Vorlesung Neurologie WS 09/10 Prof. Dr. Gabriele Arendt Infektionen

Infektionen – HIV Neuritiden Demenz Myopathie Myelopathie opportunistische Infektionen cerebrale Toxoplasmose Cryptococcose JC-Virus-Infektion

HIV-1-assoziierte Erkrankungen des Nervensystems Mononeuritis multiplex Guillain-Barré-Syndrom chronisch-entzündliche Polyneuritis distal-symmetrische Polyneuropathie Myositis vakuoläre Myelopathie Vaskulitis Psychosen epileptische Anfälle HIV-1-assoziierte Demenz

Mononeuritis multiplex Entzündungen peripherer Nerven oder einzelner Hirnnerven – am häufigsten betroffen ist der N.facialis Pathogenese: bei 1-11% der Patienten in leicht fortgeschrittenem Stadium CD4 Zellzahl: 200-500/l Symptomatik: motorische und/oder sensible Ausfälle im Bereich der betroffenen Nerven Dauer: Tage bis Wochen Diagnostik: Neurographie und Elektromyographie Therapie: Antiphlogistika ggf. Corticosteroide

Fazialisparese peripher zentral

Akutes oder subakutes Guillain-Barré-Syndrom Epidemiologie: - ca. 1% im Rahmen der Primärinfektion mit HIV-1 Symptomatik: Taubheit u./o. Kribbelparästhesien der Akren schlaffe „aufsteigende“ Lähmungen Areflexie Diagnostik: Liquorpunktion: geringgradige lympho-monozytäre Pleozytose + deutliche Eiweißerhöhung  „dissociation albuminocytologique“ Neurographie (NLG) und Elektromyographie (EMG) Verzögerung der distal-motorischen Latenz, Verlangsamung der Nervenleitgeschwindigkeit, bei axonaler Schädigung: Spontanaktivität im EMG Therapie: Immunglobulingabe i.v. Plasmapherese

Chronisch-entzündliche demyelinisierende Neuropathie Symptomatik: Taubheit u./o. Kribbelparästhesien der Akren leichtgradige distale Paresen Diagnostik: Liquorpunktion: normale bis leicht erhöhte Zellzahl leichte Eiweißerhöhung Neurographie und Elektromyographie: Verlangsamung der Nervenleitgeschwindigkeit verlangsamte distale Überleitungszeit und Spontanaktivität im EMG ggf. Nervenbiopsie Therapie: symptomatisch

Distal-symmetrische Polyneuropathie Symptomatik: brennende Schmerzen, sockenförmig an den unteren Extremitäten, insbes. an den Fußsohlen Hypästhesie für Oberflächenqualitäten keine – oder selten - diskrete Paresen an den Akren Diagnostik: Liquor: Zellzahl normal, leichte Eiweißerhöhung Neurographie und EMG Amplitudenminderung der Muskelaktionspotentiale bei normaler oder leicht verlangsamter Nervenleitgeschwindigkeit lebhafte Spontanaktivität im EMG Therapie: symptomatische Schmerztherapie

Myositiden Symptomatik: belastungsabhängig zunehmende Muskelschmerzen proximal betonte, schlaffe Paresen Diagnostik: CPK-Bestimmung Elektromyogramm: myopathisches Muster Spontanaktivität Muskelbiopsie Therapie: kurzfristig Kortikoide -Globuline Plasmaaustausch

Myopathische Symptome Aussetzen möglich Reexposition, Umstellung Myopathische Symptome kein AZT AZT Auslassversuch ca. 6 Wochen ausreichende Besserung keine Besserung Auslassversuch problematisch Biopsie Paresen, Atrophie, schwere Myalgie Therapie mit NSAR nur mäßige Myalgien

AZT-Myopathie EMI: pathologische Cristaformationen eines extrem geschwollenen Mitochondriums

Vakuoläre Myelopathie Symptomatik: spastische Para- oder Tetraparese spinale Ataxie strumpf- und handschuhförmige Parästhesien Blasenstörungen Diagnostik: Elektrodiagnostik (SSEP, MEP) Kernspintomographie Differentialdiagnose: cervikale Myelopathie funikuläre Myelose (Vit B12-Mangel) CMV-Infektion Neurosyphilis Therapie: keine

