klinisch-chemischen Liquordiagnostik

klinisch-chemischen Liquordiagnostik
e-Vorlesung Grundlagen der klinisch-chemischen Liquordiagnostik WiSe 2017/18 Barthuber/ Fahron Zentralinstitut für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik Universitätsklinikum Düsseldorf - Heinrich Heine Universität Direktor: Prof. Dr. F. Boege

Übersicht Allgemeine Erläuterungen zu eVL
Lernziele zur labormedizinischen Liquordiagnostik Liquordiagnostik Grundlagen Physiologie Laborparameter Zelluläre Bestandteile Nicht-zelluläre Bestandteile Typische Befundkonstellationen bakt. Meningitis / Tuberkulöse M. / virale M. / MS / Hirntumoren Zusammenfassung Literatur

Allgemeine Erläuterungen zu eVL
Im TB/SB „Klinisches Denken und Handeln in Diagnostik und Therapie“ wird i.R. des 2-Wochen-Blocks zu Nerven und Sinne vom Fach Klinische Chemie 1 elektronische Vorlesung (eVL) angeboten: - Liquor-Labordiagnostik Die Inhalte dieser eVL werden in der Blockabschlussprüfung (erste Teilklausur = TB9 alt) thematisiert mit insgesamt 1 Frage (MC oder MS). Die eVL können elektronisch durchgearbeitet werden. Einzelne Folien verlinken jeweils auf andere Folien innerhalb einer Datei. Unabhängig davon können die einzelnen Vorlesungen auch ausgedruckt werden. Wie bei Präsenz-VL wird für die Nachbearbeitung einer eVL die Zuhilfenahme weiterer Literatur empfohlen. Bei organisatorischen Rückfragen stehen Ihnen als Ansprechpartnerinnen des Zentralinistituts für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik zur Verfügung: Dr. Eva Katharina Kierysch Dr. Urte Fahron Nihan Özgüc

Liquor-Diagnostik - Lernziele
Nach Durcharbeiten dieser eVL können die Studierenden … … die Grundlagen der Liquor-Bildung, -Zusammen-setzung und -Entnahmebedingungen beschreiben … die wichtigsten labordiagnostischen Liquor-parameter benennen und Voraussetzungen und Bedeutung für deren Einsatz erläutern … typische Liquor-Befundkonstellationen bei ausgewählten neurologischen Krankheitsbildern aufzählen und erklären: bakterielle/ tuberkulöse/ virale Meningitis // Multiple Sklerose // Hirntumoren Arbeitszeit für diese eVL: ca. 1 Unterrichtsstunde

Aufgabe 1: Liquor Anatomie und Physiologie
Erklären Sie die anatomischen und physiologischen Grundlagen zum Liquor. Versuchen Sie, eine knappe Übersicht zu skizzieren. Wiederholen Sie hierbei kurz die folgenden Themen: WAS ist Liquor? WO befindet Liquor sich normalerweise? WIE wird Liquor produziert? WIEVIEL Liquor wird täglich produziert? WIEVIEL Liquor zirkuliert? Blättern Sie erst dann weiter Weiter

Liquor (CSF): klare Körperflüssigkeit zur Polsterung von Gehirn + Rückenmark mit Ver- und Entsorgungsfunktion Bildungsort: Plexus choroideus (4 Ventrikel) Bildungsweise: aktiver Transport: Elektrolyte, Glucose Diffusion: H2O, Chlorid, Albumin Sekretion: beta-Trace Protein, IgG Zirkulation: - Liquor fließt in den kortikalen und lumbalen Subarachnoidalraum - durch die Arachnoidalzotten wird der Liquor in das venöse Blut drainiert aufgrund der Druckdifferenz zwischen arteriellem und venösem Blut Liquormenge: tägliche Produktion 500 ml Liquorvolumen: 140 – 180 ml Weiter

Beschreiben Sie kurz die Bedeutung der Blut-Hirn-Schranke und die Blut-Liquor-Schranke. Überlegen Sie Sich dazu eine knappe Skizzierung. WOFÜR sind beide Schrankensysteme permeabel? WELCHE Bedeutung hat die Blut-Liquor-Schranke? In welchem zeitlichen Rahmen werden Proteine filtriert: a) Albumin b) Immunglobulin G Blättern Sie erst dann weiter Weiter

