Prävention des Mammakarzinoms „Lifestyle“-Faktoren Fortbildungsseminar Gyn Allround 2010 Hurghada – Sheraton Soma Bay Resort / Ägypten 18. – 25. Februar 2010 Prävention des Mammakarzinoms „Lifestyle“-Faktoren Prof. Dr. Herbert Kuhl Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe J.W. Goethe Universität Frankfurt am Main

70% der Frauen halten Brustkrebs für ihr größtes Gesundheitsrisiko 60 50 40 30 20 10 Antworten der Frauen (%) Brustkrebs Herzinfarkt Lungenkrebs AIDS Diabetes Repräsentative Umfrage bei 1.045 deutschen Frauen (DAK/EMNID 2002) Frage: Was ist die häufigste Todesursache bei Frauen?

Häufigste Todesursachen bei Frauen im Jahr 2007 in Deutschland Todesfälle 1 chronische ischämische Herzerkrankungen 42.432 (9,5%) 2 Herzinsuffizienz 33.998 (7,8%) 3 akuter Myokardinfarkt 26.593 (6,3%) 4 ischämischer Schlaganfall 17.395 (4,0%) 5 Mammakarzinom 16.780 (3,8%) Statistisches Bundesamt 2009

Mammakarzinom Über 57.000 Frauen erkranken und 17.000 Frauen sterben pro Jahr an Brustkrebs in Deutschland. Häufigster maligner Tumor bei Frauen (28%) Zum Zeitpunkt der Menopause haben 40% aller Frauen okkulte Mammakarzinome. Bei einer Lebenserwartung von 80 Jahren wird bei 10-12% aller Frauen im Laufe ihres Lebens ein Mammakarzinom diagnostiziert.

Gesamtzahl der Frauen (n = 110) Nielsen et al. : Br. J. Cancer 1987 Studie mit 110 gerichtsmedizinischen Autopsien: Brustkrebs und Atypien in Frauen mittleren Alters Altersgruppe (Jahre) Gesamtzahl der Frauen (n = 110) Zahl der Frauen mit Brustkrebs (n = 22) Zahl der Frauen mit atypischen Läsionen (n = 8) 20-29 23 1 30-39 36 3 (8%) 2 40-49 33 13 (39%) 4 50-54 18 6 (33%)

Modifizierbare Lebensstil-Risikofaktoren für die Entwicklung des Mammakarzinoms Relatives Risiko Serum-Insulin niedrig vs. hoch 1 : 2,9 (+190%) Körpergewicht normal vs. Adipositas 1 : 2,5 (+150%) Serum-Lipide normal vs. erhöht 1 : 1,6 (+60%) Alkoholkonsum kein vs. ≥ 20 g täglich 1 : 1,3 (+30%) Rauchen nie vs. 10 Zigaretten täglich körperliche Aktivität aktiv vs. inaktiv 1 : 1,2 (+20%)

Lässt sich das Brustkrebsrisiko durch Änderung der Lebensweise (“Lifestyle“) reduzieren? Ernährung Fett und Fettsäuren Kohlenhydrate Obst und Gemüse Ballaststoffe Vitamine Spurenelemente Alkohol Rauchen Kaffee und Tee Medikamente Körpergewicht Gewichtsänderung Kalorienrestriktion Körperliche Aktivität Metformin

Ernährung und Brustkrebsrisiko Die Ergebnisse epidemiologischer Studien zum Einfluss der Ernährung auf das Erkrankungsrisiko sind wegen der methodischen Probleme meist sehr inkonsistent (Befragung zur Nahrung über einen längeren Zeitraum in der Vergangenheit). Die typische westliche Ernährungsweise erhöht das Brustkrebsrisiko. (Cui et al. 2007; Murtaugh et al. 2008; Schulz et al. 2008) Die fettarme asiatische Ernährung (Gemüse, Obst, Fisch, Sojaprodukte) senkt das Brustkrebsrisiko. (Hirose et al. 2007) Die meisten Studien fanden ein erhöhtes Risiko bei hoher Kalorienaufnahme. (Silvera et al. 2006; Pan & Des Meules 2009)

