Infektionen des ZNS

Meningitis purulente bakterielle Meningitis: ausgeprägte klinische Symptomatik sowie deutliche Liquorveränderungen. Zellzahl über 1000/l, vorwiegend granulozytär. Gesamteiweiß- und Laktaterhöhung. apurulente bakterielle Meningitis: klinische Symptomatik heterogen und vom Erreger abhängig im Liquor geringe Zellzahlerhöhung, buntes Zellbild. Gesamteiweiß und Laktat erhöht. Virusmeningitis (aseptische Meningitis): klinische Befunde sind nicht sehr ausgeprägt Liquorveränderungen sind gering, initial granulozytäre nach dem 2. Krankheitstag mononukleäre Pleozytose mit max. 1000 Zellen/l. Gesamteinweiß- und Laktaterhöhung gering.

Enzephalitis bakterielle Enzephalitis: mit ausgeprägten Syndromen, z.B. Neurosyphilis, Neuroborreliose, Neurotuberkulose, septische Herdenzephalitis Virusenzephalitis: keine charakteristischen Syndrome klinisch meist nicht so ausgeprägt, im Liquor mäßige Pleozytose 50 - 500 mononukleäre Zellen/l (Ausnahme HSV Enzephalitis) Man unterscheidet direkt erregerbedingte akute/subakute Enzephalitiden, immunpathogenetisch bedingte postinfektiöse Enzephalomyelitis , langsam progredienter slow virus infection des ZNS und chronisch degenerative ZNS Erkrankung mutmaßlich viraler Genese.

Material Diagnostik Liquor Liquorgewinnung immer vor Therapiebeginn, Liquor streng steril und unblutig punktieren, Blutkultur Bei Verdacht auf bakterielle Meningitis Rachen- und Rektalabstriche bei Verdacht auf eine Enterovirusinfektion Liquor/Serum Paar Zum Nachweis einer akuten Infektion Zum Nachweis intrathekal gebildeter Antikörper Zum Nachweis einer signifikanten Antikörperveränderung ist eine Verlaufskontrolle sinnvoll.

Bearbeitung des Liquors im mikrobiologischen Labor 1. Inspektion: Liquor klar oder trüb, eitrig ? Welche Farbe (xanthochrom) ? Liquor blutig ? Andere Besonderheiten ? (Spinnwebsgerinnsel) ? 2. Zentrifugation: Zytozentrifuge (600 U/min für 15 min) 3. Färbung: Gramfärbung und Methylenblaufärbung - evtl. Ziehl-Neelsen-Färbung bzw. Kinyon-Färbung oder Fluoreszenzfärbung (Auramin bzw. Akridinorange) - evtl. Suche nach Kryptokokken (Tusche)

Bearbeitung des Liquors im mikrobiologischen Labor 4. Anzüchtung: Columbia-Schafblut-Agar Kochblutagar (in CO2-Brutschrank) Selektivplatte für anaerobe Bakterien Pilznährboden (Saboraud-Agar) 5. Antigennachweis: Latexagglutinationstests für die häufigsten bakteriellen Meningitiserreger Bei Verdacht auf eine bakterielle Meningitis immer auch eine (oder mehrere) Blutkulture(n) abnehmen und einsenden !

Bearbeitung des Liquors im mikrobiologischen Labor 1. Blutiger Liquor: o artifizielle Blutung - wechselnde Blutbeimengungen - Schlieren o Subarachnoidealblutung - gleichmäßig hell- oder rosarote Verfärbung (fleischwasserfarben) 2. Xanthochromer Liquor: tuberkulöse Meningitis Subarachnoidealblutung Inf. durch Leptospiren hämorrhag. Enzephalitis Listerien Sinusvenenthrombose Staphylokokken Trauma Streptokokken Malignome Herpesviren nach intrathekaler Antibiotikagabe Amöben aber auch: Meningokokken Pneumokokken

Bakterielle Meningitis: Direktpräparat (Gramfärbung und Methylenblaufärbung) Erregeranzucht Erregernachweis mittels Antigen-Schnelltest PCR Nachweis intrathekal gebildeter spezifischer Antikörper bei Infektionen mit Borrelien oder Treponemen Interpretation: Der eindeutige Erregernachweis ist beweisend für eine Infektion. Bei Patienten mit liegendem Shunt ist eine Shuntinfektion nicht von einer ZNS-Infektion abzugrenzen.