Blut-Liquor-Schranke Blut-Hirn- und Blut-Liquor-Schranke: Beide Schrankensysteme sind permeabel für Zellen. Blut-Liquor-Schranke: funktionelle, selektive Barriere, welche einen eingeschränkten Austausch von Molekülen und Zellen erlaubt Filterfunktion für Proteine Albumin 1 – 2 Tage IgG 2 – 4 Tage Blut-Hirn-Schranke Weiter

Aufgabe 3: Indikation für Liquor-Untersuchungen
Wozu dienen Liquor-Untersuchungen vor allem? Nennen Sie wenigstens 4 verschiedene Krankheitsbilder, bei denen sinnvollerweise klinisch-chemische Labor-untersuchungen im Liquor durchgeführt werden. Blättern Sie erst dann weiter Weiter

Aufgabe 3: Indikation für Liquor-Untersuchungen
Diagnostik und Verlaufskontrolle von ZNS-Erkrankungen Verschiedene Krankheitsbilder, bei denen klinisch-chemische Liquor-Untersuchungen durchgeführt werden: Infektionen: Meningitis, Encephalitis (Bakterien, Viren, Pilze) Autoimmunerkrankung: Multiple Sklerose Trauma: Subarachnoidal-Blutung Neoplasie: Solide Tumoren, Leukämien, Lymphome Weiter

Liquordiagnostik: Präanalytik
Entnahmereihenfolge: 3 Tropfen verwerfen, (1 EDTA-Röhrchen), mehrere Nativ-Röhrchen, insges. 2 – 5 ml Zeitpunkt der Liquor-Punktion notieren; Liquor unmittelbar ins Labor transportieren Probenstabilität: - Liquor-Zellen: Zellzählung innerhalb von 1 – 2 h (bei Raumtemperatur), da in vitro schnelle Zytolyse erfolgt - Liquor-Proteine: 1 Woche bei 2 – 8°C haltbar, darüber hinaus bei –70°C Serum und Liquor zeitnah entnehmen (zeitl. Abstand max. 30 min.) und zusammen analysieren

Liquordiagnostik: Visuelle Beurteilung
Visuelle Aspekte: Kristallklar → Normalbefund Trübung (u.U. leichte Färbung): → Leukozyten > 1000/µl, Proteine, Mikroorganismen Blutige Liquor-Probe: „3 Gläser Probe“ → makroskopische Differenzierung zwischen artifizieller (von Glas 1 bis 3 abnehmend blutig) vs. subarachnoidaler (von Glas 1 bis 3 gleichbleibend blutig) Blutung nach Zentrifugation: - Überstand klar → frische Blutung - Überstand xanthochrom → ältere Blutung (Abbauprodukte)

Liquordiagnostik: Laborbefunde gesamt
1. Zytologie → Zellzahl: Leukozyten und Erythrozyten → Zelldifferenzierung 2. Glukose- und Laktat-Konzentration 3. Gesamtprotein-Konzentration 4. Protein-Differenzierung a. Albumin → Zustand der Blut-Liquor-Schranke b. Immunglobuline IgG, IgA, IgM und oligoklonale Banden → intrathekale Immunglobulin-Synthese (V. a. chronisch entzündlichen Prozess)

Liquordiagnostik: Zytologie, Zellzahlen
Leukozyten- und Erythrozytenzählung Messung mittels Durchflusszytometer Normal: < 5 Leukozyten/µl Typische Leukozytenzahl-Befunde bei neurologischen Erkrankungen: /µl: Multiple Sklerose, virale Encephalitiden (HIV, VZV u.a.) akute Neuroborreliose /µl: akute virale Meningitiden, FSME, tuberkulöse/ mykotische Meningitis, Hirnabszess > 300/µl: bakterielle Meningitis → Fazit: Zellzahl kann Hinweise geben, ist aber relativ unspezifisch.

