stand 9/2006) [2]  Æ Cochrane Collaboration Methods Groups (MGs) Concepts and Methods  “Coming Soon” ERIQA (European Regulatory Issues on Quality of Life Assessment) [3]  Æ Zur Abgrenzung der PROs von den PrEs Das Institut untersucht entsprechend seiner Methoden die Effekte unterschiedlicher Interventionen vornehmlich im Bezug auf patientenrelevante Endpunkte (PrE). Diese sollten jedoch nicht mit Patient Reported Outcomes (patientenberichteten Endpunkte) verwechselt werden. Patientenrelevante Endpunkte Zu den patientenrelevanten Endpunkten zählen eine höhere Lebenserwartung (Mortalität), weniger Beschwerden und Komplikationen (Morbidität), eine verbesserte gesundheitsbezogene Lebensqualität, eine verringerte Inanspruchnahme von Leistungen des Gesundheitssystems, sowie der Aufwand und die Zufriedenheit der Patienten. Nicht zu den Patientenrelevanten Endpunkten zählen nicht valide Surrogatendpunkte und nicht valide patientenberichtete Endpunkte. Die (validen) patientenberichteten Endpunkte stellen somit eine Teilmenge der Patientenrelevanten Endpunkte dar. Definition von LQ: Obwohl es bislang keine allgemeingültige Definition von gesundheitsbezogener Lebensqualität gibt, wird sie in Anlehnung an die WHO-Definition von Gesundheit („… ein Zustand umfassenden physischen, geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwesenheit von Krankheit oder Behinderung“) [42] als mehrdimensionales Konstrukt verstanden, das mindestens die drei Komponenten psychische, körperliche und soziale Lebensqualität umfasst [43].

Beispiel: IQWiG-Bericht zur Brachytherapie [4] IQWiG Methoden: Bevor eine Meta-Analyse durchgeführt wird, muss zunächst überlegt werden, ob die Zusammenfassung der betrachteten Studien überhaupt sinnvoll ist. Zum einen muss die Vergleichbarkeit der Studien bezüglich der Fragestellung gegeben sein, zum anderen ist die Heterogenität der Studien bezüglich der Ergebnisse zu untersuchen [5]. Beschreibung von Alternativen: Bloße seitenweise Abschrift der Studienergebnisse Anspruch an Übersichtsarbeiten (Reviews): Überischtlich zu sein, in Punkto Darstellung der Ergebnisse  „Transparenz“ Puhan 2006: Selbst wenn standardisierte Effektmaße verwendet werden (stand. Mittelwertdifferenzen…) müssen diese eng korrelieren und gleiche „responsivness“ haben (Änderungssensitivität?). Verglich 2 weitverbreitete Instrumente bei COPD: CRC 1-7 versus SGRQ 1-100  Sie verglichen die stand. Mittelwertdifferenzen in Studien die beide Instrumente gleichzeitig einsetzten  Obwohl die Korrelation beider Instrumente hoch war (Korelationskoeffizient = 0.86) unterschieden sich die Effekte signifikant! Conclusion: Investigators should be cautious about pooling the results from different instruments in meta-analysis even if they appear to measure similar constructs. Despite high correlation in changes scores, responsiveness of instruments may differ substantially and could lead to important between-study heterogeneity and biased meta-analyses. Bei 8 Studien:

Schritt 1 Kategorisierung der Skalen

Beispiel 1

Beispiel 2

Gewinn an Vergleichbarkeit, von 1  11(9)

Schritt 2 Kategorisierung der Gruppendifferenzen Symbolik Bedeutung p-Wert A <> B Therapie A weder besser noch schlechter als B p > 0,20* A > B Therapie A im Trend besser als B A < B oder A im Trend schlechter als B 0,05 < p < 0,20 A >> B Therapie A signifikant besser als B A << B oder A signifikant schlechter als B p < 0,05 (A = B Therapie A äquivalent B p < 0,05) Warum dieses Vorgehen? Kleine Studien, oft unterpowert- Pro´s nicht primärer Endpunkt Keine Metaanalyse durchführbar Eigentlich fehlt hier die Möglichkeit einer Äquivalenz: A = B (p-Wert < 0.05) Kritischer Einwand: Das bloße Berichten von Signifikanzen schneidet die Einschätzung der Effektgröße ab – Richtig, nur, ein Poolen von Effektschätzern kam ja ausdrücklich nicht in Frage, so dass, insbesondere bei der gegebenen Heterogenität, die Effektgröße selbst nur in den Einzelstudien betrachtet werden kann, nicht aber in einer Gesamtschau. Außerdem wird eine Einschätzung der Effektgröße bzw. ein Vergleich derselben, dadurch erschwert, dass die Effektschätzer mit unterschiedlichen beschrieben wurden.

Schritt 3 tabellarische Darstellung

Beispiel 1 Schlussfolgerung im Bericht [4] Kein Unterschied zwischen den Therapieverfahren (¹ Äquivalenz)

Beispiel 2 Schlussfolgerung (Zitat aus dem Bericht [4]) „ ... gibt es im Vergleich zur Prostatektomie aus (nicht randomisierten) Beobach-tungsstudien Hinweise auf einen Vorteil der Brachy-therapie hinsichtlich der Beeinträchtigung der Sexualität ...“

S höhere Transparenz der Informationssynthese und Ergebnisdarstellung Zusammenfassung Vergleich von (nur) Ähnlichem mit Ähnlichem führte zu mehr darstellbaren Vergleichen einer übersichtlichen (tabellarischen) Darstellbarkeit (Effektrichtung, Skalenpolung, Irrtumswahrscheinlichkeit) In Kauf genommen werden musste Informationsverlust in der Darstellung Übersichtlichkeit in der Ergebnisdarstellung: Statt 1 Tabelle pro Instrument (14) nur 3 Tabellen. S höhere Transparenz der Informationssynthese und Ergebnisdarstellung

Ungelöst bleiben… Abbildung der Multidimensionalität des Konstrukts der Lebensqualität Problem des multiplen Testens Publikationsbias Diskussion: Prov. Aufhänger für die Eröffnung der Diskussion Subscores versus Summenscores bei der Vielzahl an Skalen die berichtet werden, ist die Gefahr zufälliger Effekte entpsrechend hoch Auswahl der Scores

Literatur: Milo A Puhan, Irene Soesilo, Gordon H Guyatt, Holger J Schünemann. Combining scores from different patient reported outcome measures in meta- analyses: when is it justified? Health and Quality of Life Outcomes 2006, 4;94: 1-8. Higgins JPT, Green S, editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.5 [updated May 2005]. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2005. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. Patient-reported outcomes: the example of health-related quality of life – a european giudance document for the improved intergration of health-related quality of life assessment in the drug regulatory process. Drug Information Journal. 2002; Vol. 36: 209–238. IQWiG. Nutzenbewertung der interstitiellen Brachytherapie beim lokal begrenzten Prostatakarzinom. Abschlussbericht N04-02. Köln: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG); Januar 2007.

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Dillenburger Straße 27 D-51105 Köln Telefon +49-221/3 56 85-0 Telefax +49-221/3 56 85-1 Info@iqwig.de www.iqwig.de