Adipositas und postmenopausales Risiko des Mammakarzinoms

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1 Adipositas und postmenopausales Risiko des Mammakarzinoms
Fortbildungsseminar Gyn Allround Hurghada – Sheraton Soma Bay Resort / Ägypten 18. – 25. Februar 2010 Adipositas und postmenopausales Risiko des Mammakarzinoms Prof. Dr. Herbert Kuhl Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe J.W. Goethe Universität Frankfurt am Main

2 Übergewicht

3 Anteil der Männer und Frauen mit Übergewicht
(Deutschland 1999) % 80 70 60 50 40 30 20 10 Altersgruppe Übergewicht Adipositas Robert-Koch-Institut, Statistisches Bundesamt

4 WHI-Studien: Demographische Daten der Frauen
Eigenschaften CEE CEE/MPA Zahl 10,739 16,608 Alter beim Screening Jahre Jahre Alter Jahre 30.8 % 33.3 % Alter Jahre 45.2 % Alter Jahre 24.0 % 21.5 % Body mass index (BMI) kg/m2 kg/m2 BMI < 25 kg/m2 20.7 % 30.6 % BMI kg/m2 (Übergewicht) 34.8 % 35.3 % BMI > 30 kg/m2 (Adipositas) 44.6 % 34.1 %

5 Gewichtszunahme, Adipositas und Brustkrebsrisiko

6 Die Zunahme des BMI um 1 kg/m2 erhöht das Risiko um 3%.
Collaborative Reanalysis 1997; Schairer et al. 2000; Colditz et al Adipositas und Brustkrebsrisiko Übergewicht erhöht das Risiko des Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen (aber nicht bei prämenopausalen Frauen). Die Zunahme des BMI um 1 kg/m2 erhöht das Risiko um 3%. Die HRT erhöht das Brustkrebsrisiko in postmenopausalen Frauen nur bei einem BMI von unter 24,5 kg/m2. Frauen mit BMI < 22,5 kg/m2: relatives Risiko 1,73 Frauen mit BMI 22,5-24,9 kg/m2: relatives Risiko: 1,29 Frauen mit BMI > 25,0 kg/m2: relatives Risiko: 1,02 Hypothese: das bei Frauen mit Übergewicht erhöhte Brustkrebsrisiko beruht auf der erhöhten Estrogenproduktion im Fettgewebe (?).

7 Gewicht/Gewichtszunahme Odds Ratio (95% CI) BMI < 22,2 kg/m2 1,00
Han et al Gewichtszunahme (nach dem Alter von 20 Jahren) und prämenopausales Brustkrebsrisiko Gewicht/Gewichtszunahme Odds Ratio (95% CI) BMI < 22,2 kg/m2 1,00 BMI > 30,9 kg/m2 0,75 (0,49 – 1,16) Gewichtszunahme ≤ 6,8 kg Gewichtszunahme > 25 kg 0,84 (0,51 – 1,38)

8 Han et al. 2006 Gewichtszunahme (nach dem Alter von 20 Jahren) und postmenopausales Brustkrebsrisiko
(Quartile) insgesamt Taillenumfang < 88 cm Taillenumfang ≥ 88 cm 0 – 9,1 kg 1,00 9,1 – 17,7 kg 1,45 1,22 2,48 17,7 – 27,3 kg 1,53 1,10 2,39 > 27,3 kg 1,71 1,31 2,33

9 Fälle Relatives Risiko BMI < 22.6 (keine HRT) 37 1.00
Morimoto et al WHI-Observationsstudie mit Frauen Adipositas und Brustkrebsrisiko Fälle Relatives Risiko BMI < (keine HRT) 37 1.00 BMI > (keine HRT) 103 [+ 152%] Alter Jahre 25 [+ 346%] Alter Jahre 56 [+ 391%] Alter Jahre 22 [+ 10%]

