Differentialdiagnose der Hämaturie und Proteinurie im Kindesalter Lutz T. Weber

Differentialdiagnose des „roten“ Urins Endogen Medikamente Nahrungsmittel Erythrozyten Hämoglobin Myoglobin Porphyrin Amorphe Urate ("Ziegelmehl") Antipyrin Phenytoin Phenolphthalein Rifampizin Deferoxamin Rote Beete Rhabarber Brombeeren Infektion Serratia marcescens Farbstoffe

Definition der Hämaturie im Kindesalter Mikrohämaturie: > 5 Erythozyten pro µl frisch gelassenen, unzentrifugierten Urins Makrohämaturie: Sichtbare Beimischung von Blut im Urin ( 1 ml pro L)

Diagnose der Hämaturie Teststreifen haben hohe Sensitivität, unterscheiden aber nicht vs. Myoglobin => Initial Mikroskopie (Kammerzählung) Verlaufskontrolle mittels Teststreifen (Combur 3E®), Dokumentation!

Häufigkeit der Hämaturie Bei Reihenuntersuchungen hatten 4% der Kinder eine asymptomatische Mikrohämaturie in 1 von 3 in wöchentlichen Abständen gewonnenen Urinproben 0.5% der Kinder hatten 3/3 positive Urinproben Von diesen 0.5 % der Kinder hatten noch 37% nach 1 Jahr 7.6% nach 5 Jahren eine Mikrohämaturie Die Kombination Hämaturie und Proteinurie war selten. Diven et al., Pediatr Nephrol 2000

Differentialdiagnose Mikro- vs Makrohämaturie

Differentialdiagnose der Mikrohämaturie mittels Phasenkontrastmikroskopie Nicht-glomerulär: eumorphe Erythrozyten Glomerulär: dysmorphe Erythrozyten

Differentialdiagnose der Mikrohämaturie im Urinsediment Nicht-glomerulär: eumorphe Erythrozyten Glomerulär: Erythrozyten-Zylinder

Hämaturie: Extraglomerulär vs. glomerulär Urinfarbe Koagel Proteinurie Ery-Morphologie Ery-Zylinder rot oder rosa möglich < 300 mg/m²/Tag normal fehlend rot-braun,Cola-farben keine > 300 mg/m²/Tag dysmorph

Ursachen der Hämaturie im Neugeborenenalter Renale Ursachen: - Fehlbildungen (z.B. polyzystische Nierenerkrankung) - Gefäßprozesse (z.B. Nierenarterienembolie, -venenthrombose,- rindennekrose) - Tumoren - Pyelonephritis - Geburtstrauma Extrarenale Ursachen: - Hämorrhagische Diathese - Harntransportstörung

Ursachen der Hämaturie: Tubulointerstitielle Erkrankungen Kongenital: Polyzystische Nierendegeneration, juvenile Nephronophtise, Zystinose, Oxalose, Nierendysplasie (Ask- Upmark-Niere), Nephrokalzinose (z.B. renal-tubuläre Azidose), Sichelzell- Anämie Erworben: Medikamenten-Toxizität (Aminoglykoside, CyA, Cisplatin) Interstitielle Nephritis (Medikamente) Nephrolithiasis (idiopathische Hyperkalziurie, Hyperuricämie), Nierentumoren, leukämoide Infiltrate Schwermetalle (Blei, Hg), Bestrahlung, Kontrastmittel

Ursachen der Hämaturie: Erkrankungen der ableitenden Harnwege Pyelonephritis (4-26%) Urolithiasis (2-7%), Hydronephrose, Ureterozele und andere Harnwegsmißbildungen Trauma (0-7%) Periureteritis bei Appendizitis Cystitis haemorrhagica, Blasentumor (0-1%), Blasenstein Urethritis, Fremdkörper in Urethra oder Harnblase Gerinnungsstörungen: Hämophilie, Thrombozytopenie, Antikoagulantien

Erkrankungen mit isolierter glomerulärer asymptomatischer Hämaturie Jogger-Hämaturie Idiopathische benigne rekurrierende Hämaturie Benigne familiäre Hämaturie Alport-Syndrom Poststreptokokken- Glomerulonephritis IgA-Nephropathie

