Ideopathische eosinophile Pneumonie PD Dr. med. Olaf Sommerburg Sektion Pädiatrische Pneumologie und Allergologie Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinik III Universität Heidelberg

Eosinophile Lungenerkrankungen Heterogene Gruppe von Erkrankungen mit folgenden Charakteristika: Eosinophilie im Blut in Verbindung mit radiologisch nachweisbaren pulmonalen Veränderungen (Rö-Thorax, CT-Thorax) Eosinophilie im Lungengewebe nachgewiesen durch transbronchiale oder offene Lungenbiopsie Erhöhte Eosinophilenrate in der BAL Foto: www.pathologyoutlines.com

Ursachen der pulmonalen Eosinophilie Medikamente, Toxine Helminthen, Mykosen Eigenständige Erkrankungen Fotos: www.spitzbarts-gesundheitspraxis.de; www.wikimedia.com; www.pathologyoutlines.com

Medikamenten-und Toxin- induziert Nichtsteroidale Antiphlogistika Antimikrobielle Präparate Nitrofurantoin Minocyclin Sulfonamide Ampicillin Daptomycin Phenytoin L-Tryptophan Foto: www.spitzbarts-gesundheitspraxis.de

Helminthen- und Mykosen-bedingt Transpulmonale Passage von Larven Ascaris lumbricoides Hakenwürmer Strongyloides sterocalis Pulmonale Besiedelung mit Helminthen Trichinosis Disseminierte Strongyloidasis Schistosomiasis Tropische pulmonale Eosinophilie Wucheria bancrofti Brugia malayi Allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) Foto: http://house.wikia.com/wiki/Strongyloides

Eigenständigen Erkrankungen Akute eosinophile Pneumonie Chronische eosinophile Pneumonie Churg-Strauss-Syndrom Weitere: Ideopathisches hypereosinophiles Syndrom Neoplasien Infektionen anderer Art (keine Helminthen bzw. Mykosen) Fotos: www.pathologyoutlines.com

Eigenständigen Erkrankungen Akute eosinophile Pneumonie Chronische eosinophile Pneumonie Churg-Strauss-Syndrom Weitere: Ideopathisches hypereosinophiles Syndrom Neoplasien Infektionen anderer Art (keine Helminthen bzw. Mykosen) Fotos: www.pathologyoutlines.com

Akute eosinophile Pneumonie Erstbeschreibung: 1989 Grund für respiratorisches Versagen (auch reversibel) Badesch DB et al. Am Rev Respir Dis 1989 Allen JN et al. N Engl J Med 1989 Ätiologie: Immer noch unklar Wahrscheinlich akute Hypersensitivitätsreaktion auf ein inhaliertes Antigen in einem bis dahin gesunden Patienten Beschreibung 18 von 180.000 Soldaten, die im Irak eingesetzt waren, Beschreibung bei Rauchern und Nichtrauchern

Akute eosinophile Pneumonie Klinik: Seltene Erkrankung Erfasst Kinder und Erwachsene (Alter zumeist 20 - 40 J.), Männer 2 x häufiger betroffen als Frauen Allergieanamnese nur bei einer eine Minderheit Symptomatik: Akute fieberhafte Erkrankung, Dauer < 3 Wo, meist nur 1 Wo symptomatisch Dyspnoe, Tachypnoe, Trockener Husten Abgeschlagenheit, Myalgien, Nachtschweiß, Pleuraschmerz Basale RG Hypoxämie, teilweise respiratorisch Insuffizienz

Akute eosinophile Pneumonie Labor: Das Routine-Labor ist nicht hilfreich! Eos , BSG , IgE  Pleurapunktat: Eos , pH  Ein erhöter CCL17/TARC (thymus and activation-regulated chemokine) – Wert (funktioneller Ligand von CCR4 auf Th2-Zellen) kann die AEP von anderen Kausalitäten unterscheiden Miyazaki E et al. Chest 2007 BAL: Eos >25%, Lymphozyten , Neutrophile  IL5  IL1ra, VEGF, GM-CSF