Liquordiagnostik: Zytologie, Zellart
Zelldifferenzierung im gefärbten Zytozentrifugenpräparat Normal: Lymphozyten 70 bis 100% und Monozyten bis 30% Pathologisch: Neutrophile Granulozyten: akuter Prozess, bakterielle Meningitis, Frühphase viraler Meningitiden; i.R. der DD achten auf: - phagozytierte Bakterien (Staphylokokken, Meningokokken u.a.) Lymphozyten/ Monozyten: chronischer Prozess, virale Meningitis, Multiple Sklerose (MS), Spätphase der bakteriellen Meningitis Eosinophile >5%: Parasitosen, TBC, Fremdkörper (Drainagen) Tumorzellen: Zellen solider Tumoren (u.U. Blasten, Lymphomzellen)

Liquordiagnostik: Glukose + Laktat
Indikation: Differenzierung bakterielle vs. virale Meningitis Normal: Glukose > 50% der Serumkonzentration Laktat < 2,1 mmol/l Bewertung: Liquor-Glukose < 40 mg/dl und Liquor-Laktat > 3,5 mmol/l und Liquor-Leukozytose > 1000/µl → bakterielle Meningitis Liquor-Glukose und -Laktat unauffällig → virale Meningitis Cave: Glukose und Laktat jenseits der Grenzwerte auch bei SAB (Subarachnoidalblutung) und ggf. bei Tumoren möglich

Liquordiagnostik: Gesamtprotein (Total Protein)
TP im Liquor: Summe aus Proteinen des ZNS (< 20%) und Plasma-Proteinen (> 80%) Normal: mg/l (= 1/200 der Proteinkonzentration im Serum) Bewertung: Erhöhung der Gesamtproteinkonzentration im Liquor bei: Störung der Blut-Liquor-Schranke Proteinsynthese innerhalb des Liquorraumes (= intrathekal) Blutung in die Liquorräume

Liquordiagnostik: Proteindifferenzierung Albumin
Albumin im Liquor: Markerprotein zum Ausschluss einer Schrankenstörung denn Albumin → wird ausschließlich außerhalb des Gehirns synthetisiert, damit → idealer Parameter, um Einflüsse und Einschränkungen für die Protein-Passage vom Blut in den lumbalen Liquor zu charakterisieren WICHTIG: Parallele Einsendung und Analyse einer Serum- und Liquorprobe Albumin-Quotient: QAlb = (Alb-Liquor (CSF)/ Alb-Serum) x 10-3 → quantitatives Maß für die Blut-Liquor-Schrankenfunktion

Liquordiagnostik: Proteindifferenzierung Albumin
Bewertung des QAlb: Referenzbereiche: altersabhängig! Neugeborene: unreife Arachnoidalzotten → Liquorfluss ↓ → Liquor-Albuminkonzentration ↑ (QAlb – 28) Kleinstkinder: QAlb fällt auf niedrigste Werte (4 – 6 Mon.: 0,5 – 3,5) Jugendliche: (15j.: < 5) und QAlb steigt mit dem Alter (40j.: < 6,5) Erwachsene: (60j.: < 8) Qalb max = (4 + Alter/15) x10-3 QAlb steigt bei Störungen der Blut-Liquor-Schranke Beispiele: Akute Meningitis, Enzephalitis, chronisch-entzündliche Prozesse Reine Schrankenstörung: überwiegend nicht entzündlich Beispiele: Tumore (primär + Metastasen), Ischämie (Hirninfarkt), Traumata

Liquordiagnostik: Proteindiff. Immunglobuline
Immunglobuline (= Ig) G, A, M im Liquor: Nachweis einer intrathekalen Ig-Synthese denn Immunglobuline → werden bei entzündlichen Erkrankungen mit ZNS-Beteiligung im Liquorraum synthetisiert → ideale Parameter als Hinweise auf intrathekale Infektionen WICHTIG: Parallele Einsendung und Analyse einer Serum- und Liquorprobe Immunglobulin-Quotienten: QIg(G,A,M) = Ig-Liquor (CSF)/ Ig-Serum) x 10-3 werden zusammen mit dem Albumin-Quotienten bewertet, um das Verhältnis zwischen Schrankenstörung und lokaler Synthese zu beurteilen (siehe REIBER-Diagramm).