Fett und Fettsäuren Fall-Kontroll-Studien Der Anteil an Fett bzw. gesättigtem Fett in der Nahrung korreliert mit dem Brustkrebsrisiko (Michels et al. 2007 Review) Kohortenstudien Kein signifikanter Zusammenhang zwischen Fettkonsum und Brustkrebsrisiko (Michels et al. 2007 Review; Lof & Weiderpass 2009 Review) Mehrfach ungesättigte Fettsäuren: inkonsistente Ergebnisse. Omega-3-PUFA protektiv, Omega-6-PUFA ungünstig? Kein Einfluss der ungesättigten Fettsäuren insgesamt, jedoch Einfluss der Herkunft der PUFA (z.B. Obst, Gemüse, Nüsse) (Thiebaut et al. 2009 E3N)

Kohlenhydrate Fall-Kontroll- und Kohorten-Studien: Nahrungsmittel mit dem höchsten glykämischen Index und der höchsten glykämischen Belastung steigern das Brustkrebsrisiko um 10-30%. (Augustin et al. 2001; Sieri et al. 2007; Barclay et al. 2008; Gnagnarella et al. 2008) Postmenopausale Frauen mit Übergewicht/Adipositas: Frauen mit dem höchsten glykämischen Index der Nahrung, der höchsten Kohlenhydrataufnahme und dem größten Hüftumfang (höchste Quartile) haben ein um 30-40% erhöhtes Brustkrebsrisiko (Lajous et al. 2008).

Obst und Gemüse Prospektive Kohorten-Studien: Gepoolte Analyse mit 350.00 Frauen ergab keinen Einfluss von Obst und Gemüse auf das Brustkrebsrisiko (Michels et al. 2007 Review). Auch eine neue prospektive Studie mit 185.000 Frauen fand keinen Einfluss (van Gils et al. 2008). Grapefruitsaft erhöht den Serumspiegel des endogenen Estradiols bei postmenopausalen Frauen: Zunahme des Brustkrebsrisikos um 30% (Lajous et al. 2008).

Ballaststoffe Inkonsistente Daten bei Gesamt-Ballaststoffen: Fall-Kontroll-Studien: Protektiver Effekt Kohorten-Studien: kein oder nur geringer Effekt (Potischman et al. 1999; Lof & Weiderpass 2009) Kohorten-Studien: Höchste Aufnahme von Ballaststoffen aus Getreideprodukten reduziert Brustkrebsrisiko um 24-50% (Sonestedt et al. 2008; Cade et al. 2007). Nurses‘ Health Study: Hohe Aufnahme in der Adoleszenz reduziert das Brustkrebsrisiko im Erwachsenenalter. (Baer et al. 2003; Frazier et al. 2003)

Vegetarische Ernährung Bei Vegetarierinnen ist die Inzidenz von Karzinomen um 20% reduziert. Frauen, die Fisch essen, haben ein geringeres allgemeines Krebsrisiko als reine Vegetarierinnen. Brustkrebsrisiko: Kein signifikanter Unterschied zwischen: Vegetarierinnen Vegetarierinnen, die auch Fisch essen Frauen, die auch Fleisch konsumieren (Key et al. 2009)

Schützt eine Vitamin-Supplementierung vor Brustkrebs Schützt eine Vitamin-Supplementierung vor Brustkrebs? Vitamin = vitale Amine (1912) Etwa die Hälfte der erwachsenen Amerikaner nimmt Vitamine ein, etwa ein Drittel Multivitamin-Präparate. Zwei Drittel aller Amerikaner nehmen Nahrungsmittel und Getränke zu sich, denen Vitamine zugesetzt wurden.

Multivitamin-Präparate und Brustkrebsrisiko (Präparate enthalten meist 13 Vitamine und 16 Mineralien) (häufig viel zu hoch dosiert) Women‘s Health Study mit 38.000 peri- und postmenopausalen Frauen aus dem Gesundheitswesen. Fragebogen über Vitamine nur bei Studienbeginn. 10 Jahre prospektive Erfassung von Karzinomdiagnosen. RCTs und Observations-Studie der WHI mit insgesamt 162.000 postmenopausalen Frauen (Follow-up über 8 Jahre). Fragebögen jährlich über Vitamin-Supplementierung und Erkrankungen. Kein Einfluss der Multivitamin-Supplementierung auf das Krebsrisiko und die Gesamt-Mortalität bzw. Mortalität wegen Krebs oder koronarer Herzerkrankungen. Protektiver Effekt der Multivitamin-Präparate bei Frauen, die regelmäßig Alkohol trinken.