Liquor bei bakterieller Infektion 1. Erhöhte Zellzahl: Anzahl der Granulozyten erhöht häufig sehr viele PMN feststellbar (Eiter) so dass es schwerfällt, Bakterien überhaupt zu sehen aber kaum Granulozyten feststellbar bei vorwiegend septischem Verlauf (Bsp: Waterhouse-Friderichsen-Syndrom) 2. Vorwiegend lymphozytäre Zellen: bei Meningitis tuberculosa bei Virusinfektionen

Grampositive Bakterien als Meningitiserreger Streptococcus pneumoniae (otogene Meningitis) Staphylococcus aureus Staph.epidermidis andere CNS (Neurochir., Liquordrainagen) Enterokokken Streptokokken Listeria monozytogenes (Immunsuppression) nicht eitrige Meningitis Mycobacterium tuberculosis – tuberkulöse Meningitis

Streptococcus pneumoniae grampositive Diplokokken, lanzettförmig, zahlreiche Serotypen, Virulenzfaktoren Kapsel, IgAse, Pneumolysin, Hyaluronidase Klinik ambulant erworbene Lobärpneumonie, eitrige Meningitis (Haubenmeningitis), Otitis media, Ulcus serpens corneae, eitrige Konjunktivitis, OPSI (overwhelming post splenectomy infection syndrome) Diagnose Direktmikroskopie, Antigen-Schnelltest, Kultur Therapie Penicillin G, Makrolide, cave: Resistenzentwicklungen (importiert Infektionen aus Spanien, Italien, Ungarn) Prophylaxe Impfung Polysaccharidvaccine (23valent), Konjugatvaccine (13-valent) Personen über 60 Jahre, Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung (chron. Erkrankungen, Immundefizienz, Asplenie, Immunsuppression)

Liquor bei Pneumokokken-Meningitis grampositive Diplokokken lanzettförmig Kapsel!

Liquor bei Staphylokokken-Meningitis so gut wie nie in der ambulanten Praxis fast immer nur bei Liquorableitungen bei Nachweis von S. aureus schnelle Prüfung auf MRSA !

B-Streptokokken (Str. agalactiae) Virulenzfaktoren: CAMP-Faktor, u.U. Kapsel, C5a-Peptidase Klinik: perinatal erworbene Infektion, Meningitis und Enzephalitis des Neugeborenen, Diagnostik: Direktmikroskopie, Antigen-Schnelltest, Kultur Therapie: grampositive Kettenkokken, Penicillin G oder Ampicillin Prophylaxe: Screening der Mütter in der Schwangerschaft, ggf. Prophylaxe mit Ampicillin

Liquor bei Streptokokken-Meningitis es gilt dasselbe wie bei Staphylokokken Enterokokken (E. faecalis und E. faecium häufig bei Liquorableitungen Ausnahme: Meningitis durch S. agalactiae (Neugeborenensepsis - early onset und late onset disease)

Listeria monocytogenes grampositive Stäbchen, anthropozoonotisch, 7 Arten, 13 Serogruppen Virulenzfaktoren: Listeriolysin, Invasine, Heat-Shock-Protein, Beweglichkeit Pathogenese: Intrazelluläres Wachstum bei 37°C, Phagozytose durch Makrophagen, Listeriolysin ermöglicht Evasion aus Phagolysosom, Immunescape durch intrazelluläre Vermehrung, durch Aktinakkumulation Penetration von Nachbarzellen nach 4 Tagen beginnt T-Zell-getriggerte Elimination bei Störungen (Tumor, Schwangerschaft): klinisch manifest (Granulome) Diagnose: Anzucht, Serologie trägt zur Diagnose der akuten Infektion nichts bei! Anreicherung bei 4°C (Käse im Kühlschrank) Therapie: Ampicillin, (+ Gentamicin)

Liquor bei Listerien-Meningitis nicht eitrige Meningitis Immunsuppression - Hämatologisch/onkologische Erkrankungen - solide Tumoren - Diabetes mellitus - Alkoholiker

Gramnegative Bakterien als Meningitiserreger Neisseria meningitidis (Meningitis epidemica) Haemphilus influenzae Enterobakterien - E. coli (bei Neugeborenen) Pseudomonas aeruginosa (Klinik!) andere Enterobakterien (selten) Treponema pallidum Leptospira interrogans nicht eitrige Meningitiden Borrelia spp.