Liquordiagnostik: Proteindiff. Immunglobuline
Beispiele für typische Konstellationen lokal synthetisierter Immunglobuline 1-Klassenreaktion: IgG: MS, HSV, HIV IgM: NHL 2-Klassenreaktion: IgG/IgA: bakt. Meningitis IgG/IgM: FSME 3-Klassenreaktion: Neuroborreliose Mumps-Meningoenzephalitis

Liquordiagnostik: Proteindifferenzierung
Reiber Diagramm → grafische Darstellung zur Beurteilung, ob eine Störung der Blut-Liquor-Schranke und/oder eine intrathekale Immunglobulin-Synthese vorliegt Interpretation: Ermittelter Quotient liegt im Feld von 1 = Referenzbereich 2 = reine Schrankenstörung 3 = Schrankenstörung mit lokaler IgG-Synthese im ZNS 4 = reine lokale IgG-Synthese 5 = prä- oder analytischer Fehler

Liquordiagnostik: Oligoklonale Banden
Qualitativer Nachweis von oligoklonalen IgG-Fraktionen Indikation: Nachweis intrathekal synthetisierter IgG-Fraktionen, zum Beispiel bei MS Methode: Isoelektrische Fokussierung und nachfolgende Immundetektion

Liquordiagnostik: Rhinoliquorrhoe
ß-Trace-Protein → Nachweis von Liquor in Sekreten Fragestellung: Liquor-Beimengung im Nasensekret? Im Nasensekret ist ß-Trace-Protein in sehr niedriger Konzentration vorhanden. ß-Trace-Protein-Konzentration im Nasensekret ↑: Hinweis auf eine Liquorfistel oder eine offene Verbindung zum Liquorraum

Liquordiagnostik: Was gibt es sonst noch?
Erreger-spezifischer Antikörper-Index: bei verschiedenen viralen Erkrankungen Tumormarker: u.a. CEA, AFP, HCG, 2-MG Durchflusszytometrie: u.a. Nachweis aktivierter B-Lymphozyten Nachweis spezieller Proteine: u.a. bei Morbus Alzheimer (Tau-Protein, ß-Amyloid) Mikrobiologische Diagnostik

Liquordiagnostik: Kasuistiken
Auf den folgenden Folien werden Ihnen 5 Kasuistiken präsentiert, die zu ausgewählten neurologischen Krankheitsbildern passen. Zu diesen Kasuistiken gehören jeweils klinisches Bild typische Laborbefund-Konstellationen: visueller Befund / Zellzahl + -art / Glukose + Laktat / Proteine gesamt + Differenzierung Sie können die Kasuistiken bearbeiten wie vorgeschlagen: Ordnen Sie jeder Kasuistik die entsprechende neurologische Erkrankung zu durch Anklicken des gewünschten Feldes → Lösungsseite. - Lösung „richtig“: „Weiter“-Button → nächste Kasuistik - Lösung „falsch“: „Zurück“-Button → zurück zu dieser Kasuistik für den nächsten Versuch Alternative: Sie überlegen vorher zu jeder der 5 Kasuistiken, durch welche typischen Laborbefunde sie charakterisiert werden. Nutzen Sie dazu die Inhalte der Folien 5 bis 26.

Liquordiagnostik: Kasuistik 1
Klinik: plötzlicher Krankheitsbeginn mit Fieber, Kopfschmerz, Schläfrigkeit, Nackensteife → fulminanter Verlauf mit MOV Laborbefunde: Visuell: trüb, eitrig Zellzahl: > 1000/µl, v.a. neutrophile Granulozyten Glukose: < 20 mg/dl, Laktat > 3,5 mmol/l Gesamteiweiß: stark erhöht, > 100 mg/l Proteindiff.: QAlb > 25x10-3, QIg(G,A,M) nicht nachweisbar Akute Bakterielle Meningitis Tuberkulöse Meningitis Bitte Auswahl anklicken! Virale Meningitis Multiple Sklerose = MS Tumorerkrankung

Liquordiagnostik: Kasuistik 1 - Lösung
RICHTIG: Akute Bakterielle Meningitis Typische Liquor-Laborbefunde häufig trübe Probe eher sehr hohe Leukozytenzahl dabei deutliche Neutrophilie Glukose: deutlich erniedrigt (< 20mg/dl) und Laktat: deutlich erhöht (> 3,5 mmol/l) Gesamteiweiß: stark erhöht (> 100 mg/l) Proteindifferenzierung: deutliche Blut-Liquor-Schrankenstörung, oft keine intrathekale Ig-Synthese, (QAlb > 25x10-3, Ig-Quotient neg.) Mögliche Erreger: Meningokokken, Pneumokokken, u.a. Weiter