10 Lahmann et al. : Int. J. Cancer 2003 Adipositas und Brustkrebsrisiko (prospektive Kohortenstudie, 5,7 Jahre, multivariat adjustiert) % Körperfett Relatives Risiko < 27.0 1.00 [+ 94%] [+ 157%] [+ 129%] > 36.0 [+ 241%]

11 Endogene Estradiolspiegel und Brustkrebsrisiko
Thomas et al. 1997 Endogene Estradiolspiegel und Brustkrebsrisiko 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 - 0 - Relatives Risiko <8, ,4 - 11, >11,2 Serum Estradiol (pg/ml)

12 Hormonsubstitution bei Übergewicht

13 Einfluss einer Hormontherapie auf Körpergewicht und Taillenumfang
4 3 2 1 -1 -2 -3 -4 Körpergewicht ohne Hormone Hormontherapie 0, , , , , , , ,5 Jahre Veränderung (cm) Veränderung (kg) 4 3 2 1 -1 -2 Taillenumfang ohne Hormone Hormontherapie 0, , , , , , , ,5 Jahre Espeland et al. JCEM 1997

14 Kumulatives Risiko für invasives Mammakarzinom
Stefanick et al. 2006: Nachanalyse der WHI-Studie Kumulatives Risiko für invasives Mammakarzinom RR = 0,67 (95% CI 0,47-0,97) Placebo Kumulatives Risiko 0,625 mg CEE Jahre Analyse nach Ausschluss der Frauen, die weniger als 80% der Medikation einnahmen

15 Gewichtszunahme seit dem 18. Lebensjahr und
Ahn et al. 2007 Gewichtszunahme seit dem 18. Lebensjahr und Brustkrebsrisiko in der Postmenopause 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 ohne Hormontherapie Relatives Brustkrebsrisiko mit Hormontherapie Gewichtsveränderung (kg)

16 Inzidenzrate des invasiven Mammakarzinoms
Anderson et al (WHI-Studie) Inzidenzrate des invasiven Mammakarzinoms Frauen ohne vorherige Frauen mit vorheriger Hormontherapie Hormontherapie % 4 3 2 1 % 4 3 2 1 CEE/MPA Placebo CEE/MPA Placebo Behandlungsdauer (Jahre) Behandlungsdauer (Jahre)

17 (mit HRT oder früher HRT) < 22,6 1,00 22,6 - 24,9 1,52 0,89
Morimoto et al Adipositas, Hormonsubstitution und Brustkrebs (WHI-Observationsstudie mit Frauen) BMI (kg/m2) Relatives Risiko (ohne HRT) (mit HRT oder früher HRT) < 22,6 1,00 22,6 - 24,9 1,52 0,89 24,9 - 27,4 1,40 0,86 27,4 - 31,1 1,70 0,92 > 31,1 2,52 0,96

18 % Körperfett Relatives Risiko (ohne HRT) (mit HRT) < 27.0 1.00
Lahmann et al. : Int. J. Cancer 2003 Adipositas, Hormonsubstitution und Brustkrebs (prospektive Kohortenstudie, 5,7 Jahre, multivariat adjustiert) % Körperfett Relatives Risiko (ohne HRT) (mit HRT) < 27.0 1.00 1.94 0.95 2.57 0.71 2.29 0.69 > 36.0 3.41

19 Einfluss einer vorherigen Hormonsubstitution auf
Schuetz et al. 2007 Einfluss einer vorherigen Hormonsubstitution auf die Mortalität von Mammakarzinom-Patientinnen 1,0 0,8 mit HRT Relatives Risiko ohne HRT Erkrankungsfreies Überleben (Monate) 320 Patientinnen mit HRT und 473 Patientinnen ohne HRT bei der Erstdiagnose

20 Zusammenhang zwischen Adipositas und Mammakarzinomrisiko
Eine Gewichtszunahme im Erwachsenenalter erhöht das postmenopausale, jedoch nicht das prämenopausale Brustkrebsrisiko. Das Brustkrebsrisiko ist bei adipösen postmenopausalen Frauen um 150% erhöht. Das Brustkrebsrisiko korreliert mit dem Body Mass Index, dem Körperfett-Anteil, Taillenumfang und der Gewichtszunahme. Dagegen ist das Brustkrebsrisiko bei adipösen prämenopausalen Frauen nicht erhöht, sondern reduziert. Eine Estrogensubstitution reduziert das Brustkrebsrisiko bei adipösen postmenopausalen Frauen.