„Jogger“-Hämaturie

Idiopathische benigne rekurrierende Hämaturie Definition: isolierte asymptomatische Mikrohämaturie nicht-familiär, häufig intermittierend Prävalenz: 1% der Mädchen, 0,5% der Jungen Histologie: Keine bis leichte Glomerulusveränderungen (mesangiale Proliferation, fokal-segmentale Glomerulonephritis) Prognose: Günstig, Spontan-Verlauf beobachten Spontane Remissionen: 30% pro Jahr

Benigne familiäre Hämaturie Definition: Isolierte asymptomatische, familiäre Mikrohämaturie 10% intermittierende Makrohämaturie selten leichte Proteinurie (<1 g/m²/Tag) Prävalenz: 39% der Kinder mit persistierender Mikrohämaturie bis zu 5% der Bevölkerung Erbgang: In der Regel autosomal dominant, Chromosom 2, Kollagendefekte (COL4A3/COL4A4)

Benigne familiäre Hämaturie Histologie: Syndrom der dünnen Basalmembran GBM 150-225 nm (normal 300-400) Prognose: meist günstig => Spontanverlauf abwarten Selten fokal-segmentale Glomerulosklerose, tubuläre Atrophie, Nierenfunktionsstörung

Progrediente hereditäre Nephritis (Alport-Syndrom) Definition: progressive glomeruläre Erkrankung, assoziiert mit - progredienter Innenohrschwerhörigkeit (65%) und - Augenveränderungen (20%), Katarakt, Lenticonus anterior, perimakuläre weißliche Granulationen Häufigkeit: 6% der Kinder mit terminaler Niereninsuffizienz Erbgang: 95% X-chromosomal dominant (Frauen heterozygot, mit mildem Verlauf) 5% autosomal rezessiv <1% autosomal dominant (benigne fam. Hämaturie)

Patho-Histologie beim Alport-Syndrom zunächst "Verdünnung" der GBM, dann progrediente "Aufsplitterung und Verdickung" (39% mit 10 J, 90% mit 30 J)

IgA-Nephropathie Definition - Häufige Glomerulonephritis (25% der bioptisch gesicherten GNs bei Erwachsenen) - Diffuse granuläre mesangiale IgA-Ablagerungen - i.d.R. sporadisch, selten familiär Pathologie - Ablagerungen von IgA, C3 und IgG im Mesangium und den Glomeruluskapillaren - Fokale / diffuse mesangiale Proliferation, Matrix-Expansion. - Segmentale Halbmondbildung

IgA-Nephropathie Klinik: - 40-50% rezidiv. Makrohämaturie 1-3 Tage nach Infekt - Flankenschmerz durch Kapseldehnung - 30-40% Mikrohämaturie und milde Proteinurie - 10% akute GN mit Ödemen, Hypertonie, ANI Therapie: - ACE-Inhibition bei großer Proteinurie, RR , progressiver NI - Fischöl (?), Tonsillektomie (?) - Steroide, Cyclophosphamid, ivIgG,Plasmapherese bei RPGN

Prognose der IgA-Nephropathie Patienten mit isolierter Hämaturie gute Prognose, auch bei rezidiv. Makrohämaturie. Bei Proteinurie und/oder Hypertonie langsame Progredienz: 15% der Pat. mit IgA Nephropathie nach 10 Jahren 25% nach 20 Jahren dialysepflichtig! Risikofakoren: - Proteinurie, Hypertonie, NI - glomeruläre Verödung, tubuläre Atrophie interstitielle Fibrose, Halbmondformation Rezidiv im Transplantat: Histologisch in 50-80% der Fälle TPL-Verlust nur in 10%

Akute Poststreptokokken-Glomerulonephritis (GN) Definition Akute, exsudativ-proliferative Immunkomplex-GN, 1-3 Wochen nach Infektion mit -hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A (und C) Epidemiologie Gipfel im Winter und Frühjahr 2/3 Jungen 4-12 Jahre Infektion mit nephritogenen Streptokokken im Nasen-Rachen-Raum oder Haut GN in ca. 10% (?) der genannten Infektionen

Diagnose der Poststreptokokken-GN Labor Glomeruläre Erythrozyturie, Zylindrurie, leichte Leukozyturie Proteinurie C3 erniedrigt ( 8 Wochen) pos. Streptokokken-AK: - Antistreptolysin (ASL) - Antihyaluronidase - Antideoxyribonuklease B (ADNase) Differentialdiagnose Andere postinfektiöse GN (Staph aureus, Pneumokokken, Coxsackie, ECHO...) C3  : SLE, MPGN IgA-Nephropathie

