AUA American Urological Association 2018 Annual Meeting in San Francisco

Prostatakarzinom

Hot Topics Prostatakarzinom AUA 2018 Impact of screening Optimization of active surveillance Ablative techniques Treatment of oligometastatic disease Imaging Advanced Prostate Cancer

US Preventive Service Task Force, 8. Mai 2018

US Preventive Service Task Force, 8. Mai 2018 Für Männer zwischen 55 und 69 Jahren soll nach entsprechender Aufklärung ein PSA-Test empfohlen werden. Wir erinnern uns, die US Preventive Service Task Force (USPSTF) hatte auf der Grundlage der PLCO-Studie vor der PSA-Testung gewarnt. Nachdem der erhebliche Bias durch „heimliches“ PSA-Testen in der Kontrollgruppe bekannt wurde*, die europäische ERSPC-Studie einen zunehmend starken statistischen Vorteil bez. der PSA-Testung zeigt und – entscheidend – Studien die steigende Rate an fortgeschrittenen Prostatakarzinomen in Folge der USPSTF-Warnung belegen, wird zurückgerudert. Das aber, wie der Originaltext zeigt, eher widerwillig. Wieviel Männer aufgrund der vorschnellen Warnung ihr Leben verlieren werden (statt der Potenz) scheint die Verantwortlichen nicht wirklich zu bedrücken – ebenso wie den Verantwortlichen der deutschen gesetzlichen Krankenkassen und der „Verbraucherschützer“ (deren Leiter der zuständigen Abteilung ein Jurist ist!), die unbeeindruckt an der negativen PSA-Stellungnahme festhalten. Der Grenzwert 70 Jahre zeigt, dass die USPSTF weiterhin in alten Reflexen gefangen ist. Die Lebenserwartung 70-Jährger ist je nach Komorbidität sehr unterschiedlich und kann bei fehlenden Morbiditäten durchaus 20 Jahre betragen. Moderne Studien stratifizieren deshalb nicht nach Alter sondern nach Morbiditäts-Indizes. *Google => „Literatur des Monats Juni 2016 Haese“ in das Suchfenster eingeben, dann auf erstes Suchergebnis „Neue Studie deckt….“ klicken U.S. Preventive Services Task Force

AUA Responds to USPSTF Final Recommendations on Screening for Prostate Cancer Volltext: https://www.prnewswire.com/news-releases/aua-responds-to-uspstf-final-recommendations-on-screening-for-prostate-cancer-300644553.html

AUA Responds to USPSTF Final Recommendations on Screening for Prostate Cancer Die AUA begrüßt die Empfehlung der USPSTF für das „prostate cancer screening“ bei Männern im Alter von 55 bis 69 Jahren. Die AUA glaubt, dass auch ältere, gesündere Männer einen potentiellen Benefit haben. Diese Männer sollten ihre Ärzten auf ein PSA basiertes PCa-screening ansprechen. Die höfliche „Übersetzung“ der Kommentierung auf der 1. Folie; mit „ältere, gesündere Männer“ sind die über 70-Jährigen gemeint.

3.686 Patienten: radikale Prostatektomie 1.454 niedriges Risiko National Comprehensive Cancer Network® Favorable Intermediate Risk Prostate Cancer - Is Active Surveillance Appropriate? Aghazadeh et al. Hintergrund Pathologisches Ergebnis nach radikaler Prostatektomie bei günstigem intermediärem Risiko Methode 3.686 Patienten: radikale Prostatektomie 1.454 niedriges Risiko 250 günstiges intermediäres Risiko 1.362 ungünstiges intermediäres Risiko Eine erneute Studie zur AS (Active Surveillance); AS auch für „intermediate risk“ PCA-Patienten? Abstract: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022534717781827 The Journal of Urology, Volume 199, Issue 5, May 2018, Pages 1196-1201

Progressionsfreies Überleben National Comprehensive Cancer Network® Favorable Intermediate Risk Prostate Cancer - Is Active Surveillance Appropriate? Aghazadeh et al. Ergebnisse Monate Kumulatives Überleben 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 25 50 75 100 125 NCCN Risikogruppe: LR FIR UIR FIR = Favorable intermediate Risk => Gleason 3 + 4 LR = Low risk, UIR = Unfavorable intermediate risk = Gleason 4 + 3 Progressionsfreies Überleben LR FIR UIR 2-Jahre 98 % 96 % 89 % 5-Jahre 93 % 87 % 79 % The Journal of Urology, 2018 May 199 (5) 1196-1201 Adaptiert nach: Aghazadeh et al., AUA 2018