Neisseria meningitidis (Meningokokken) Erreger Neisseria meningitidis Gramnegative Diplokokken 12 Serogruppen (A, B, C, X, Y, Z, 29E, W135, H, I, K, L) Klinisch relevant:: A, B, C, W135 Y Grundlage der Einteilung: Kapselpolysaccharide Reservoir Mensch Infektionsweg direkter Kontakt oder Tröpfchen-Aerosole, z.B. bei Niesen oder Küssen Inkubationszeit: 3 - 4 Tage (2-10) Ansteckungsfähigkeit: 24 Std nach Antibiotika-Th                              19

Meningokokken-Erkrankungen Meningitis (ca. 50 % der Mek.-Erkrankungen) Letalität: 1 - 10 % Waterhouse-Friderichsen-Syndrom Sepsis (ca. 25 %) (fulminante Sepsis, ca. 5 - 10 %) Letalität: 20 - 40 % Letalität: bis zu 85 % Gesamt-Letalität: 10 - 20 % (Multiorganversagen) Risikogruppen: Risikofaktoren: enge Kontaktpersonen (400-1.200 fach) Immundefizienz, Asplenie Personen in Internaten, Kasernen Lebensalter Reisende Jahreszeit Raucher (aktiv und passiv) vorangegangene Atemwegs- infekte Nachtclub, Disco Armut, schlechte Wohnverhältnisse

Neisseria meningitidis (Meningokokken) Trägerstatus: Erwachsene ca.10 % Schüler 17% Jugendliche 15-25 % (Quelle: Epidem. Bull. 35/2000) Asymptomatische Träger können die Infektion weitergeben!

Meningokokken-Erkrankungen Klinische Symptomatik: Meningitis epidemica purulente Meningitis, Sepsis schwerste Komplikation: Waterhouse-Friderichsen-Syndrom                              22

Meningokokken-Erkrankungen Komplikationen, Folgeschäden: Meningitis: 8 - 20 % neurologische Störungen Ertaubung Sepsis: 10 - 20 % Nekrosen nach Blutungen (DIG !) Amputationen plastische operative Eingriffe Mek.-Sepsis Mek.-Sepsis frühes späteres Stadium Stadium Erkrankungen der Serogruppe C sind besonders gefährlich, größere Komplikationen bei ca. 30 % der Fälle

Meningokokken-Erkrankungen Erickson L. and de Wals P.: Cl. Inf. Dis 26 (1998); 1159-1164 Fazit: Letalität und Folgeschäden durch Meningokokken-C-Erkrankungen sind deutlich höher als bei der Serogruppe B

Neisseria meningitidis (Meningokokken) Diagnostik : Liquor Primärpräparat, Anzüchtung, Antigennachweis Blut Rachenabstrich (zur Erfassung eines Trägerstatus) kulturell, gewöhnlich keine Serotypisierung möglich                              25

Liquor bei Meningokokken-Meningitis

Neisseria meningitidis (Meningokokken) Therapie: Penicillin G, 3.- Generations-Cephalosporine Postexpositionsprophylaxe: Ciprofloxacin Rifampicin Vorkommen in Deutschland:                              Auftreten besonders im Winter und im Frühjahr Inzidenz im Jugendalter 4x so hoch wie Gesamtinzidenz 27

Verteilung der Meningokokken-Serogruppen in Deutschland 2010 – 2013 (20.03.2013) Quelle: SurvStat RKI

Serogruppenverteilung aufgeschlüsselt nach Alter und Fällen (2011) Quelle: NRZ f. Meningokokken Würzburg

Neisseria meningitidis (Meningokokken) Vorkommen weltweit: Serogruppe A besonders im Meningitisgürtel Afrikas sonstiges Afrika: A, C, W135 Saudi-Arabien: W135 Asien: A, B, C Nordamerika: B, C, Y Südamerika: B, C Europa: B, C, Y Australien: B, C                              30