21 Metabolisches Syndrom

22 Zentrale Adipositas (Taillenumfang: ♀ > 80, ♂ > 94 cm)
Alberti et al Definition des metabolischen Syndroms (für die Praxis geeignete Kriterien) Zentrale Adipositas (Taillenumfang: ♀ > 80, ♂ > 94 cm) sowie 2 weitere der folgenden Kriterien: Erhöhte Triglyceride (> 150 mg/dl) Reduziertes HDL-Cholesterin (♀ < 50 mg/dl, ♂ > 40 mg/dl) Bluthochdruck (≥ 130/85 mm Hg) Erhöhte Nüchtern-Glukose (≥ 100 mg/dl) (OGTT empfohlen) Diabetes mellitus Typ 2 (oder entsprechende medikamentöse Behandlung)

23 Goodpaster et al. 2005 Prävalenz des Metabolischen Syndroms
Frauen Männer Normalgewicht 22% 12% Übergewicht 46% 36% Adipositas 61% 62% Erhöhter Taillenumfang 73% Erhöhte Triglyceride 43% 35% Reduziertes HDL-Cholesterin 31% 37% Bluthochdruck 75% 78% Erhöhte Plasma-Glukose 25%

24 Goodpaster et al. 2005 Prävalenz des Metabolischen Syndroms bei Frauen
Prävalenz des metabol. Syndroms Normalgewicht 22% Übergewicht 46% Adipositas 61% Prävalenz der Kriterien Erhöhter Taillenumfang 73% Erhöhte Triglyceride 43% Reduziertes HDL-Cholesterin 31% Bluthochdruck 75% Erhöhte Plasma-Glukose 12%

25 Parameter Frauen ohne Diabetes Frauen mit Diabetes HOMA-IR - 12,9 %
Salpeter et al (Meta-Analyse von 107 RCT mit postmenopausalen Frauen) Effekt der HRT auf die Komponenten des metabolischen Syndroms bei Frauen mit oder ohne Diabetes Parameter Frauen ohne Diabetes Frauen mit Diabetes HOMA-IR - 12,9 % - 35,8 % Nüchtern-Glukose - 2,5 % - 11,5 % Nüchtern-Insulin - 9,3% - 20,2 % Taillenumfang - 0,8 % Abdominales Fett - 6,8 %

26 Relatives Rezidivrisiko bei Frauen mit metabolischem Syndrom = 3,0
Pasanisi et al Prognostischer Effekt des Metabolischen Syndroms bei behandeltem Mammakarzinom Postmenopausale Frauen mit behandeltem Mammakarzinom, ohne Rezidiv, ohne Chemotherapie. Diät-Studie über 1 Jahr, Follow-up ≥ 5,5 Jahre: 32 Frauen mit Rezidiv. Parameter ohne metabol. Syndrom (n = 94) mit metabol. Syndrom (n = 16) Insulin (µIE/ml) 7,4 12,4 Glukose (mg/dl) 90,8 103 Hüftumfang (cm) 81,8 90,6 Blutdruck (mm Hg) 129,8 / 81,2 137,7 / 85,3 Triglyceride (mg/dl) 99,7 155,6 HDL-CH (mg/dl) 56,7 49,8 Relatives Rezidivrisiko bei Frauen mit metabolischem Syndrom = 3,0