FALSCH: Die Befunde sind NICHT typisch für eine tuberkulöse Meningitis! Zurück

FALSCH: Die Befunde sind NICHT typisch für eine virale Meningitis! Zurück

FALSCH: Die Befunde sind NICHT typisch für eine Multiple Sklerose! Zurück

FALSCH: Die Befunde sind NICHT typisch für eine Tumorerkrankung! Zurück

Klinik: meist schubweise verlaufende neurologische Erkrankung Laborbefunde: Visuell: klar Zellzahl: bis ca. 30/µl, mononukleäres Zellbild Glukose normal, Laktat normal Gesamteiweiß: leicht erhöht Proteindiff.: QAlb bis 10x10-3 , AK: IgG Akute Bakterielle Meningitis Tuberkulöse Meningitis Bitte Auswahl anklicken! Virale Meningitis Multiple Sklerose = MS Tumorerkrankung

FALSCH: Die Befunde sind NICHT typisch für eine akute bakterielle Meningitis! Zurück

RICHTIG: Multiple Sklerose = MS Typische Liquor-Laborbefunde häufig klare Probe eher niedrige Leukozytenzahl (< 30 Z./µl) dabei überwiegend mononukleäre Zellen Glukose: normal Laktat: normal Gesamteiweiß: normal bis leicht erhöht Proteindifferenzierung: eher leichte Blut-Liquor-Schrankenstörung (QAlb bis 10x10-3 ) und intrathekale Ig-Synthese (AK: IgG) Wichtig: - oft oligoklonales Bandenmuster! MRZ-Reaktion positiv (IgG-AK gegen Masern-, Röteln- und Varizella-Zoster-Virus) Weiter

Klinik: langsamer Krankheitsbeginn, unspezifische Symptome, Schläfrigkeit, Nackensteife Laborbefunde: Visuell: klar - trüb, Fibrinfäden Zellzahl: einige 100/µl, buntes Zellbild (v.a. Lymphozyten, auch Neutrophile, Eosinophile) Glukose: erniedrigt (< 20 mg/dl), Laktat > 3,5 mmol/l Gesamteiweiß: erhöht Proteindiff.: QAlb > 20x10-3, AK: IgG und IgA pos. Akute Bakterielle Meningitis Tuberkulöse Meningitis Bitte Auswahl anklicken! Virale Meningitis Multiple Sklerose = MS Tumorerkrankung

RICHTIG: tuberkulöse Meningitis Typische Liquor-Laborbefunde klare bis trübe Probe (abhängig von der Zellzahl) oft mit Fibrinfäden eher erhöhte Leukozytenzahl (einige 100 Z./µl) dabei buntes Zellbild (Lymphozyten, Neutrophile, Eosinophile) Glukose: erniedrigt (< 50% des Serum-/Plasma-Wertes) Laktat: erhöht (> 3,5 mmol/l) Gesamteiweiß: erhöht Proteindifferenzierung: erkennbare Blut-Liquor-Schrankenstörung (QAlb > 20x10-3 ) bei intrathekaler Ig-Synthese (AK: IgG + IgA pos.) Erreger: Mycobacterium tuberculosis (PCR), DD: Pilzinfektion Weiter

Klinik: Kopfschmerzen, fokale oder generalisierte Krampfanfälle Ursachen: Hirntumoren - primär (Medulloblastom, Ependymom, Germinon) - sekundär (Mamma-CA, Bronchial-CA, Melanom) Laborbefunde: Visuell: klar Zellzahl: bis ca. ??/µl, Tumorzellen Glukose: normal - erniedrigt, Laktat normal - erhöht Gesamteiweiß: deutlich erhöht Proteindiff.: QAlb variabel erhöht, (AK: IgG) Akute Bakterielle Meningitis Tuberkulöse Meningitis Bitte Auswahl anklicken! Virale Meningitis Multiple Sklerose = MS Tumorerkrankung

RICHTIG: Tumorerkrankung Typische Liquor-Laborbefunde klare Probe variable Leukozytenzahl dabei häufig Tumorzellen Glukose: normal bis erniedrigt und Laktat: normal bis erhöht Gesamteiweiß: deutlich erhöht Proteindifferenzierung: erkennbare Blut-Liquor-Schrankenstörung (QAlb variabel erhöht); oft intrathekale IgG-Synthese (entzündliche Begleitreaktion) Positive Tumormarker AFP, β-HCG, CEA, CA15-3, NSE, CYFRA 21-1 Weiter