Akute Poststreptokokken-Glomerulonephritis Therapie: - Penicillin (Erythromycin) - Körperliche Schonung - Einschränkung der Na- und Flüssigkeitszufuhr bei Ödemen - in seltenen Fällen Dialyse - Penicillin-Prophylaxe nach GN nicht indiziert Prognose: - In 95% gut, keine Progression zu chronischer GN - Selten: Schwere Akutphase mit glomerulärer Hyalinisation und CNI - Rezidive sehr selten Prävention: - Kultur bei Kontaktpersonen und ggf. Penicillin-Therapie

Urinschau – Proteinurie Proteinurie – beeinflussende Faktoren schaumiger Urin bei Proteinurie Proteinkonzentration im Plasma glomeruläre Filtration tubuläre Rückresorption tubuläre Sekretion Exkretion durch Uroepithel ist die Differenzierung und Quantifizierung der Proteinurie

Proteinquantifizierung im Urin semiquantitativ Protein/ g Kreatinin (24h) Sammelurin Definitionen normal: <100 mg/m2 x d kleine Proteinurie: 100-1000 mg/m2 x d große Proteinurie: >1000 mg/m2 x d

glomeruläre Proteinurie Gesamteiweiß im Urin 1-Mikroglobulin (MG: 33.000 Da) Albumin (MG: 68.000 Da) IgG (MG: 150.000 Da) tubuläre Proteinurie glomeruläre Proteinurie AlbuminSerum / AlbuminUrin x IgGUrin / IgGSerum Weitere Marker einer proximalen Tubulusschädigung? <0,1 selektiv >0,2 unselektiv

Proteinurie Definition: > 100 mg/m²/Tag Eiweißausscheidung im Urin Kleine Proteinurie: < 1g/m²/Tag Große Proteinurie: > 1g/m²/Tag Selektive Proteinurie: nur Albuminurie Unselektive Proteinurie: auch hochmolekulare Eiweiße

Isolierte Proteinurie Orthostatische Proteinurie - nur intermitttierend bei aufrechter Haltung, meist < 1 g/m²/d - Stenose der Nierenvene? - 3 x Tag-/Nacht getrennt Urin sammeln - Ausschluß anderer GNs - Prognose wohl gut, Langzeitbeobachtungen fehlen im Kindesalter

Nephrotisches Syndrom (NS) Definition - große Proteinurie - Hypalbuminämie (<25g/L) fakultativ, aber meist vorhanden - Ödeme - Hypertriglyceridämie Inzidenz des idiopathischen NS: 1-7/100.000 Kinder <16 Jahre -> 100-700 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland

Klinik des Nephrotischen Syndroms

Wichtige Komplikationen Intravasale Hypovolämie (kolloid-onkotischer Druck sinkt) Immundefizienz (zelluläre/humorale Immunität gestört) Thromboserisiko (Ungleichgewicht von Gerinnungsfaktoren, Hämokonzentration) Hypothyreose (u.a. durch Verlust von Thyroxin-bindendem Globulin) Hypertriglyzeridämie und Hypercholesterinämie (Synthese in der Leber gesteigert, Metabolismus verändert) Die Komplikationen umfassen die Entwicklung einer Immundefizienz, ein erhöhtes Thromboserisiko und insbesondere die progrediente Verschlechterung der Nierenfunktion, die in die terminale Niereninsuffizienz münden kann. Histologisch findet man beim sg. « idiopathischen NS » zu 85% nur minimale Veränderungen im Sinne der minimal change GN, in etwa 10% eine fokal segmentale Glomerulosklerose und seltener eine mesangiale Proliferation. Während die Mehrzahl der minimal change GN gut mit Steroiden zu behandeln sind, sind etwa 80% der FSGS-Kinder steroid-resistent.

Ätiologie Minimal Change Glomerulonephritis (MCGN) 77 % Fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) 10 % Membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) 5 % Diffuse mesangiale Sklerose (DMS) 2 % Membranöse Nephropathie (MN) 2 % andere 4 %

Ätiologie im Kindesalter Primär/idiopathisch (90%) (INS) Sekundär (10%) 1. Im Rahmen immunologisch bedingter Systemerkrankungen (SLE, PSH, Sarkoidose u.a.) 2. Infektionen (TORCH, Hepatitis B/C, EBV, HIV, VZV, Parasitosen) 3. Medikamente/Toxine (NSAR, D-Penicillamin, Gold, Quecksilber u.a.) 4. Metabolische Erkrankungen (z.B. Diabetes mellitus, Lipodystrophie) 5. Neoplastische Erkrankungen (z.B. M. Hodgkin) 6. Allergische Reaktionen (Milch, Insektenstiche, Pollen, Hausstaub, Kontaktallergene), Impfungen