National Comprehensive Cancer Network® Favorable Intermediate Risk Prostate Cancer - Is Active Surveillance Appropriate? Aghazadeh et al. Schlussfolgerung Vorsicht bei Selektion von Patienten zur aktiven Überwachung mit intermediärem Risiko. Bestätigung der Leitlinienempfehlungen; z.B. NCCN => AS bei very low risk: cT1c, Gleason score ≤6, PSA <10 ng/mL, Weniger als 3 Biopsiestanzen positiv, ≤50% Tumor pro Stanze, PSA-Density <0.15 ng/mL/g und low risk: cT1-cT2a, Gleason score ≤6, PSA <10 ng/mL Deutsche LL-Empfehlung zur AS entspricht dem very low risk der NCCN-LL ohne das Kriterium der PSA-Density, aber mit cT2a NICE: AS bei Low risk => entspricht dem low risk der NCCN-Guidelines, keine Einschränkung bez. der Stanzzylinder wie in den deutschen LL. Bei intermediate risk (keine Differenzierung UIR / FIR) sollte bei therapieunwilligen Patienten die AS diskutiert werden. The Journal of Urology, 2018 May 199 (5) 1196-1201

Kann ein Upgrading bei Kontrollbiopsie vor AS vorhergesagt werden? Models Integrating MRI Predict Prostate Cancer Upgrading on Confirmatory Biopsy in Active Surveillance Patients Barashi et al. MP 12-14 – Best Poster Hintergrund Kann ein Upgrading bei Kontrollbiopsie vor AS vorhergesagt werden? Die retrospektive Studie geht der Frage nach, ob es zusätzlich zum Staging (low risk etc. siehe vorangegangene Slides / Slides-Kommentierung) Kriterien gibt, um Patienten zu selektionieren, die ein höheres Risiko zum Upgrading in der Kontrollbiospie haben, bzw. im Umkehrschluss, diejenigen zu identifizieren, denen eine Kontrollbiopsie erspart werden kann. 279 Patienten, alle ISUP-Grad 1 (Gleason-Score ≤ 6) Abstract: https://www.jurology.com/article/S0022-5347(18)39711-8/fulltext

Modell mit Einschluss dieser Kriterien: Models Integrating MRI Predict Prostate Cancer Upgrading on Confirmatory Biopsy in Active Surveillance Patients Barashi et al. MP 12-14 – Best Poster Ergebnisse 279 Männern (21 %) PSAD ≥ 0,18 ng / ml, 21 % positives mpMRI Univariate Analyse: positives mpMRI (OR 8,03; p < 0,001) PSAD ≥ 0,18 ng / ml (OR 5,4; p < 0,001) Modell mit Einschluss dieser Kriterien: AUC von 0,86 und NPV 96 % PSAD = PSA-Density, OR: odd ratio AUC: Area under the curve NPV: negativer Vohersagewert

Models Integrating MRI Predict Prostate Cancer Upgrading on Confirmatory Biopsy in Active Surveillance Patients Barashi et al. MP 12-14 – Best Poster Ergebnisse Auszug aus der Tabelle 1: Multivariante Analyse und Genauigkeit von Vorhersagemodellen für ISUP bei bestätigter Biopsie   AUC NPV Model E, n = 123 ≥ 4 Positive Cores on Diagnostic Biopsy 0,9 0,97 positiv mpMRI (PIRADS ≥ 3) PSA Density (continuous) ISUP = International Society of Urological Pathology; ISUP Grading: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4784293/ Adaptiert nach: Barashi et al. MP 12-14, AUA 2018

Models Integrating MRI Predict Prostate Cancer Upgrading on Confirmatory Biopsy in Active Surveillance Patients Barashi et al. MP 12-14 – Best Poster Schlussfolgerung mpMRI, PSAD und Anzahl positiver Biopsien sollten verwendet werden, um Patienten für Bestätigungsbiopsie besser auszuwählen, bevor AS gestartet wird. Conclusio selbsterklärend, siehe Folie 12: neg. mpMRT, positive Stanzen unter 4 (eigentlich sollten Patienten mit mehr als 2 positiven Stanzen keine AS angeboten bekommen) und eine PSA-Density unter 18ng/ml haben einen negativen Vorhersagewert von 96% (Patienten in dieser Konstellation könnten damit von einer Kontrollbiospie ausgenommen werden)