Neisseria meningitidis – Serogruppen weltweit B, C A, B, C B, C, Y A, C, W-135 B, C B, C Panatto D et al. Expert Rev Vaccines. 2011;10:1337-1351. Virji M. Nat Rev Microbiol. 2009;7:274-86. 31

Meningokokkenimpfstoffe (klassisch) Vierfach-Polysaccharid-Impfstoff Mencevax® ACWY Serogruppen A, C, W135 und Y Alter ab 2. LJ Schema 1 Dosis, in allen Altersklassen gleich Applikation nur subkutan Impfschutz Beginn nach 2-3 Wo Dauer 3-5 J Zweifach-Polysaccharid-Impfstoff: Meningokokken-Impfstoff A + C Merieux® reisemedizinisch allenfalls in besonderen Fällen wertvoll                              32

Bisherige Mek.-Konjugatimpfstoffe monovalenter Konjugat-Impfstoff gegen Serogruppe C Meningitec®,* Menjugate® Kit*, NeisVac-C®** konjugiert an Diphtherie-*, Tetanustoxoid**; Adjuvans: Al-Hydroxid/phosphat Applikation nur i. m. Alter ab vollendetem 2. LM Schema bis 12. LM 0 - 2 M nach vollend. 12. LM 1 Dosis Impfschutz Beginn n. 4 Wo bei 98-100% (bei Sgl.) Wahrscheinlichkeit bei Sgl. 98-99,5% (Titeranstieg > 1:8) Kleink. 91% Erw. alle Dauer Daten noch nicht verfügbar Seit 2006 von der STIKO empfohlen für Säuglinge im 2. Lebensjahr                              33

Neue Meningokokken-Impfstoffe I polyvalente Konjugat-Impfstoffe gegen A, C, W-135, Y Menveo® konjugiert an Diphtherietoxoid Alter ab 2 Jahren jetzt zugelassen Applikation i. m., möglichst separater Termin Auffrischung Notwendigkeit bis jetzt nicht ermittelt Nimenrix ® Ab Alter von 12 Monaten zugelassen Bexsero ® Gentechnisch hergestellter Impfstoff gegen Mek. der Gruppe B 34

H. influenzae zarte, gramnegative Stäbchen, Serotypen a – f Virulenzfaktoren: Kapsel, Endotoxin, Penicillinase, IgAse Klinik: Pneumonie Otitis media Meningitis Epiglottitis Diagnostik: Direktmikroskopie, Antigen-Schnelltest (Typ b-Kapsel), Kultur Besonderheiten: bekapselte Stämme Typ b besonders virulent, Wachstumsfaktoren Hämin (X), NAD/NADP (V) Ammenphänomen Therapie: Aminopenicillin, Rifampicin zur Umgebungsprophylaxe bei Meningitis, zur Sanierung von Keimträgern Prophylaxe Impfung: Hib

Liquor bei Haemophilus influenzae-Meningitis bis Anfang der 90er Jahre häufigste Form der bakteriellen Meningitis im Vorschulalter heute: sehr selten Impfung gegen HiB zarte gramnegative Stäbchen bei Anzüchtung an Abhängigkeit von Wachstumsfaktoren denken (Kochblutagar)

Liquor bei Meningitis verursacht durch andere gramnegative Stäbchen E. coli - bei Neugeborenenmeningitis P.aeruginosa andere Enterobakterien

Mycobacterium tuberculosis säurefeste Stäbchen, grampositiv, Mykolsäuren in Zellwand, relativ unempfindlich Pathogenese: Phagozytose intrazelluläre Vermehrung (in Makrophagen) zelluläre Immunreaktion für Verlauf entscheidend, klassische granulomatöse Entzündung durch Streuung (bei Abwehrschwäche, Reaktivierung) u.a. tuberkulöse Meningitis Klinik: basale Meningitis, cave: Hirnnerven, Kleinhirn Liquor: eiweißreich (Spinngewebe-Gerinnsel), mäßig lymphozytär, glukosearm, xanthochrom Therapie: Tuberkulostatika (vierfach-Kombination) Intermittierend unter Aufsicht Prophylaxe: Schutzimpfung: BCG (in Deutschland nicht empfohlen)