Manifestationsformen des INS nach Steroid-Ansprechen 15% Einmalige Manifestation 25% Seltene Rezidive 35% Häufige Rezidive 15% Steroidabhängiges NS 10% Steroidresistent

«Minimal change» FSGS Im Wesentlichen unauffällige Histologie, manchmal leichte Hyperzellularität Niere fokal betroffen, Glomeruli segmental sklerosiert

Histopathologie und Steroidsensitivität Steroidsensibel Steroidresistent % Minimal Change GN 363 76.4% MesPGN 29 7.5% FSGS 27 6.9% Churg, Habib, White 1970, ISKDC 1981

FSGS: Progression zur Terminalen NI NAPRTCS 2004

Nephrose-Behandlungsschemata (initial) ISKDC-Schema Prednison 60 mg/m2/d für 4 Wochen, dann 40 mg/m2 alternierend für 4 Wochen APN-Schema Prednison 60 mg/m2/d für 6 Wochen, dann 40 mg/m2 alternierend für 6 Wochen

Nephrose-Rezidivbehandlung Prednison 60mg/m2 bis Urin-Remission erreicht (3 Tage Eiweißfreiheit) dann 40mg/m2 alternierend für 28 Tage Wiederholung bei seltenen Rezidiven

Steroide: Nebenwirkungen M. Cushing Wachstumsstörung Osteopenie Bluthochdruck Katarakt, Glaukom Hypertrichose beeinträchtigte Infektabwehr

Ätiologie der IgA-Nephropathie „Idiopathisch“, hereditäre Komponente? Postuliert wird eine Überproduktion von IgA durch - Exogene Antigene (Nahrung, Bakterien, Viren) - primäre Dysregulation des Immunsystems die zur Aktivierung des Komplements führt => Plasma-IgA in 50% erhöht Assoziationen mit - Hämophilus parainfluenzae - Leberzirrhose (IgA Clearance ) - Erhöhung der intestinalen Permeabilität (Gluten-Enteropathie) - "minimal change"-GN, HIV, M. Wegener

Akute Poststreptokokken - GN Ätiologie und Pathogenese Immunkomplexnephritis mit Komplement-Aktivierung Theorie: Ein Antigen (Nephritis strain associated protein) der Streptokokken bindet an Glomerulus, an dieses bindet spezifischer AK, der enstandene Komplex aktiviert Komplement Pathologische Anatomie Granuläre Ablagerungen von Immunkomplexen und Komplement im Mesangium und auf der Basalmembran (“humps“= Buckel). Diffuse endokapilläre, exsudativ- proliferative GN. Selten extrakapilläre Epithelproliferationen (Halbmonde) n=150

Behandlungs-Option #1: Glukokortikoide

Urinmikroskopie auf Erythrozyten Nicht-glomeruläre Hämaturie Teststreifen auf Blut Urinmikroskopie auf Erythrozyten dysmorphe Erythrozyten Erythrozytenzylinder Eumorphe Erythrozyten Sonographie Leukozyturie/ Erregernachweis Lithogene Substanzen pathologisch Normal Nephrolithiasis Nephrokalzinose Zystennieren Uropathien Tumoren Traumen Fremdkörper ja nein ja nein Harnwegs- infektion Tuberkulose Trichomonaden Hyperkalzurie Hyperoxalurie Hypozitraturie Zystinurie Hyperurikosurie Koagulopathien Medikamente Interstitielle Nephritis Münchhausen- Syndrom

Urinmikroskopie auf Erythrozyten Glomeruläre Hämaturie Teststreifen auf Blut Urinmikroskopie auf Erythrozyten dysmorphe Erythrozyten Erythrozytenzylinder Proteinurie nein ja Familienanamnese Familienanamnese pos. neg. neg. pos. Benigne familiäre Hämaturie u.a. Idiopathische benigne Hämaturie IgA-Nephritis u.a. Verschiedene Glomerulo- nephritiden (Biopsie!) Alport- Syndrom u.a.