Cerebrale Vaskulitis Symptomatik: Kopfschmerzen akute Verwirrtheit Krampfanfälle Psychosen Hemiparesen Diagnostik: Liquor: Pleocytose Eiweißerhöhung CCT: hypodense kortikale und subkortikale Herde MRT: echointense kortikale und subkortikale Herde EEG: Allgemeinveränderung ggf. Biopsie der A. temporalis oder Arachnoidea Therapie: kurzfristig Kortikoide antiretrovirale Therapie, falls noch nicht eingeleitet

HIV-1 assoziierte Vaskulitis MRT T2-Wichtung

Klinische Erscheinungsformen der HIV-assoziierten Demenz schizophreniforme Psychosen 3% Grand-mal Anfallsleiden 10% langsam progredienter intellektueller Abbau cortikale Demenz 15% subkortikale Demenzen 65%

Klinik Motorische Symptome: psychomotorische Verlangsamung Bradykinese posturale Instabilität Gangstörung Rigidität Hypomimie Hypophonie Sakkadenverlangsamung Kognitive Symptome: Bradyphrenie Vergesslichkeit Apathie Emotionale Symptome: Depressionen produktive Psychosen

MRT Flair Wichtung

Pathophysiologische Vorgänge bei HIV-Demenz Hirn HIV Astrozyt Mikroglia Ca2+ Glutamat gliale Proliferation virale Streuung Neurotoxine/“Virotoxine“ Neuron Neuronale Dysfunktion Blut Blut-Hirn-Schranken Durchbruch TNF- IL-1 VCAM-1 E-Selectin Adhäsionsmoleküle HIV Peroxynitrit MMPs Chemokine lösliche virale Proteine NO Blut-Hirn-Schranke immunaktivierter HIV-infizierter Monozyt/Makrophage überwindet die Blut-Hirn-Schranke

Opportunistische Infektionen Erreger Krankheitsbild Toxoplasma gondii Herdenzephalitis, mono- oder multilokuläre Abszesse, diffuse Enzephalitis Cryptokokkus neoformans Meningoenzephalitis, in etwa 1% der Fälle, monolokuläre Abszesse JC-Virus progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) Candida albicans multiple Mikroabszesse Aspergillus fumigatus große, meist monolokuläre Abszesse Cryptosporidien Mikroabszesse Zytomegalievirus Meningoenzephalitis, Ventrikulitis Herpes simplex Meningoenzephalitis mit temporalem Schwerpunkt und temporalen Einblutungen Herpes zoster Meningoenzephalitis Mykobakterien

Cerebrale Toxoplasmose CCT nativ CCT mit KM

Cerebrale Toxoplasmose

Cerebrale Toxoplasmose Tachyzoiten

Cerebrale Toxoplasmose Therapie Akuttherapie (6-9 Wochen): Pyrimethamin (Daraprim®) 75-150mg/d p.o. Sulfadiazin (Sulfadiazin Heyl®) 2-4g/d p.o. alternativ: Clindamycin (Sobelin®) 1800-2400mg/d i.v. Clarithromycin (Klacid®) 2g/d p.o. vor der HAART-Ära: Erhaltungstherapie: Pyrimethamin (Daraprim®) 50-75mg/d p.o. Folinsäure (Leukovorin®) 1-2 Tbl/d lebenslang nach der HAART-Ära:  bis zur Dauer von 6 Monaten nach vollständiger Suppression der Plasmaviruslast und einer CD4+-Zellzahl > 250/l

Cerebrale Toxoplasmose Monolokulär, nicht raumfordernd: ambulante Therapie möglich plurilokulär, nicht raumfordernd: multifokal: stationäre Aufnahme raumfordernder Herd:

Parainfektiöse Leukenzephalopathie – MRT FLAIR-Wichtung

Cryptococcen (typisch: gallertartige Kapsel)