Liquor bei Meningitis tuberculosa Ziehl-Neelsen-Präparat aber auch Fluoreszenzfärbungen möglich Xanthochromer Liquor hoher Eiweißgehalt (>100 mg/dl) u.U. Spinnwebsgerinnsel nach 24 h (nicht spezifisch) Liquorzucker stark erniedrigt (< 30 mg/dl) niedrige Zellzahl (< 1000/3 Zellen), davon > 50% Lymphozyten

Erreger nicht-eitriger Meningitiden (Bakterien) Treponema pallidum Borrelia burgdorferi, - garinii, - afzelii

Virale Meningitis Enteroviren - Polio, Coxsackievirus, Echovirus Mumpsvirus Herpes simplex-Virus Typ 1 und 2 Varizella-Zoster-Virus Adenoviren Cytomegalie-Virus Epstein-Barr-Virus LCM-Virus HIV Influenza-Virus Typ A und B typisch: Zellzahl ist nicht oder nur gering erhöht

Enzephalitis meist viral bedingt Klinik: Kopfschmerz, Bewußtseintrübung, z.B. Gangstörungen, Lähmungen (Nervenausfälle !)

Virale Enzephalitis Flaviviren: Gelbfiebervirus, FSME, West-Nile-Fieber, japan. B-Enzephalitis, St.-Louis-Enzephalitis Herpes simplex-Virus Typ 1 und 2 Varizella-Zoster-Virus Epstein-Barr-Virus Cytomegalie-Virus Masern-Virus HIV Papovaviren: JC-Virus Tollwut-Virus

Herpes-Enzephalitis hohe Letalität einzige Form, die behandelbar ist (Aciclovir) daher schnelle Diagnostik wichtig ! PCR (Liquor) IgM-Antikörpernachweis

FSME-Infektionsländer b. dtsch. Reisenden FSME -Deutschland FSME-Infektionsländer b. dtsch. Reisenden   2012 2008 2007 Deutschland 180 278(275?) 224 Österreich 2 6(7?) 7 Frankreich Italien 1 Kasachstan Kroatien Litauen Niederlande Polen Rumänien 1? Russ. Föderation Ukraine Schweden 3 Schweiz Tschechische Rep. Ungarn FSME, nach SurvStat Datenstand 12.03.2015 2008 299 2009 330 2010 270 2011 440 2012 204 2013 442 2014 283 2015 7 45

FSME Definition Risikogebiet Fünfjahres-Inzidenz auf Kreisebene: Zahl der in einem Kreis erworbenen Erkrankungen (Bewohner und Besucher) in Relation z. Anzahl d. Bewohner Vorkommen in vielen Ländern Europas, auch China, Japan, Mongolei, Südkorea,Russland; wichtig: ehemalige Ostblockstaaten in Europa

FSME 2.4.3 FSME -Risikogebiete -Risikogebiete 2014 2013 ein Kreis wird dann als Risikogebiet definiert, wenn die Inzidenz entweder im Kreis selbst oder in der Kreisregion den festgelegten Grenzwert von 1 FSME- Erkrankung/ 100.000 Einwohner in 5 Jahren übersteigt Quelle: Epid Bull 15/2014

FSME Erreger Flavivirus, 3 Subtypen (zentraleuropäischer, sibirischer, fernöstlicher) Infektionsweg Zecken (Ixodes ricinus; Ixodes persulcatus), Wälder, nicht zu trockene Lagen, hohes Gras, Gebüsch, Laub außerhalb v. Endemiegebieten d. Zugvögel verbreitet? alimentär über Rohmilch oder Rohmilchprodukte! (nicht in D?) Reservoir Mäuse, Vögel, Rehe, Rotwild Inkubationszeit 7-14 Tg (bis 28 Tg) Klinische Symptomatik 30% der Infizierten Krankheitserscheinungen, biphasisch grippeähnl. Sympt, Fieber bis 38°C, Kopfschmerzen, Erbrechen, Schwindel Intervall 1-3 Wo 10% Meningoenzephalitis, Fieber, Erbrechen, mening. Reizerscheinungen, Stupor, Koma, Myelitis schwere Verläufe fast nur bei Erwachsenen Letalität: zentraleurop. Subtyp 1-2%, sibirischer S. 6-8%, fernöstl. S. 20-40% 48