Diagnostik bei persistierender Hämaturie Standard-Diagnostik: BSG, Blutbild, SCrea, SUrea, Urinstatus, Urinkultur, 24 h-Urin (auf Protein, CCR, Calcium,...), Sonographie, Urin bei Familien-Angehörigen Glomeruläre Hämaturie: ASL, Komplement (C3), Rachenabstrich, ANA, Anti-DNA-AK, ANCA, IgA, Antibasalmembran-AK Indikation zur Nierenbiopsie: bei gleichzeitiger, großer Proteinurie, persistierender Hypertonie, Nierenfunktion, C3, rezidivierende Makrohämaturie, (?) persist. glomeruläre Mikrohämaturie > 1 Jahr Indikation zur Cystoskopie: "rote" Makrohämaturie, Dysurie, (z.B. Urethritis posterior beim Jungen)

Differentialdiagnose der Hämaturie nach Ausmaß und Dauer Einmalige Episode von Makrohämaturie (Tage bis Wochen) gefolgt von abklingender Mikrohämaturie z.B. akute GN, Steinabgang Rezidivierende Makrohämaturie-Schübe (1 -7 Tage) mit intermittierender, rezidivierender oder persistierender Mikrohämaturie: z.B. IgA-Nephropathie, Alport-Syndrom Persistierende Mikrohämaturie z.B. benigne familiäre Hämaturie, chronische GN Rezidivierende oder intermittierende Mikrohämaturie z.B. Hyperkalziurie, Koagulopathie

Ursachen der Hämaturie: Glomeruläre Erkrankungen Hereditär: Alport-Syndrom, benigne familiäre Hämaturie Erworben: IgA Nephropathie, andere GN-Formen (“Minimal Change"-GN, fokal-segmentale Glomerulosklerose) (Para)-infektiös: Post-Streptokokken-GN, Shunt-Nephritis, Hepatitis B-assoziierte GN, kongenitale Syphilis, Malaria, Schistosomiasis, Filariasis, Toxoplasmose Systemerkrankungen: SLE, Purpura Schönlein-Henoch, Vaskulitiden, HUS, Goodpasture-Syndrom, Diabetes mellitus, Amyloidose

Pathogenese des Alport-Syndroms Die GBM besteht aus Kollagen mit -3, -4 und -5 Ketten X-Chromosomaler Erbgang: Eine Mutation im Gen für die -5 Kette des Typ IV-Kollagens verhindert dessen Synthese Varianten: Autosomal rezessives und autosomal dominantes Alport-Syndrom mit Mutation der -3 oder -4 Kette (Chromosom 2) Pathophysiologie: "geschwächte" GBM, Synthese von pathologischen Kollagenen führt zu Fibrose/Sklerose

Progrediente hereditäre Nephritis (Alport-Syndrom) Klinik: - 1. Symptom ist meist die asympt. Mikrohämaturie - 50% entwickeln rezidiv. Makrohämaturie - Im weiteren Verlauf Proteinurie (Jungen) - Term. NI meist mit 16-35 Jahren Diagnose: Klinik, Familienanamnese (in 15% negativ), Biopsie Therapie: Senkung des intraglomerulären Druckes durch ACE-Inhibition (+ Protein-Restriktion) TPL: 5% Anti-GBM-GN 1. Jahr nach TPL. Patienten mit Deletion entwickeln AK gegen normales Goodpasture- Antigen in der -5 Kette des Transplantates. Prognose ist dennoch gut.

Innenohrschwerhörigkeit mit Hochtonsenke

Alport-Syndrom: Immunfluoreszenz Keine Bindung von anti-GBM-AK durch Abnormalität im Goodpasture-Antigen (Epitop der -3 Kette des Typ IV-Kollagens)

X-linked Alport: Mutation und Hörverlust (n = 144) 100 80 60 Deletion, Insertion Große Rearrangements 40 Splice Site Missense 20 Jahre 20 40 60 80 Jais, JASN 2000

X-linked Alport: Mutation und terminale Niereninsuffizienz (n = 315) ESRD % 100 80 60 Deletion, Insertion Large Rearrangements 40 Splice Site Missense 20 Jahre 20 40 60 80 Jais, JASN 2000

n=150

Pathogenese der Minimal Change-Nephrose Episodisches Auftreten, gehäuft nach Infekten, Allergien 40-60% Atopiker, IgE  90% steroid-sensibel Überstände kultivierter Lymphozyten von MCN-Patienten induzieren Proteinurie, Retraktion podozytärer Fußfortsätze Erhöhte Synthese von IL13 durch aktivierte TH2-Lymphozyten -> pathologischer Switch von TH1- zu TH2-Reaktion?