27 Zentrale (viszerale) Adipositas (I)
Risiko für die Entwicklung einer Insulinresistenz : Bei viszeraler Adipositas sind die Triglyceride und freien Fettsäuren erhöht. Die freien Fettsäuren werden bevorzugt von der Leber und den Muskeln aufgenommen und zur Gewinnung von Energie oxidiert. Infolgedessen ist die Kapazität dieser Gewebe zur Aufnahme und zum Verbrauch von Glukose reduziert. Auf diese Weise verschlechtern die freien Fettsäuren die Insulinsensitivität und verursachen eine Insulinresistenz, sodass sich eine kompensatorische Hyperinsulinämie entwickelt.

28 Zentrale (viszerale) Adipositas (II)
Insulin erhöht die Mitoserate und fördert die Karzinom-entwicklung. Insulin stimuliert die Aromataseaktivität im Fettgewebe. Insulin reduziert SHBG und erhöht das freie Estradiol. Insulin erhöht das freie IGF-1. Erhöhte Freisetzung von Leptin aus dem viszeralen Fettgewebe, welches das Karzinomwachstum und die Angiogenese stimuliert. Reduzierte Freisetzung von Adiponectin, welches das Karzinomwachstum und die Angiogenese hemmt. Die Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen ist erhöht.

29 Korrelation zwischen Plasma-Insulin und dem Taillenumfang
als Maß für die viszerale Fettmasse 50 45 40 35 30 25 20 Plasma-Insulin (µE/ml) Taillenumfang (cm) Wirth et al. 2007

30 Insulinresistenz und Hyperinsulinämie

31 Hazard Ratio ohne Hormone Hazard Ratio Estrogene mono
Gunter et al.2009 Insulinspiegel und Brustkrebsrisiko WHI-Observationsstudie mit postmenopausalen Frauen Insulinspiegel Hazard Ratio ohne Hormone Hazard Ratio Estrogene mono Hazard Ratio Estrogen + Gestagen Quartile 1 1,00 Quartile 2 1,04 (0,59-1,84) 0,43 (0,17-1,09) 1,22 (0,45-3,29) Quartile 3 1,45 (0,81-2,58) 1,03 (0,42-2,52) 2,43 (0,90-6,52) Quartile 4 2,48 (1,38-4,47) 0,33 (0,12-0,92) 1,15 (0,34-3,84) Mittlere Insulinspiegel: 7,1 + 5,0 µIE/ml ,0 + 4,3 µIE/ml ,7 + 4,2 µIE/ml :

32 Quartile Insulinspiegel (pmol/l) Fernmetasen Tod RR (95% CI) Q1
Goodwin et al Prognose und Nüchtern-Insulin 512 Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium (T1-T3, N0-N1, M0) Quartile Insulinspiegel (pmol/l) Fernmetasen Tod RR (95% CI) Q1 8,1-27,0 1,0 Q2 27,0 – 35,3 1,3 (1,1 – 1,5) 1,5 (1,2 – 1,8) Q3 35,3-51,9 1,5 (1,1 – 2,1) 2,0 (1,4 – 2,9) Q4 51,9-339,8 2,0 (1,2 – 3,3) 3,1 (1,7 – 5,7) Verdreifachung der Mortalität! 32

33 Placebo 1 mg Estradiol 2 mg Estradiol Glukose (mg/dl) - 4,0% - 5,8%
Villa et al Estrogene und Kohlenhydratmetabolismus bei gesunden postmenopausalen Frauen (12 Wochen orale Therapie) Placebo 1 mg Estradiol 2 mg Estradiol Glukose (mg/dl) - 4,0% - 5,8% - 4,2% Insulin (µIE/ml) - 3,7% - 36,2% - 43,0% C-Peptid (ng/ml) + 6,6% - 12,5% - 8,0% HOMA-IR - 8,4% - 41,2% - 30,4%

34 Estrogene und Insulinresistenz
erhöhen hepatische Clearance von Insulin erhöhen Insulinsensitivität und Glukoseaufnahme verstärken insulinabhängige Suppression der Lipolyse hemmen hepatische Glukoseproduktion hemmen Akkumulation der Triglyceride in der Leber verstärken hepatische Oxidation der freien Fettsäuren schützen ß-Zellen des Pankreas vor oxidativem Stress Estrogene wirken antidiabetisch. Ovarielles Estradiol schützt auch bei Übergewicht vor Insulinresistenz.

