Akute Abstoßung 8. Winterschool „Mukoviszidose beim Erwachsenen“ Lungentransplantation Konstantin Mayer Medizinische Klinik II Pneumologie und Intensivmedizin UKGM

Inzidenz der akuten Abstoßung Martinu T et al., Proc Am Thorac Soc 6:54–65, 2009

Entstehung der akuten Abstoßung Nankivell BJ, Alexander SI. N Engl J Med 2010;363:1451-1462 Figure 2 Processing of Endogenous and Exogenous Antigens by Class I and Class II Major Histocompatibility Complex (MHC) Pathways. Endogenous antigens are digested into peptides by proteosomes and are loaded into class I MHC. Exogenous antigens are degraded in or within endosomes and are loaded into class II MHC. Assembly of the MHC within the cell's endoplasmic reticulum precedes its transport through the Golgi apparatus and its ultimate expression on the cell surface along with peptide, where the MHC–peptide complex interacts with CD8+ or CD4+ T lymphocytes. β2m denotes β2-microglobulin, CLIP class II-associated invariant-chain peptide, and TAP transporter associated with antigen processing.

Entstehung der akuten Abstoßung Rosen HR et al., GASTROENTEROLOGY 2008;134:1789–1801

Entstehung der akuten Abstoßung Caballaro et al., Transpl Imunol 2006; 17: 3

Entstehung der akuten Abstoßung Rosen HR et al., GASTROENTEROLOGY 2008;134:1789–1801

Risiko für akute Abstoßung Virale Infektionen (CMV, RSV …) Vorausgegangene Abstoßungen HLA-mismatch PRA Junger Donor Mangi A et al., Ann Thorac Surg 2011;91:1754–62

Respiratorische virale Infekte und Abstoßung Kumar d et al., Transplantation 2010;89: 1028–1033

Akute Abstoßung und HLA-mismatch 1994 - 2004 OPTN database: n = 9,791 improved survival with fewer total HLA (p < 0.001) and Class I MM (p < 0.005) mismatch AR: Class II MM (p < 0.005). Peltz, M et al., J Heart Lung Transplant 2011;30:426–34

Akute Abstoßung: Klinik Dyspnoe Fieber Schmerz, pleuritisch Pleuraerguß Abfall paO2 Abfall FEV1

Akute Abstoßung: Radiologie Air trapping, Pleuraerguss Verbreiterung Interlobarsepten Dichteanhebung, Bronchusdilatation Herber S et al., Fortschr Röntgenstr 2001; 173: 822

Akute Abstoßung: Radiologie Herber S et al., Fortschr Röntgenstr 2001; 173: 822

Akute Abstoßung: Histologie Alte Definition 1996, abgelöst durch 2006 ISHLT Definition Akute Abstoßung: A Revidierte Klassifikation B(R) Bronchiolitis Chronische Abstoßung: C (Bronchiolitis obliterans) Chronische Abstoßung: D (Vaskuläre Abstoßung) Stewart S et al., J Heart Lung Transplant 2007;26:1229–42

Akute Abstoßung: Histologie Perivaskuläre und intersitielle mononukleäre Infiltrate A0 (keine Abstoßung), A1 (minimal), A2 (mild), A3 (moderate), A4 (schwer) Stewart S et al., J Heart Lung Transplant 2007;26:1229–42

Akute Abstoßung: Histologie Perivaskuläre mononukleäre Infiltrate + Perivaskuläre mononukleäre Infiltrate +++ Stewart S et al., J Heart Lung Transplant 2007;26:1229–42

Akute Abstoßung: Histologie Deutliche interstitielle Infiltrate + Alveolen mit Fibrin, hyaline Membranen PMN Invasion Stewart S et al., J Heart Lung Transplant 2007;26:1229–42

Akute Abstoßung: Histologie Revidierte Klassifikation BR Entzündung der kleinen Atemwege (lymphozytäre Bronchiolitis) B0 (keine B.), B1R (niedrig), B2R (hoch), BX (nicht kategorisiert) Stewart S et al., J Heart Lung Transplant 2007;26:1229–42

Akute Abstoßung: Histologie B1R B2R Infiltrate in Submukosa + epithelialer Schaden Stewart S et al., J Heart Lung Transplant 2007;26:1229–42

Varianz der Beurteilung? 1566 biopsies from 845 subjects in the Lung Allograft Rejection Gene Expression Observational (LARGO) study Center vs. expert panel 268 x A1  21.2% A1 18.7% upgraded to ≥ A2 35.8% downgraded to A0 24.3% AX Similar result B-grades Suboptimal sampling is common and a high degree of variability exists in the pathologic interpretation of acute rejection in transbronchial biopsies Arcasoya SM et al.; American Journal of Transplantation 2011; 11: 320–328

Korrelation BAL mit Histologie? 339 LTx recipients from 2001 to 2008 Higher A grade  increase in BAL lymphocytosis and neutrophilia (p 0.0001) Higher B grade  BAL neutrophilia (p 0.0001). Vos R et al., J Heart Lung Transplant 2010;29:1259–69

Routinebiopsien? „Surveillance“ Einzig sicherer Beweis Diagnostik BAL Viren Pilze Subklinische Abstoßung „BOS-Prävention“ Kosten Komplikationen Hypoxie Pneumothorax … Fokale Läsionen  Detektion?

Routinebiopsien: „Surveillance“ Risiko / Nutzen-Abwägung Zeitpunkte: 1, 3, 6, 9, 12 Mo; jhrl. weiter Zusätzlich: nach Bedarf Gefordert: 5 Biopsien mit > 100 Alveolen  ws. 10 Biopsien Multilokulär Follow-up nach Abstoßung ca. 4-6 Wo BAL + Bakteriologie + Virologie

Behandlung akuter (zellulärer) Abstoßung A2 und mehr Persistierende Abstoßung ?? A1 + B1/2 Steroid Stoß x 3 d ATG Weitere Optionen … Alemtuzumab (Anti-CD52) Extracorporale Photopherese Anti-IL2-Rezeptor Antagonisten CD52: b + t Zellen  Zerstörung

Akute Abstoßung: Antikörper?! Nankivell BJ, Alexander SI. N Engl J Med 2010;363:1451-1462 Wichtig für Niere, Herz …. ??? Lunge

Antibody-mediated rejection in lung transplantation: Myth or reality? Glanville AR, J Heart Lung Transplant 2010;29:395–400

Antikörper … ??? PRA Entwicklung Donor-spezifischer Antiköper + Komplement Deposition an den Kapillaren Demaskierung autologer Antigene  Antikörper (Kollagen, Endothelzellen)

Antikörper-induzierte Abstoßung (Methylprednisolon) Plasmapherese Intravenöse Immunglobuline Anti-CD 20 (Rituximab)

Danke für Ihre Aufmerksamkeit!