TOOKAD® (Wirkstoff: Padeliporfin) i.v. + Laserlicht Aktivierung Four-year Follow-up of a Phase-3 Prospective Randomized Trial of Vascular-Trageted Phototherapy vs. Active Surveillance for Low-risk Prostate Cancer Gill et al. LBA-23 Hintergrund Radikale Prostatektomie oder Bestrahlung eines low-risk PCa: Übertherapie bei signifikanter Langzeittoxizität. Methode TOOKAD® (Wirkstoff: Padeliporfin) i.v. + Laserlicht Aktivierung Late breaking abstract: Gibt es eine Alternative zur AS mit besserer Tumorkontrolle ohne die Nebenwirkungen einer Prostatektomie oder Radiatio? TOOKAD ist eine Technik der fokalen Therapie des PCA => https://www.sperlingprostatecenter.com/photodynamic-therapy-tookad-prostate-cancer/ und siehe begleitende PDF-Datei: fokale Therapie des PCA, Seite 588

Kumuliertes Risiko von RT (%) Zeit seit Randomisierung (Monate) Four-year Follow-up of a Phase-3 Prospective Randomized Trial of Vascular-Trageted Phototherapy vs. Active Surveillance for Low-risk Prostate Cancer Gill et al. LBA-23 Ergebnisse Umstellung auf radikale Therapie 100 HR = 0.31 (95 % CI = 0.21 – 0.45) Active Surveillance TOOKAD® VTP 80 60 Kumuliertes Risiko von RT (%) 53 % 40 24 % 20 Deutlicher Vorteil für die TOOKAD® VTP Therapie HR = hazard ratio 6 12 18 24 30 36 42 48 Zeit seit Randomisierung (Monate) Adaptiert nach: Gill et al. LBA-23, AUA 2018

Four-year Follow-up of a Phase-3 Prospective Randomized Trial of Vascular-Trageted Phototherapy vs. Active Surveillance for Low-risk Prostate Cancer Gill et al. LBA-23 Schlussfolgerung TOOKAD®: Neue vielversprechende Behandlungsmethode bei low risk PCa

2004: Start der randomisierten Studie HORRAD. THE EFFEKT ON SURVIVAL OF LOCAL RADIOTHERAPY TO THE PROSTATE IN PRIMARY BONE METASTATIC PROSTATE CANCER Boevé et al. PD 10-10 Hintergrund Behandlung des Primär-Tumors beim metastasierten Prostatakarzinom (mPCa) unklar. 2004: Start der randomisierten Studie HORRAD. Die Studie geht der Frage nach, ob eine Lokaltherapie der Prostata (hier Radiotherapie) zusätzlich zu ADT bei PCa mit Knochenmetastasen eine Verbesserung des onkologischen Ergebnisses bringt. Studie prospektiv, randomisiert (s. nächste Folie); jetzt die endgültigen Langzeit-Daten Originalprogrammtitel auf dem AUA: A prospective, randomized controlled trial evaluating overall survival in patients with primary bone metastatic prostate cancer (mPCa) receiving either androgen deprivation therapy (ADT) or ADT combined with concurrent radiation therapy to the prostate Abstract nicht im Journal of Urology verfügbar; => https://eventscribe.com/2018/AUA2018/agenda.asp?h=Friday++May+18&BCFO=BB%7CC%7CCF%7CF%7CG%7CHO%7CIC%7CICU%7CIP%7CIS%7CNE%7CNF%7CP%7CPM%7CPS%7CPT%7CS%7CSB%7CSC%7CSE%7CSP%7CSS%7CST%7CSW%7CSY&cpf2=Podium+Session Dann scrollen auf PD 10 => Klick, dann => PD 10-20

216 ADT + Radiotherapie (Radiotherapie Gruppe) THE EFFEKT ON SURVIVAL OF LOCAL RADIOTHERAPY TO THE PROSTATE IN PRIMARY BONE METASTATIC PROSTATE CANCER Boevé et al. PD 10-10 Studiendesign Nov 2004 – Sep 2014 446 gescreent 432 randomisiert 14 waren nicht geeignet 6 haben die Einschlusskriterien nicht erfüllt 8 haben die Teilnahme abgelehnt 216 ADT (Kontrollgruppe) 216 ADT + Radiotherapie (Radiotherapie Gruppe) Adaptiert nach: Boevé et al. PD 10-10, AUA 2018

Radiotherapie Gruppe: Kontrollgruppe: THE EFFEKT ON SURVIVAL OF LOCAL RADIOTHERAPY TO THE PROSTATE IN PRIMARY BONE METASTATIC PROSTATE CANCER Boevé et al. PD 10-10 Ergebnisse Medianes Überleben Radiotherapie Gruppe: 45 Monate (95 % CI 40,4 - 49,6) Kontrollgruppe: 43 Monate (95 % CI 32,6 - 53,4)