Aspergillus-Infektion

Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) Symptomatik: initial leichte, aber mäßig bis rasch progrediente fokal-neurologische Defizite rasch progredientes Psychosyndrom Diagnostik: Liquor PCR auf JC-Virus craniales MRT mit KM (Gadolinium) ggf.Hirnbiopsie Therapie: keine etablierte Behandlung experimentelle Therapien: Bestrahlung Cytostatika (Cytarabin=Alexan®) Antiretroviral wirsame Substanzen (AZT=Retrovir®) -Interferon, Immunglobuline, Foscarnet=Foscavir® bei HAART-naiven Patienten gelegentlich Besserung nach Einleitung einer Mehrfach-Kombinationstherapie (HAART)

Progressive, multifokale Leukenzephalopathie, cMRT, Protonen-Wichtung

Progressive, multifokale Leukenzephalopathie, cMRT T2-Wichtung

Ätiologie der Progressiven Multifokalen Leukoencephalopathie (PML) Die PML ist das Resultat einer Replikation des DNA-Virus JC (John Cunningham) in oligodendroglialen Zellen, die in eine lytische Demyelinisierung mündet. Das JC-Virus infiziert auch Astrocyten, in denen es zur Ausbildung großer, bizarrer Zellkerne führt. In gesunden Personen ist das Virus harmlos und ohne klinische Relevanz, obwohl es in nennenswerter Menge im Urin ausgeschieden wird. Die harmlose Virus-Variante wird als „Archetyp“-Virus bezeichnet und ist im allgemeinen Gegenstand von Deletionen und/oder Re-Arrangements in der Regulator- region des Virusgenoms, bevor es im Gehirn als pathologisches Agens gefunden wird.

PML – zunehmende Zahl an Patienten unter Behandlung mit monoklonalen Antikörpern, die die zelluläre Immunität herabsetzen Rituximab Natalizumab Efalizumab Zielstruktur CD 20 α4-integrin CD11 Betrofffene Lymphozyten B-Zellen T-Zellen Fallzahlen 57 13 3

IRIS= Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome-PML Klinischer Verlauf: akzeleriert (Folge einer Kombination aus Demyelinisierung und Entzündung), oft Fieber Liquor: lympho-monozytäre Pleozytose, JC-Virus PCR positiv, ansonsten unauffällig cMRT: große Läsionen in den FLAIR-Wichtungen, Gadolinium-Anreicherung (fleck- oder ringförmig), raumfordernd Histologie: Infiltration der ZNS-Läsionen mit Entzündungszellen, hauptsächlich Makrophagen,CD8+-Zellen hingegen werden selten in den Läsionen gefunden, sondern hauptsächlich im Hirnparenchym und in der Umgebung kleiner venöser Gefäße

slow virus Erkrankungen (SSPE) Infektionen – virale Meningoenzephalitiden Herpes- Meningoenzephalitis FSME slow virus Erkrankungen (SSPE) Cytomegalie-Virus

Cytomegalie-Virus - CCT mit KM

CMV

cMRT Flair-Wichtung

cCT, ohne KM

Subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE) Epidemiologie: 1:1.000.000 E m : w = 3 : 1 Klinik: Stadium I progrediente intellektuelle und psychische Veränderung Stadium II epileptische Anfälle, Myoklonien, neurologische Herdsymptome Stadium III Dezerebration Diagnostik: EEG: Liquor: Rademekker-Komplexe -Globulin-Erhöhung, positive oligoklonale Banden, AK gegen Masernviren  Neuropathologie: Entzündungsherde mit diffusen und perivaskulär betonten Infiltraten Proliferation von Makro- und Mikroglia mit A + B-Einschlußkörperchen, hypertrophische Astrozyten, Entmarkungsherde

Subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE)

bakterielle Meningitiden Infektionen - bakterielle Meningitiden grampositive Kokken Meningokokken Neuro-Lues gramnegative Kokken Tuberkulose Borrelien bakterielle Meningitiden

Häufigkeit der Meningoenzephalitis (pro 100.000 Einwohner) BRD USA bakteriell 2,4 5-10 viral 1 10

Streptokokken Staphylokokken Pneumokokken Meningokokken Häufigste Erreger einer bakteriellen Meningitis des Erwachsenen Streptokokken Staphylokokken Pneumokokken Meningokokken

Letalität bei Meningoenzephalitiden % Streptokokkus pneumoniae 21 Listerien 15 Haemophilus influenza 6 Neisseria meningitides 3

Diagnostik bei Meningoenzephalitiden Lumbalpunktion Meningismuszeichen

Meningokokkenenzephalitis Erreger: Neisseria meningitidis (Weichselbaum 1887) Klinik: Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen, Meningismus, hohes Fieber, gelegentlich rasche Progression zu tiefem Koma, Petechien (!) Diagnostik: Liquor: >5.000 Zellen, granulozytär, Protein >1 g/dl, intra- und extrazellulär gelegene gramnegative Diplokokken Therapie: Penicillin G 3x10 Mio. IE/die Zentropil 3x1 Tbl.