Klinik: langsamer Krankheitsbeginn, unspezifische Symptome, Kopfschmerz, Schläfrigkeit, (Nackensteife) Laborbefunde: Visuell: klar Zellzahl: bis einige 100/µl, v.a. mononukleäres Zellbild Glukose: vorwiegend normal, Laktat < 2,1 mmol/l Gesamteiweiß: leicht erhöht Proteindiff.: QAlb bis 20x10-3, AK: alle Varianten Akute Bakterielle Meningitis Tuberkulöse Meningitis Bitte Auswahl anklicken! Virale Meningitis Multiple Sklerose = MS Tumorerkrankung

RICHTIG: virale Meningitis Typische Liquor-Laborbefunde klare Probe bis einige 100 Leukozyten dabei überwiegend mononukleäre Zellen Glukose: normal Laktat: normal Gesamteiweiß: leicht erhöht Proteindifferenzierung: eher leichte Blut-Liquor-Schrankenstörung (QAlb bis 20x10-3); u.U. intrathekale Ig-Synthese (AK: alle Varianten) Erreger: HSV, VZV, CMV, FSME, HIV, Mumps, Polio, u.a. Weiter

Zusammenfassung LIQUOR-DIAGNOSTIK
Die labormedizinische Liquor-Diagnostik umfasst visuelle Beurteilung der Liquorprobe Ermittlung der Zellzahl und Zellart Bestimmung der Glukose-Konzentration im Verhältnis zur Konzentration im Serum/ Plasma Bestimmung der Laktat-Konzentration Gesamteiweißgehalt Proteindifferenzierung zur Erkennung einer Störung der Blut-Liquorschranke bzw. einer intrathekalen Ig-Synthese Mittels dieser Befunde können in vielen Fällen die folgenden 5 neurologischen Krankheitsbilder gegeneinander abgegrenzt werden: Infektionskrankheiten mit ZNS-Befall (bakterielle, tuberkulöse, virale Meningitis) Multiple Sklerose = MS Maligne Erkrankungen/ Neoplasien mit ZNS-Befall Dazu kommen diverse Analyte für spezielle Krankheitsbilder.

Zusammenfassung LIQUOR-DIAGNOSTIK
visuell Zellen Zahl Zellen Art Gluk. mg/dl Lakt. mmol/l TP mg/l Protein- diff. Sonst Bakterielle Meningitis trüb, eitrig ↑↑↑ bis mehrere 1000 Neutrophile ↓↓↓ <20 ↑↑↑ >>3,5 >100 Blut-Liquor-Schrankenstörung: Q-Alb >25 intrathek. Ig-Synth.: oft nein Tuberkul. Meningitis klar bis trüb (ZZ?!) ↑ bis ↑↑ oft einige 100 überwiegend mononukleäre Zellen (aber auch NE + EO) ↑ >3,5 ↑ Blut-Liquor-Schrankenstörung: Q-Alb >20 intrathek. Ig-Synth.: IgG + IgA Fibrinfäden Virale Meningitis klar bis wenige 100 mononukleäre Zellen normal normal = <2,1 (↑) Blut-Liquor-Schrankenstörung: Q-Alb bis 20 intrathek. Ig-Synth.: alle Ig möglich Multiple Sklerose häufig klar meist <30 überwiegend mononukleäre Zellen Blut-Liquor-Schrankenstörung: eher leicht (Q-Alb <10) intrathek. Ig-Synth.: möglich; IgG Oligoklonale Banden MRZ-Reakt. positiv Tumor- erkrankung variabel variabel, u.U. Tumorzellen normal bis (↓) bis (↑) Blut-Liquor-Schrankenstörung: Q-Alb bis 10 intrathek. Ig-Synth.: möglich; IgG Tumorzellen Tumormarker

Literaturangaben/Quellen
Thomas L., Labordiagnostik neurologischer Erkrankungen. In: Lothar Thomas, ed. Labor und Diagnose, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt 2012, 8. Auflage, Band 2, S Ausgewählte Methoden der Liquordiagnostik und Klinischen Neurochemie, Deutsche Gesellschaft für Liquordiagnostik und Klinische Neurochemie e.V., 3. Auflage überarbeitet und ergänzt von Dr. M. Wick, München 2014. Gressner A. und Arndt T., Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik, Springer Medizin Verlag Heidelberg 2007, S Lothar Thomas, Proteindiagnostik : Diagnose, Therapiekontrolle, Behringwerke AG, Frankfurt am Main 1991 , S

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