Multivitamin-Präparate Vitamine ohne Mineralien Neuhouser et al. 2009 Einfluss von Multivitamin-Präparaten auf das Karzinomrisiko (RCTs und OS der WHI mit insgesamt 162.000 postmenopausalen Frauen) Karzinom Multivitamin-Präparate Vitamine ohne Mineralien Vitamine mit Mineralien rel. Risiko Rel. Risiko Mammakarzinom 0,98 1,05 0,97 Kolorektales Karzinom 0,99 Endometriumkarzinom 1,04 Ovarialkarzinom 1,07 1,06 Nierenkrebs 1,13 0,90 1,17 Blasenkrebs 0,83 0,84 0,82 Magenkrebs 0,96 0,33 (n=1) 1,00 Lungenkrebs 1,19

NIH-Konferenz 2006 Risiken der Vitamin-Supplementierung Zunahme des Lungenkrebs-Risikos bei Rauchern und bei Asbestarbeitern durch die Behandlung mit b-Carotin. Zunahme des Speiseröhrenkrebs-Risikos durch die Behandlung mit b-Carotin, Vitamin E und Selen. Zunahme der Gesamt-Mortalität durch b-Carotin. Zunahme des Risikos von Blasen- und Schilddrüsenkarzinom durch b-Carotin. Zunahme des Prostatakarzinom-Risikos durch die Behandlung mit Multivitamin-Präparaten. Zunahme der Inzidenz von Nierensteinen durch die Behandlung mit Kalzium und Vitamin D.

Antioxidanzien Bei vielen endogenen und exogenen (z.B. Rauchen) Reaktionen entstehen hoch reaktive Sauerstoffradikale, die zahlreiche organische Makromoleküle (Kohlenhydrate, Proteine, Lipide) angreifen und dadurch Karzinogene gene- rieren. Diese reaktiven Stoffwechselprodukte können die DNS schädigen und Mutationen verursachen. Der Organismus besitzt zahlreiche Abwehrmechanismen: Antioxidanzien, Katalase (Häm/Eisen), Superoxid-Dismutase (Kupfer/Zink, Mangan, Eisen), Glutathion-Peroxidase (Selen), welche freie Radikale neutralisieren. Endogene Antioxidanzien Exogene Antioxidanzien Glutathion Vitamin E (a-Tocopherol) Harnsäure Vitamin C (Ascorbinsäure) Bilirubin Vitamin A (b-Carotin) Ubichinole Estrogene Polyphenole (Flavonoide)

Antioxidanzien und Brustkrebsrisiko Aufnahme mit der Nahrung und durch Supplementierung WHI-Studie mit 85.000 postmenopausalen Frauen über 7,6 Jahre: widersprüchliche Resultate für a- und b-Carotin. Kein Effekt von Vitamin E und Vitamin C. Mehrere Fall-Kontroll-Studien: kein Effekt von a- und b-Carotin, Vitamin C, Vitamin E, Retinol und anderen. 20% Reduktion bei hoher Aufnahme von a- und b-Carotin nur für prämenopausale Frauen. Kein Einfluss von Selen und anderen Spurenelementen. Spurenelemente im Gewebe von benignen Mastopathien: Risikozunahme bei hohem Zink, Eisen, Kalzium. Kein Effekt von Selen.

Lipman et al. 2009 Risiko anderer Karzinome Randomisierte placebokontrollierte Doppelblind-Studie mit 35.000 Männern (> 50 Jahre) über 5,5 Jahre: Kein Effekt auf das Prostatakarzinomrisiko: Selen (RR = 1,13), Vitamin E (RR = 1,04) Vitamin E + Selen (RR = 1,05). Kein Effekt auf die Mortalität und das Risiko von Kolorektalkarzinom, Lungenkrebs und anderen Karzinomen.

Folsäure, Vitamin B und Brustkrebsrisiko Mehrzahl der prospektiven Studien: kein Einfluss der Aufnahme von Folat (Nahrung und Supplementierung) Reduktion des Risikos nur bei hohen Folat-Dosen über einen langen Zeitraum. Nurses‘ Health Study: widersprüchliche Ergebnisse. Reduktion des Risikos nur bei postmenopausalen Frauen mit hohen Vitamin B6-Spiegeln. Regelmäßiger Alkoholkonsum: Bedarf an Folsäure und Vitamin B6 ist erhöht. Reduktion des Brustkrebsrisikos durch Supplementierung von Folsäure und Vitamin B6.

