Intermittierende Hormontherapie

Intermittierende Androgendeprivation (IAD) Definition: Therapiephasen mit Testosteronsuppression wechseln mit therapiefreien Phasen ab. Die intermittierende Androgendeprivation beruht auf folgender hypothetischer Grundlage: Da Apoptose nur bei Zellen in der Differenzierung möglich ist, ist es wichtig, dass sich die Tumorzellen differenzieren. Maligne Zellen, die den Androgenentzug überlebt haben, können durch die Androgensubstitution wieder in den Zyklus der Zelldifferenzierung überführt werden. Akakura K et al., Cancer 1993 May 1; 71 (9): 2782–2790 2

Intermittierende Androgendeprivation (IAD) Rationale/Ziele/potentielle Vorteile: Weniger Nebenwirkungen, verbesserte Lebensqualität Verlängerung der Zeit bis zur Hormonrefraktärität Ökonomische Aspekte Vorteile gezeigt z. B. für: Knochendichte1 Lebensqualität1 Depression2 Basierend auf der Hypothese könnte die Zeit bis zur Kastrationsresistenz verlängert sein. Weitere Vorteile sind möglicherweise weniger Nebenwirkungen, eine verbesserte Lebensqualität und ökonomische Aspekte. Bereits gezeigt werden konnten Vorteile in Bezug auf die Knochendichte, die Lebensqualität und das seelische Befinden der Patienten. 1. Tunn U, BJU International 2007; 99, Supplement 1: 19–22 2. Almeida OP et al., Psychoneuroendocrinology 2004; 29: 1071–1081 3

Intermittierende Androgendeprivation (IAD) Datenlage (1): Zahlreiche Phase-II-Studien zur Durchführbarkeit einer intermittierenden Therapie publiziert (> 1.600 Patienten) gute Durchführbarkeit, keine negative Beeinflussung der Zeit bis zur Tumorprogression, verbesserte Lebensqualität während der behandlungsfreien Intervalle Einige prospektive, randomisierte Phase-III-Studien zum Vergleich IAD versus CAD sind publiziert, mit z. T. unter- schiedlichen Ergebnissen bzgl. Effektivität und Lebens- qualität. Die bisher durchgeführten Phase-II-Studien konnten keine negative Beeinflussung der Zeit bis zur Tumorprogression und eine verbesserte Lebensqualität während der behandlungsfreien Intervalle zeigen. Die wenigen prospektiv randomisierten Phase-III-Studien zeigen, dass die intermittierende ADT je nach Ausgangssituation der Patienten zu unterschiedlichen Ergebnissen bezüglich der Effektivität und der Lebensqualität führen kann. IAD = intermittierende Androgendeprivation CAD = kontinuierliche Androgendeprivation ADT = Androgendeprivationstheorie 4

PSA-Kriterien für IAD (PSA in ng/ml) Intermittierende Androgendeprivation (IAD) Datenlage (2): Autor Mediane Nachverfol-gungsdauer (Monate) Stadium Anzahl der Patienten Behandlung PSA-Kriterien für IAD (PSA in ng/ml) IAD CAD Induktion Hormone (CAD und IAD auf Tx) Stopp der Hormon-therapie wenn PSA-Werte Wiederaufnahme der Hormontherapie wenn PSA-Werte Calais da Silva et al. 51 Lokal fortgeschritten oder metastasierend 314 312 3 Monate LHRHa mit Cyproteron < 4 oder < 80 % des Baselinewertes > 10 (symptomatisch) > 20 (asymptomatisch) Crook et al. 83 Ansteigende PSA-Werte nach Radiotherapie 690 696 8 Monate LHRHa mit 4 Wochen Antiandrogen < 4 > 10 De Leval et al. 29 Lokal fortgeschritten, metastasierend 35 33 3–6 Monate Goserelin mit Flutamid Hering et al. 48 Metastasierend 25 18 42 Wochen Cyproteron NA 50 % des Baselinewertes Hussain et al. 118 770 765 7 Monate LHRH mit Androgen Irani et al. 43 Alle Stadien 67 62 6 Monate Feste Intervalle von 6 Monaten Langenhuijsen et al. 31 Nodal oder metastasierend 97 96 Buserelin mit Nilutamid > 10 (M0 bei Baseline) > 20 (M1 bei Baseline) Miller et al. NA – 335 Patienten randomisiert 24 Wochen Goserelin mit Bicalutamid < 4 oder < 90 % des Baselinewertes Mottet et al. 44 86 Leuprorelin mit Flutamid Salonen et al. 65 Metastasierend oder PSA > 60 oder T3/4 und PSA > 20 oder erneut ansteigende PSA-Werte 274 280 Goserelin mit 12,5 Tagen Cyproteron < 10 oder 50 % des Baselinewertes > 20 oder über dem Baselinewert Tunn et al. 109 92 Leuprorelin < 0,5 > 3 Verhagen et al. NA – 366 Patienten randomisiert Yamanaka et al. 22 (Durch-schnitt) 82 80 LHRHa < 10 > 10 (nach Radiotherapie) Tabellarische Übersicht zur Studienlage der intermittierenden Androgendeprivation (IAD). IAD = intermittierende Androgendeprivation CAD = kontinuierliche Androgendeprivation Brungs D et al. Prostate Cancer 2014; 17: 105–111 5