Akute eosinophile Pneumonie Radiologie-Rö-Thorax: Retikuläre oder „ground glass opacities“ Kerley B Linien Pleuraerguss (70% d. Patienten) Kerley-Linien sind zarte Linien auf dem Röntgenbild der Lunge. Sie weisen auf pathologisch verbreiterte Alveolarsepten und Lymphgefäße der Lunge hin, am häufigsten verursacht durch eine Herzinsuffizienz. Auch Pneumonien, Lungenfibrose und eine diffuse Absiedlung von Tumorzellen in der Lunge (Lymphangiosis carcinomatosa) können zu sichtbaren Kerley-Linien führen. Unterschieden wird zwischen feinen, langen Kerley-A-Linien („apikal“) in den oberen Lungenabschnitten und kurzen, waagerechten Kerley-B-Linien („basal“), die in den unteren Lungenabschnitten nahe der Thoraxwand im costophrenischen Winkel verlaufen (vorwiegend rechtsseitig). Kerley-C-Linien („central“) sind spinnwebenartige Linien über der gesamten Lunge. Rö-Thorax: Al-Saieg N et al. Chest 2007

Akute eosinophile Pneumonie Radiologie – HR-CT: Patchy ground glass opacities Retikuläre Zeichnungsvermehrung Pleuraerguss beidseitig (90% d. Patienten) Kerley-Linien sind zarte Linien auf dem Röntgenbild der Lunge. Sie weisen auf pathologisch verbreiterte Alveolarsepten und Lymphgefäße der Lunge hin, am häufigsten verursacht durch eine Herzinsuffizienz. Auch Pneumonien, Lungenfibrose und eine diffuse Absiedlung von Tumorzellen in der Lunge (Lymphangiosis carcinomatosa) können zu sichtbaren Kerley-Linien führen. Unterschieden wird zwischen feinen, langen Kerley-A-Linien („apikal“) in den oberen Lungenabschnitten und kurzen, waagerechten Kerley-B-Linien („basal“), die in den unteren Lungenabschnitten nahe der Thoraxwand im costophrenischen Winkel verlaufen (vorwiegend rechtsseitig). Kerley-C-Linien („central“) sind spinnwebenartige Linien über der gesamten Lunge. HR-CT: Al-Saieg N et al. Chest 2007

Akute eosinophile Pneumonie Diagnose: Akute febrile Erkrankung von kurzer Dauer (< 1-3 Wo) Hypoxämie und zunehmendes respiratorisches Versagen Rö-Thorax: Diffuse pulmonale Verdichtungen Eos in der BAL > 25% Lungenbiopsie: Histologischer Nachweis eosinophiler Infiltrate Ausschluss anderer Ursachen für eine Eosinophilie der Lunge

Akute eosinophile Pneumonie Therapie: Spontanheilungen sind beschrieben Ohne respiratorische Insuffizienz: Prednison 40 – 60 mg oral Fortführung bis 2 Wochen nach Restitution im Rö-Thorax (ca. 2- 6 Wo) Danach Dosisreduktion um 5 mg alle 7d Bei respiratorischer Insuffizienz: Methylprednisolon 60 - 125 mg i.v. alle 6h über 1 - 3 d Therapie übernommen aus: UpToDate®, ©2013

Akute eosinophile Pneumonie Prognose: Ansprechen auf Kortikosteroide innerhalb von 24 bis 48 h Vollständige Abheilung der Symptomatik und der radiologischen Veränderungen nach 2 bzw. 4 Wochen Therapie. Rezidive kommen im Allgemeinen nicht vor, Ausnahmen wurden berichtet von ehemaligen Rauchern, die wieder rückfällig wurden.

Chronische eosinophile Pneumonie Definition: Seltene Erkrankung unbekannter Ursache, charakterisiert durch subakute oder chronische respiratorische und generalisierte Symptome, alveolärer und/oder Blut-Eosinophilie und peripheren pulmonale Infiltraten. Synonyme: Chronische eosinophile Pneumonie (CEP) Ideopathische chronische eosinophile Pneumonie (ICEP) Morbus Carrington

Chronische eosinophile Pneumonie Epidemiologie: Prävalenz unbekannt, Anteil in Registern mit interstitiellen Lungenerkrankungen von 0 bis 2,5%. Kann alle Altersgruppen betreffen, bei Kindern aber extrem selten. Frauen 2 x mehr betroffen als Männer 30 – 50% der Patienten hatten zuvor ein Asthma 10% der Patienten waren Raucher Marchand E et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006

Chronische eosinophile Pneumonie Klinik: Respiratorische Zeichen: Dyspnoe verschiedenster Ausprägung, Husten Selten respiratorische Insuffizienz, die eine Beatmung erfordert Auskultation: unspezifische inspiratorische RG, teilweise Giemen Allgemeine Zeichen Asthenie, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Fieber Extrathorakale Zeichen Keine; Abgrenzung zum Churg-Strauss und hypereosinophilen Syndrom