Zeit bis zum Tod oder letzte Follow-up (Monate) THE EFFEKT ON SURVIVAL OF LOCAL RADIOTHERAPY TO THE PROSTATE IN PRIMARY BONE METASTATIC PROSTATE CANCER Boevé et al. PD 10-10 Ergebnisse Medianes Follow-Up 47 Monate 100 ADT ADT + radiation therapy HR 0.90 (95% CI 0.70-1.14); logrank p=0,356 80 60 Overall Survivals (%) 40 20 Für das Gesamtkollektiv kein Vorteil, aber…. 24 48 72 96 120 144 Zeit bis zum Tod oder letzte Follow-up (Monate) Number at risk (number censored) ADT 216 (0) 145 (6) 65 (43) 27 (62) 11 (68) 5 (72) 0 (77) ADT + radiation therapy 215 (1) 161 (6) 61 (45) 33 (65) 13 (74) 7 (79) 1 (85) Adaptiert nach: Boevé et al. PD 10-10, AUA 2018

Explorative Subgruppenanalyse PSA < median 142 ng / ml THE EFFEKT ON SURVIVAL OF LOCAL RADIOTHERAPY TO THE PROSTATE IN PRIMARY BONE METASTATIC PROSTATE CANCER Boevé et al. PD 10-10 Ergebnisse Explorative Subgruppenanalyse PSA < median 142 ng / ml Gleason score ≤ 8 < 5 ossäre Metastasen Radiotherapie Gruppe n = 39 Kontrollgruppe n = 35 …in der Subgruppenanalyse in der „oligometastasierten“ Situation (Einschlusskriterien s. Folie)…..

Zeit bis zum Tod oder letzte Follow-up (Monate) THE EFFEKT ON SURVIVAL OF LOCAL RADIOTHERAPY TO THE PROSTATE IN PRIMARY BONE METASTATIC PROSTATE CANCER Boevé et al. PD 10-10 Ergebnisse 100 ADT ADT + radiation therapy HR 0.90 (95% CI 0.22-1.08); log rank p=0,069 80 60 Overall survivals (%) 40 20 …scheint sich ein Überlebensvorteil für die additive Radiatiogruppe zu ergeben. Mittlerweile gibt es viele Studien zur Lokaltherapie beim metastasierten PCa; beispielhaft sei die derzeit in Deutschland rekrutierende g-RAMPP-Studie - ebenfalls mit Knochenmetastasen (1 – 5 max.) - genannt. => https://www.martini-klinik.de/fileadmin/Dateien/PDFs/MK_Print/MK-Flyer/MK-Studien-gRAMPP_Studienprotokoll-V04_Ansicht.pdf 24 48 72 96 120 144 Zeit bis zum Tod oder letzte Follow-up (Monate) Number at risk (number censored) ADT 35 (0) 33 (0) 18 (11) 6 (18) 3 (18) 0 (20) ADT + radiation therapy 39 (0) 38 (0) 20 (12) 14 (17) 7 (21) 4 (24) 1 (26) Adaptiert nach: Boevé et al. PD 10-10, AUA 2018

kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben. Zukünftige Studien: THE EFFEKT ON SURVIVAL OF LOCAL RADIOTHERAPY TO THE PROSTATE IN PRIMARY BONE METASTATIC PROSTATE CANCER Boevé et al. PD 10-10 Schlussfolgerung Aktuelle und erste randomisierte Studie vergleicht ADT vs. ADT mit EBRT der Prostata bei metastasiertem PCa. kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben. Zukünftige Studien: Patienten mit Oligometastasierung berücksichtigen!

ADT erhöht Risiko kardiovaskulärer Ereignisse CARDIOVASCULAR EVENTS AND BIOMARKERS IN A RANDOMIZED TRIAL COMPARING LHRH AGONIST AND ANTAGONIST AMONG PATIENTS WITH ADVANCED PROSTATE CANCER Margel et al. MP 52-17 Hintergrund ADT erhöht Risiko kardiovaskulärer Ereignisse Ziel Einschätzung von kardiovaskulären Ereignissen Vergleich kardiovaskulärer Ereignisse Degarelix vs. LHRH Agonist Die alte Streitfrage, ob die LHRH-Antagonisten ein geringeres kardiales Risiko haben als die Analoga. Pilot-Studie prospektiv randomisiert, Patienten mit vorbestehendem kardiovaskulärem Risiko, die mindestens für 1 Jahr eine Androgendeprivation bekommen sollten. Abstract: https://www.jurology.com/article/S0022-5347(18)40978-0/fulltext