35 Adipositas - Brustkrebs - Östrogentherapie
Eine niedrig dosierte Estrogensubstitution reduziert die erhöhten Insulinspiegel und damit das Brustkrebsrisiko adipöser postmenopausaler Frauen. Möglicherweise schwächen Gestagene den günstigen Effekt der Estrogene durch Stimulation des Tumorwachstums ab (Insulin-induzierte Progesteronrezeptoren) Bei postmenopausalen Frauen (nicht aber bei prämenopausa-len Frauen) mit Diabetes mellitus Typ 2 (IDDM) ist das Brustkrebsrisiko erhöht. Eine Hormonsubstitution reduziert das Risiko des Diabetes mellitus Typ 2 (WHI-Studie, HER-Studie). Bei Diabetes mellitus Typ 1 (NIDDM) hat die Insulintherapie keinen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko.

36 Diabetes mellitus

37 Placebo 0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA n Inzidenz HR Diabetes mellitus 324
Margolis et al (WHI-Studie) Einfluss von CEE+MPA auf die Inzidenz von Diabetes (randomisierte Doppelblind-Studie mit postmenopausalen Frauen) Placebo 0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA n Inzidenz HR Diabetes mellitus 324 0,76% 277 0,61% 0,79 50-59 Jahre 113 101 0,63% 0,80 60-69 Jahre 161 0,85% 0,50% 0,58 70-79 Jahre 50 0,57% 75 0,82% 1,46

38 Protektion postmenopausaler Frauen vor
Pentti et al. 2009 Protektion postmenopausaler Frauen vor Diabetes mellitus Typ 2 durch eine Hormontherapie 1,000 0,995 0,990 0,985 0,980 0,975 0,970 Hormontherapie kontinuierlich (≥ 2,5 Jahre) zeitweise (< 2,5 Jahre) früher nie Jahre Prospektive Kohortenstudie mit 8483 postmenopausalen Frauen ohne Diabetes mellitus

39 Karzinom n (gesamt) n (mit Diabetes) HR (95% CI) insgesamt 127.232
Barone et al Mortalität bei Krebs-Patienten mit vs. ohne vorbestehendem Diabetes mellitus Systematische Übersicht und Meta-Analyse Karzinom n (gesamt) n (mit Diabetes) HR (95% CI) insgesamt 14.990 1,41 (1,28-1,55) Brust 13.019 1.107 1,61 (1,46-1,78) Endometrium 2.900 429 1,76 (1,34-2,31) Kolorektal 54.740 8.028 1,32 (1,24-1,41) Prostata 6.264 555 1,51 (0,94-2,43)

40 Metformin

41 Gesamt-Cholesterin (mmol/l) - 5,3 % Gesamt-Triglyceride (mmol/l)
Goodwin et al Wirkung von Metformin (1500 mg über 6 Monate) auf den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel 32 Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium (Insulin ≥ 45 pmol/l) Parameter Änderung Insulin (pmol/l) - 22,4 % Glukose (mmol/l) - 2,3 % HOMA - 25,6 % Gesamt-Cholesterin (mmol/l) - 5,3 % Gesamt-Triglyceride (mmol/l) - 9,1 % HDL-CH (mmol/l) + 2,8 % LDL-CH (mmol/l) Leptin - 10,1 %