FSME Diagnostik IgM- und IgG-Nachweis in Serum, Liquor, Virusisolierung Therapie symptomatisch Prophylaxe   postexpositionelle Immunprophylaxe ist nicht möglich Expositionsprophylaxe Zeckenstiche vermeiden, helle Kleidung, körperbedeckend Repellents nach Aufenthalt in Zeckengebieten Absuchen des Körpers aktive Immunisierung mit inaktivierten FSME-Viren 49

Erreger virusbedingter ZNS-Erkrankungen Enteroviren Poliomyelitis-Virus Pathogenese: fäkal-oral übertragen, jedoch auch über Gegenstände, Fliegen, Befall alpha-Motoneuron im Vorderhorn des Rückenmarkes Pyknose + mononukleäres Infiltrat Klinik: generalisierende zyklische Erkrankung auch Meningen, Haut, Myokard befallen Verlauf in 95% inapparent 4 % abortiv 1 % klassisch Diagnose: leicht anzüchtbar aus Stuhl, Rachen CPE auf Zellinien Therapie: syptomatisch Prophylaxe: Impfung: Lebend-Impfstoff: Sabin, monovalent, trivalent (Impfling kontagiös) in Deutschland nicht mehr empfohlen Totimpfstoff Salk (trivalent) andere neurotrope Enteroviren: Cosackieviren, ECHO-Viren, Enterovirus 71

Pilze als Erreger von ZNS-Infektionen Candida albicans/ spp. physiologisch im oberen Respirationstrakt Lungenbefall und Befall anderer Organe, einschl. Gehirn und Auge bei Abwehrschwäche nach Generalisation durch z.B. Immunschwäche nichteitrige Meningitis Diagnose: Mikroskopie Anzucht Antigen-Nachweis Serologie, Therapie: Flucytosin, Ampho B, Fluconazol (Resistenz bei C. glabrata, C. krusei) Cryptococcus neoformans Tropismus zum Gehirn?, Lungenbefall meist unbemerkt bei HIV ZNS-Befall lympho-monozytäre Entzündung der Meningen, reaktionslose Pilzkolonie im Gehirn, AIDS-definierend Aspergillus spp. Fadenpilze A. fumigatus, A. niger, A. flavus, Virulenz: Elastase, Kollagenase etc. Pathogenese: invasive Aspergillose bei Immungeschwächten Schädigung durch Allergiepotential, Therapie operativ, Amphotericin B + Flucytosin Itraconazol, Caspofungin, Voriconazol

Liquor bei Candida-Meningitis Pseudohyphen im Primärpräparat große kugelige Zellen im Kulturpräparat sehr selten Immunsuppression HIV

Liquor bei Cryptococcus neoformans-Meningitis Immunsuppression - HIV-Infektion !

Protozoen als Erreger von ZNS-Infektionen Amöben Naegleria: via Lamina cribrosa → Meningoencephalitis Hartmanella, E. histolytica (Hirnabszess) Toxoplasma gondii Pränatale Enzephalitis pränatale Form Hydrocephalus internus intrazerebrale Verkalkungen Chorioretinitis, postnatale Infektion bei Immunsuppression: Reaktivierung → Meningoenzephalitis charakteristische Rundherd fokale Krämpfe neurologische Ausfällle Diagnose: Serologie (ELISA) bei HIV schwierig, u.U. PCR Therapie: Pyrimethamin + Sulfadiazin + Folinsäure, Clindamycin Plasmodien Plasmodium falciparum zerebrale Malaria durch Sequestration parasitierter Erythrozyten (= Zytoadherenz) rezeptorvermittelt an Endothelzellen Trypanosomen T. brucei (gambiense, rhodesiense) „dicker Tropfen“, Ausstrich Antigen-Schnelltest (Serologie) Übertragung durch Glossina-Arten (Tsetse) Schlafkrankheit Reiseanamnese,

Liquor bei Meningitis verursacht durch ... ?