Ergebnisse kardiovaskulärer und MACCE Ereignisse CARDIOVASCULAR EVENTS AND BIOMARKERS IN A RANDOMIZED TRIAL COMPARING LHRH AGONIST AND ANTAGONIST AMONG PATIENTS WITH ADVANCED PROSTATE CANCER Margel et al. MP 52-17 Ergebnisse kardiovaskulärer und MACCE Ereignisse Kein Unterschied bzgl. kardiovaskulärer Komorbiditäten zu Therapiebeginn LHRH Agonist (n = 39) Antagonist (n = 41) Tod 2* - MI 1* CVA Herz Katheterisierung mit Stent 3* diagnostische Herzkatheterisierung 1 Cardiac related ER visits 5 Total 35 % (14) 2 Total MACCE 20 % (8) 7 % (3) MI = Myocardinfarkt, CVA= cerebrovaskuläres Ereignis, Cardiac relates ER (= emergency room) visits, MACCE = "major adverse cardiac and cerebrovascular events Adaptiert nach: Margel et al. MP 52-17, AUA 2018

CARDIOVASCULAR EVENTS AND BIOMARKERS IN A RANDOMIZED TRIAL COMPARING LHRH AGONIST AND ANTAGONIST AMONG PATIENTS WITH ADVANCED PROSTATE CANCER Margel et al. MP 52-17 CuM Überleben 0.2 0.0 LHRH-Antagonist LHRH-Agonist Zeit bis zum ersten MACCE Event 1.0 0.8 MACCE Zeit (Tage) 0.4 0.6 0.00 100.00 200.00 300.00 400.00 p=0.013; log rank test CuM Überleben 0.2 0.0 LHRH-Antagonist LHRH-Agonist Zeit bis zum ersten CV-Event 1.0 0.8 CV Zeit (Tage) 0.4 0.6 0.00 100.00 200.00 300.00 400.00 p=0.002; log rank test CV = cardiovascular Das höhere kardiovaskuläre Risiko der Agonisten scheint sich zu bestätigen, das Risiko ist jedoch….. Adaptiert nach: Margel et al. MP 52-17, AUA 2018

NTproBNP (Estimated Marginal Means) CARDIOVASCULAR EVENTS AND BIOMARKERS IN A RANDOMIZED TRIAL COMPARING LHRH AGONIST AND ANTAGONIST AMONG PATIENTS WITH ADVANCED PROSTATE CANCER Margel et al. MP 52-17 Ergebnisse NTproBNP prädiktiver Marker für kardiovaskuläre Ereignisse Sensitivität 0.2 0.0 NTproBNP ist ein Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse 1.0 0.8 1 - Spezifität 0.4 0.6 ROC Kurve (A) Receiver operating characteristics (ROC) curve analysis to predict cardivascular events showed that the AUC for NTproBNP was 0,709, p=0,009. (BC) Repeated measure of NTproBNP stratified by arm (NTproBNP interact with arm F (1.3,72.6)=3.72, p=0.0047) NTproBNP (Estimated Marginal Means) 300 200 LHRH-Antagonist LHRH-Agonist Wiederholte Maßnahmen von NTproBNP 700 600 Zeit 400 500 Basline 3 Monate 6 Monate …durch den Biomarker NTproBNP vorhersehbar. NTproBNP ist ein Routinemarker in der Kardiologie zur Abschätzung eines kardialen Risikos. https://de.wikipedia.org/wiki/Brain_natriuretic_Peptide http://flexikon.doccheck.com/de/BNP Adaptiert nach: Margel et al. MP 52-17, AUA 2018

NTproBNP klinisch anwendbarer Marker. CARDIOVASCULAR EVENTS AND BIOMARKERS IN A RANDOMIZED TRIAL COMPARING LHRH AGONIST AND ANTAGONIST AMONG PATIENTS WITH ADVANCED PROSTATE CANCER Margel et al. MP 52-17 Schlussfolgerung Prospektive Studien mit größerer Patienten Anzahl notwendig, um Einfluss auf kardiovaskuläre Ereignisse abzuschätzen. NTproBNP klinisch anwendbarer Marker. Frage zur Diskussion: NTproBNP vor jeder Androgendeprivation und im Verlauf bestimmen?

Copyright-Hinweis Slidekit Die Inhalte des Slidekits basieren auf wissenschaftlichen Vorträgen, Symposien und Poster Sessions des AUA, San Francisco 2018. Die Veröffentlichung im Rahmen der Post Congress Meetings erfolgt unter Berücksichtigung aller Urheberrechte und erfolgt ausdrücklich nur zu Fort- und Ausbildungszwecken.