42 Evans et al Einfluss einer Metformin-Therapie auf das Krebsrisiko von Patienten mit Diabetes Typ 2 (Fall-Kontroll-Studie: Diabetes-Patienten, davon 923 mit Karzinom) Metformin Fälle Kontr. OR (95% CI) ohne 547 996 1, (Ref.) mit 376 850 0,77 (0,64-0,92) Therapiedauer Monate 127 282 0,80 (0,62-1,02) Monate 143 273 0,92 (0,72-1,17) > 60 Monate 106 295 0,56 (0,43-0,74) verordnete Gesamtdosis – mg 130 279 0,83 (0,65-1,00) – mg 138 0,86 (0,86-1,10) > mg 108 292 0,57 (0,57-0,75)

43 Mechanismen

44 Insulinrezeptor-Gehalt im normalen Brustdrüsengewebe,
Papa et al. 1990 Insulinrezeptor-Gehalt im normalen Brustdrüsengewebe, in Fibroadenomen und Mammakarzinomen Insulinrezeptor-Gehalt ng / 0,1 mg Protein Normales Brustgewebe Brustkrebs- gewebe Fibroadenom- gewebe

45 Adipokine (biologisch aktive Peptide aus dem Fettgewebe)
Viszerale Adipozyten sezernieren Entzündungsparameter (z.B. IL-6, TNF-a) und Adipokine (z.B. Adiponectin, Leptin). Leptin, TNF-a, IL-6 und VEGF korrelieren mit dem BMI. Adiponectin korreliert invers mit dem BMI. Adipokine beeinflussen die Insulinsensitivität, die Proliferation von Brustkrebszellen (direkt oder parakrin), die Angiogenese, den Fettstoffwechsel und Entzündungsreaktionen.

46 Adipokine und Karzinome Freisetzung aus Adipozyten, insbesondere aus dem viszeralen Fett
Adiponectin Negative Korrelation mit dem BMI, Körperfett und Taillenumfang, dem Insulinspiegel und der Insulinresistenz, dem Risiko des postmenopausalen Mammakarzinom Adiponectin erhöht die Insulinsensitivität Adiponectin hemmt Mitoserate und Angiogenese, fördert Apoptose Leptin Positive Korrelation mit dem BMI und Körperfett, dem Insulinspiegel und der Insulinresistenz. Leptin hemmt den Appetit und reduziert das Körpergewicht Leptin fördert Mitoserate und Angiogenese, hemmt Apoptose Leptin fördert Wachstum von Mammakarzinomzellen

47 Hochregulierung estrogenabhängiger Prozesse durch Insulin
In humanen Brustkrebszellen können sowohl Insulin als auch Leptin den Estrogenrezeptor transaktivieren und Estrogen-Effekte in Abwesenheit von Estrogenen induzieren (z.B. Synthese von Estrogen- und Progesteronrezeptoren). Werden ER-positive Mammatumoren bei Insulinresistenz oder Adipositas estrogenunabhängig und resistent gegen eine Antiestrogentherapie? Bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs und Diabetes mellitus ist die Wirkung von Tamoxifen eingeschränkt. Insulin stimuliert die IGF-1-Rezeptoren in Brustkrebszellen und kann so eine Resistenz gegen Herceptin verursachen.

48 Gupta et al. 2002 Insulin: ein neuer Faktor der Karzinogenese
Hyperinsulinämie mit Insulinresistenz ist ein signifikanter Risikofaktor für Karzinome. Insulin stimuliert direkt die Karzinogenese. Keine Downregulation der Insulinrezeptoren: verstärkte Glukoseverwertung und erhöhte Mitoserate. Das Wachstum von Mamma-, Ovarial-, Endometrium-, Kolon-, Magen- und Prostatakarzinom wird durch Insulin gefördert. Der Insulinrezeptor-Gehalt der Tumoren korreliert mit Größe, Grading, Estrogenrezeptorgehalt und Aggressivität. Körperliche Aktivität, Gewichtsabnahme und Ballaststoff-reiche Ernährung reduzieren Insulinspiegel und reduzieren Krebsrisiko.