Chronische eosinophile Pneumonie Paraklinik: Rö-Thorax, CT-Thorax Airspace consolidation in a 29-year-old man with chronic eo- sinophilic pneumonia. CT image shows bilateral peripherally predominant airspace consolidation. An airspace predominant process should point one away from the diagnosis of NSIP Image: Jaimes-Hernández J et al. Reumatol Clin.2012 Image: Kligerman et al. RadioGraphics 2009

Chronische eosinophile Pneumonie Paraklinik Labor: Eosinophilie im Blut (< 1000 / mm3) BSG , CrP  IgE  (in ~ 50%) BAL: Eos 12 – 95%, mean 58% [n=62 in: Marchand E et al. Medicine (Baltimore) 1998] Lungenfunktion: Restriktion Obstruktion (bei Asthmatikern) Bei 1/3 normale Spirometrie Bei ¼ reduzierter DLCO

Chronische eosinophile Pneumonie Paraklinik Histologie: Nicht spezifisch genug für die Diagnose Alveoläre und interstitielle Entzündung mit Eosinophilie Teilweise mehrkernige Riesenzellen Teilweise eosinophile Infiltration der pulmonalen Gefäße Figure 4: Chronic eosinophilic pneumonia (CEP): Alveoli filled with eosinophils and eosinophilic macrophages with type II alveolar cell hyperplasia. H & E x125. Image: Gupta et al. J Cytol Histol 2012

Chronische eosinophile Pneumonie Diagnose: Keine strikten Kriterien Kann gestellt werden, bei Assoziation von: Respiratorischen Symptomen von > 3 Wochen bis mehrere Monate Alveoläre Eosinophilie (BAL: > 40% Eos.) und/oder Eosinophilie im Blut (≥ 6% bzw. 1000/mm3) Radiologisch: Pulmonale Infiltrate mit eher peripherer Verteilung Ausschluss anderer Gründe einer eosinophilen Lungenerkrankung

Chronische eosinophile Pneumonie Therapie / Prognose In < 10% der Fälle Spontanheilung Therapiebeginn: Prednison 0.5 – 1.0 mg/kg oral Bei schwereren Fällen: initial hochdosiert Methylprednisolon alle 6 Stunden i.v. Prompte Regression der Symptomatik nach Therapiebeginn! Bei Nichtansprechen: falsche Diagnose! Normalisierung des Rö-Thorax nach 4 – 6 Wochen Nach weiteren 2 Wochen Prednison Reduktion desselben um 0,25 mg/kg und Fortsetzung der Therapie um weitere 8 Wochen. Langsames Ausschleichen der Therapie bis Therapieende nach insgesamt 3 - 9 (12) Monate

Chronische eosinophile Pneumonie Therapie / Prognose Inhalative Kortikosteroide (bis zu 1000 µg/d) als Rezidiv-Pophylaxe Rezidive zeigen sich bei 50 – 80% der Patienten  Erhöhung der oralen Prednison-Therapie Dadurch Verlängerung der Gesamtbehandlungsdauer, viele Patienten brauchen auch für Jahre eine orale Kortikosteroidterapie, einige lebenslang ! Einige Verläufe führen zu irreversibler Fibrose, aber Todesfälle aufgrund der CEP sind kaum berichtet. 1/3 der Patienten entwickeln ein Asthma bronchiale, später eine fixierte Obstruktion.

Differentialdiagnostik anhand der Eosinophilenzahl in der BAL Hoch bis sehr hoch (≥ 25%) Ideopathische chronische eosinophile Pneumonie (≥ 40%) Churg Strauss Syndrom mit akuter Pneumonitis Ideopathische akute eosinophile Pneumonie (≥ 25%) Tropische pulmonale Eosinophilie (40-70%) Mild bis moderat ( 25%) Bindegewebserkrankung Medikamenten-induzierte Pneumonitis Pilzpneumonie Ideopathische pulmonale Fibrose (<10%) Pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose (Histiozytose X) Sarcoidose Zusammenstellung übernommen und angepasst aus: UpToDate®, ©2013

Vielen Dank ! PD Dr. med. Olaf Sommerburg Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Sektion Pneumologie und Allergologie Universitätsklinikum Heidelberg INF 430 69120 Heidelberg Tel. 06221 56 38790; - 56 2311 (Pforte) olaf.sommerburg@med.uni-heidelberg.de 26