Einfluss einer Behandlung mit Kalzium oder Kalzium + Vitamin D Lappe et al. 2007 Einfluss einer Behandlung mit Kalzium oder Kalzium + Vitamin D auf das karzinomfreie Überleben von postmenopausalen Frauen % 100 98 96 94 92 90 Kalzium + Vitamin D Kalzium Karzinom-freies Überleben Placebo 0 1 2 3 4 Behandlungsdauer (Jahre) täglich 1.450 mg Kalzium mit oder ohne 1.100 IE Vitamin D3

Zusammenhang zwischen dem Mammakarzinomrisiko Garland et al. 2009 Zusammenhang zwischen dem Mammakarzinomrisiko und der Serumkonzentration des 25-Hydroxyvitamin D 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Relatives Mammakarzinomrisiko 0 10 20 30 40 Serumkonzentration von 25-Hydroxyvitamin D (ng/ml)

Vitamin D / Kalzium und Brustkrebsrisiko Vitamin D wird in der Haut unter dem Einfluss von UV-Licht gebildet. Umwandlung zu 25OHD in der Leber und Aktivierung zu 1,25(OH)2D (Calcitriol) in der Niere. Risiko eines Vitamin D-Mangels ist erhöht im höheren Alter, bei Adipositas, Diabetes mellitus, Raucherinnen und geringer UV-Licht-Exposition. Vitamin D hemmt die estrogeninduzierte Proliferation und verstärkt die Differenzierung von Brustkrebszellen, hemmt die Angiogenese und stimuliert die Apoptose. Vitamin D und Kalzium reduzieren dosisabhängig das Brustkrebsrisiko. Täglich 2.000 IE Vitamin D führt zu 25OHD-Spiegel von 40-60 ng/ml.

Einfluss von Alkohol und Alter auf die Brustkrebs-Inzidenz Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 2002 Einfluss von Alkohol und Alter auf die Brustkrebs-Inzidenz 14 12 10 8 6 4 2 6 Drinks/Tag 4 Drinks/Tag 2 Drinks/Tag kein Alkohol Kumulative Brustkrebs-Inzidenz pro 100 Frauen 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 Alter (Jahre)

Alkohol und Brustkrebsrisiko Alkoholkonsum erhöht dosisabhängig das Brustkrebsrisiko. Pro 10 g Alkoholkonsum täglich steigt das Risiko um etwa 10% an. Je früher mit dem Alkoholkonsum begonnen wird, umso höher ist das spätere Risiko. Im Vergleich zu abstinenten Frauen steigt das relative Risiko um 40%, wenn der höchste Alkoholkonsum im Alter ≥ 30 Jahren erfolgt. Bei einem Maximum des Alkoholkonsums in jüngeren Jahren steigt das Risiko um 160%. Die Hormonsubstitution verdoppelt das Alkohol-induzierte Risiko.

Andere Genussmittel und Brustkrebsrisiko Aktives und passives Rauchen verdoppelt das Risiko bei prämenopausalen Frauen, vor allem bei frühem Beginn und bei Nulliparae. Hoher Kaffeekonsum reduziert das Risiko, auch bei Trägerinnen der BRCA-1- und BRCA-2-Mutation. Inkonsistente Datenlage für grünen Tee. Bei Frauen mit niedrigen Folatspiegeln reduziert hoher Teekonsum das Risiko.

Übergewicht (BMI 25-29,9 kg/m2) Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) 40-49 Jahre Robert-Koch-Institut 2003 Anteil der Frauen mit Übergewicht oder Adipositas in Deutschland Altersgruppe Übergewicht (BMI 25-29,9 kg/m2) Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) 40-49 Jahre 29,7% 21,7% 50-59 Jahre 38,1% 26,2% 60-69 Jahre 42,0% 35,5% 70-79 Jahre 44,7% 31,1%

Körpergewicht und Brustkrebsrisiko Geburtsgewicht von > 4000 g erhöht das spätere Brustkrebsrisiko. Unterernährung während der Kindheit oder Pubertät reduziert das spätere Risiko. Bei Anorexia nervosa 50% Risikoreduktion. Hohe Fettmasse in der Kindheit und Adoleszenz reduziert Brustkrebsrisiko in der Prämenopause. In der Prämenopause ist das Brustkrebsrisiko umso geringer, je höher der BMI ist (Anovulation?). In der Postmenopause ist das Brustkrebsrisiko umso höher, je höher der BMI ist. Eine HRT verhindert den Risikoanstieg.