Tuberkulöse Meningitis Erreger: Mykobakterium tuberkulosis Klinik: subakuter Beginn mit Kopfschmerzen, Erbrechen, Fieber, Lähmung basaler Hirnnerven (IX-XII) Diagnostik: Liquor: 5.000-10.000 Zellen, lympho-monocytär, Proteingehalt > 1g/dl, Glucose erniedrigt, mikroskopischer Erregernachweis sowie durch PCR (Achtung: häufig falsch positive Befunde!) Therapie: INH (Tebesium®) Rifampicin (Rifa®) Ethambutol (Myambutol®) ggf. Pyrafat®

Listeriose Erreger: Listerien (grampositive aerobe Bakterien) Klinik: hochakut, Bewußtseinstrübung, schwerer Meningismus, selten fokal-neurologische Defizite Diagnostik: Liquor: > 1.000 Granulozyten > 2g/dl Eiweiß Therapie: Ampicillin 3 x 5g über > 3 Wochen

Brucellose Erreger: Brucella melitensis Klinik: Meningitiszeichen begleitet von Gliederschmerzen Hepatosplenomegalie generalisierte Lymphadenopathie Diagnostik: Liquor: 100 – 1.000 Zellen, Protein >1g/dl Therapie: Ampicillin 3 x 5g über > 3 Wochen

Klinische Diagnostik beim Immunkompetenten Lues Klinische Diagnostik beim Immunkompetenten Inkubation: Erregernachweis aus dem Primäraffekt Erregernachweis aus dem PA oder LK i.d. 4-8.Woche ab Ende der 8.Woche werden die Seroreaktionen positiv gleichzeitige HIV-Testung Liquor-Untersuchung Klinische Diagnostik beim Immuninkompetenten Inkubation: Erregernachweis aus dem Primäraffekt (PA) Seroreaktion – cave – sowohl falsch positive (VDRL) als auch falsch negative Befunde sind möglich Liquorpunktion

Serologische Nachweismethoden für Treponema pallidum Lues Serologische Nachweismethoden für Treponema pallidum Nicht Treponemen-spezifisch: VDRL (Veneral Disease Research Laboratory) Treponemen- spezifisch: TPHA (?) FTA-abs spezifische IgM-AK

Therapie Lues beim Immunkompetenten: bei positivem VDRL und spezifischem IgM : Penicillin G bei positivem VDRL, spez. IgM und entzündlichem Liquor: Penicillin G 3x10 Mega/die über 21 Tage beim Immuninkompetenten: Therapie nur bei steigendem VDRL-Titer Neurolues-Verdacht und entsprechende Therapie (wie oben) bei klinischen Symptomen und entzündlichem Liquor

Stadieneinteilung der Borreliose Stadium I: Erytherma migrans (Tag 3-32 post infectionem) Stadium II: frühe Disseminierung (6-8 Wochen Dauer) Stadium III: Persistenz (Dauer: Jahre)

Symptomatik der Neuroborreliose Stadium III: progressive Enzephalomyelitis überwiegend spinal überwiegend zerebral Polyneuritis (assoziiert mit Akrodermatitis chronica atrophicans) latente Infektion(„subklinisch“)

Nokardiose Erreger: Nokardia asteroides, grampositiv Klinik: Pneumonie cerebrale Mikroabszesse (Fieber, Kopfschmerzen, Psychosyndrom, fokal-neurologische Defizite) Hautabszesse Diagnostik: Liquor: meist unauffällig Therapie: Gyrasehemmer Prognose: ernst, > 85% d.F. post mortem Diagnose

Nokardiose MRT T1-Wichtung mit KM

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