% Körperfett Relatives Risiko < 27.0 1.00 27.0 - 29.9 1.94 [+ 94%] Lahmann et al. : Int. J. Cancer 2003 Adipositas und Brustkrebsrisiko (prospektive Kohortenstudie, 5,7 Jahre, multivariat adjustiert) % Körperfett Relatives Risiko < 27.0 1.00 27.0 - 29.9 1.94 [+ 94%] 30.0 - 32.9 2.57 [+ 157%] 33.0 - 36.0 2.29 [+ 129%] > 36.0 3.41 [+ 241%]

Gewichtsveränderung und Brustkrebsrisiko Die Zunahme des Körpergewichts im Erwachsenenalter korreliert mit dem postmenopausalen Brustkrebsrisiko, insbesondere bei Frauen ohne Hormontherapie. Eine Hormonsubstitution verhindert den Anstieg des Risikos. Eine Reduktion des Körpergewichts vor oder nach der Menopause führt zu einer Reduktion des Brustkrebsrisikos in der Postmenopause. Bei Adipositas sind die Prognosefaktoren Mortalität und Rezidivrate erhöht.

Prävention des Mammakarzinoms mit Medikamenten (I) Biguanide: Metformin reduziert bei Frauen mit Diabetes mellitus Typ 2 das Risiko von Brustkrebs und anderen Karzinomen. Thiazolidindione: Rosiglitazon erhöht die Insulinsensitivtät und den Serumspiegel von Adiponectin, reduziert Leptin. Bisphosphonate: 2 kleine Studien fanden mit Aldendronat und Etidronat eine Reduktion des Risikos des invasiven Mammakarzinoms um 30%. Jedoch Zunahme des Risikos von duktalen Carcinoma in situ. Statine: kein Einfluss einer kurzfristigen Therapie auf das Risiko. Simvastatin, Lovastatin und Fluvastatin scheinen die Prognose bei Brustkrebs-Patientinnen zu verbessern.

Prävention des Mammakarzinoms mit Medikamenten (II) Fibrate: Besserung der Insulinsensitivität. Keine Studien. Antibiotika: Häufige Therapie erhöht das Brustkrebsrisiko (Indikator für geschwächtes Immunsystem?). Aspirin: Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien fanden eine Reduktion des Risikos um 20%. Eine RCT beobachtete keinen Effekt. Antidepressiva: inkonsistente Ergebnisse, vermutlich kein Effekt auf das Brustkrebsrisiko. Antihypertensiva: kein Effekt auf das Risiko.

Triglyceride (mmol/L) 1,72 ± 1,00 1,57 ± 0,76 - 9,1% Goodwin et al. 2008 Metformin bei Brustkrebspatientinnen mit Hyperinsulinämie 6 Monate täglich 3x500 mg Metformin bei 22 Frauen (mittleres Alter 51 Jahre) mit frühem Brustkrebs (T1-4 N0-2 M0) und Insulinspiegel > 45 pmol/L Parameter vorher 6 Monate Änderung BMI (kg/m2) 28,1 ± 4,7 27,4 ± 4,3 - 2,5 % Insulin (pmol/L) 70,7 ± 30,2 54,9 ± 30,0 - 22,4% Glukose (mmol/L) 5,05 ± 0,44 4,93 ± 0,57 - 2,3% HOMA 2,24 ± 1,07 1,67 ± 1,00 - 25,6% Triglyceride (mmol/L) 1,72 ± 1,00 1,57 ± 0,76 - 9,1% HDL-Cholesterin (mmol/L) 1,65 ± 0,55 1,69 ± 0,49 + 2,8% LDL-Cholesterin (mmol/L) 2,86 ± 0,86 2,60 ± 0,63 Leptin 29,2 ± 11,9 26,3 ± 13,0 -10,1% Eine Hyperinsulinämie erhöht das Brustkrebsrisiko

Bowker et al. 2006 Einfluss einer Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 auf die krebsbezogene Mortalität kanadische Kohortenstudie Therapie n Todesfälle Mortalität /1000/Jahr HR (95% CI) Metformin 6.969 245 (3,5%) 6,3 1,0 (Ref.) Sulfonylharnstoff 3.340 162 (4,9%) 9,7 1,3 (1,1-1,6) ohne Insulin 8.866 323 (3,6%) 6,8 mit Insulin 1.443 84 (5,8%) 9,9 1,9 (1,5-2,4) Metformin steigert die Insulinsensitivität und reduziert den Insulinspiegel, Sulfonylharnstoffe erhöhen die Insulinsekretion und erhöhen den Insulinspiegel.

Hemmung spontaner Tumorbildung durch Antidiabetika Anisimov et al. 2003 Hemmung spontaner Tumorbildung durch Antidiabetika % Zahl der Mäuse mit Mammatumoren % Zahl der überlebenden Mäuse Kontrolle Phenformin Kontrolle Phenformin Alter (Tage) Alter (Tage) Anti-aging-Wirkung und Tumorprotektion durch Biguanide bei C3H/Sn-Mäusen

Körperliche Aktivität und Brustkrebsrisiko Eine moderate bis intensive körperliche Aktivität über 3 - 5 Stunden pro Woche reduziert das Risiko in der Postmenopause um 20-40% und in der Prämenopause um 15-20%. Inaktivität erhöht das Brustkrebsrisiko um 30%. Jede zusätzliche Stunde regelmäßiger körperlicher Aktivität reduziert das Risiko um 6%. Verschiebung der Brustkrebsdiagnose bei Frauen mit BRCA1- und BRCA2-Mutation, wenn in der Adoleszenz Sport getrieben wurde. Bei Brustkrebs-Patientinnen verbessert körperliche Aktivität die Prognose.

Chlebowski et al. 2004 BMI, körperliche Aktivität und Insulin WHI-Observationsstudie mit 3000 postmenopausale Frauen Parameter Insulin (µE/ml) Body Mass Index < 25 8,10 ± 4,14 (kg/m2) 25 – 29 kg/m2 10,40 ± 6,93 > 30 kg/m2 14,45 ± 7,49 Körperliche Aktivität 0 13,03 ± 9,90 (kcal/kg/Woche) 3,75 – 8,75 11,33 ± 6,64 > 17,5 9,48 ± 5,31 Kalorienaufnahme < 1100 10,62 ± 6,00 (kcal/Tag) 1426 – 1712 10,79 ± 5,91 > 2204 12,49 ± 9,55

Chlebowski et al. 2004 Körperliche Aktivität und Brustkrebsrisiko (WHI-Querschnittsstudie mit 3000 Frauen) Quintilen der körperlichen Aktivität (kcal/kg pro Woche) Quintilen der Kalorienaufnahme (kcal/Tag) < 1.100 1.101 – 1.426 1.427 – 1.712 1.713 – 2.204 ≥ 2.05 Insulin (µE/ml) 11,66 12,70 12,82 12,94 15,08 0 – 3,75 11,30 11,82 12,10 11,79 12,60 3,76 – 8,75 11,23 10,68 10,59 11,92 12,22 8,76 – 17,5 10,14 10,58 10,00 9,78 12,24 > 17,5 8,74 10,03 8,81 10,12 9,70

„Life-style“-Faktoren und Brustkrebsrisiko Erhöhtes Brustkrebs-Risiko wegen Übermäßige Kalorienaufnahme Über- und Fehlernährung reduzierte körperliche Aktivität Übergewicht und Adipositas Alkoholkonsum Rauchen

Primäre Prävention des Mammakarzinoms Erhaltung des Normalgewichts oder leichten Übergewichts Reduktion eines erhöhten Taillenumfangs Vermeidung übermäßiger Kalorienzufuhr Hohe glykämische Belastung vermeiden Vermeidung oder Korrektur einer Insulinresistenz Steigerung der körperlichen Aktivität (3-5 Stunden / Woche) Reduktion des Alkoholkonsums Nicht rauchen Bei niedrigem Vitamin D- und Kalzium-Spiegel Ausgleich durch gezielte Supplementierung Bei niedrigem Folat- und Vitamin B6-Spiegel (z.B. bei hohem Alkoholkonsum) gezielte Supplementierung