Intermittierende Androgendeprivation (IAD) Datenlage (3): gemäß EAU-Guidelines Parameter SEUG9401 FINN VII SWOG9346 NCT3657 TULP TAP22 De Leval Endpunkte Zeit bis zur Progression/ Überleben Zeit bis zur Progression HR = 0,81 zugunsten des CAD-Studienarms; p = 0,11 IAD: 34,5 Monate; CAD: 30,2 Monate; HR 1,08; p = 0,17 IAD: 16,6 Monate; 11,5 Monate; – IAD: 18,0 Monate; 24,1 Monate IAD: 20,7 Monate; 15,1 Monate; p = 0,74 IAD: 28 Monate; CAD: 21 Monate PCa-spezifisches Überleben IAD: 23,6 % tot; CAD: 20,8 % tot; HR = 0,88 IAD: 43 % tot; 45,2 Monate. CAD: 47 % tot; 44,3 Monate. HR = 1,17; p = 0,29 IAD: 64 % tot; CAD: 56 % tot; IAD: 17,4 % tot; CAD: 13,5 % tot; HR = 1,23; p = 0,13 Gesamt-Überleben IAD: 54,1 % tot; CAD: 54,2 % tot; HR = 0,99; p = 0,84 IAD: 45,2 Monate; CAD: 45,7 Monate; HR = 1,15; IAD: 5,1 Jahre; CAD: 5,8 Jahre; HR = 1,09 IAD: 38,8 % tot; 8,8 Jahre. CAD: 36,8 % tot; 9,1Jahre. HR = 1,02 IAD: 56, 9 % tot; 42,2 Monate. CAD: 54,2 % tot; 52,0 Monate. p = 0,75 Tabellarische Zusammenfassung der Studiendaten zur intermittierenden Androgendeprivation (IAD) gemäß den EAU Leitlinien von 2014. IAD = intermittierende Androgendeprivation CAD = kontinuierliche Androgendeprivation 6

Intermittierende Androgendeprivation (IAD) Datenlage (4): IAD bei metastasiertem Prostatakarzinom: Hussain et al.1: IAD beim medianen Gesamt-Überleben vs. CAD: 5,1 vs. 5,8 Jahre; Nicht-Unterlegenheit der IAD statistisch nicht belegt Mottet et al.2: kein stat. sign. Unterschied beim medianen Gesamt-Überleben zwischen IAD und CAD, aber numerisch ähnlicher Trend: 42,2 vs. 52,0 Monate IAD bei PSA-Relaps nach Radiotherapie: Crook et al.3: IAD ist beim Gesamt-Überleben gegenüber CAD stat. sign. nicht unterlegen: 8,8 vs. 9,1 Jahre (HRIAD/CAD = 1.03; 95 %-CI: 0,86–1,23; pnoninfer.= 0,01) Bei metastasiertem Prostatakarzinom kamen Hussain et al. (2012) zu dem Ergebnis, dass die Nicht-Unterlegenheit der intermittierenden Androgendeprivation gegenüber der kontinuierlichen Androgendeprivation bzgl. des Gesamt-Überlebens nicht gezeigt werden konnte. Zu numerisch ähnlichen Ergebnissen, wenngleich ohne statistische Signifikanz, kamen auch Mottet et al. Im Gegensatz dazu findet man bei Patienten mit PSA-Relaps nach Radiotherapie keine statistisch signifikante Unterlegenheit der intermittierenden Androgendeprivation gegenüber der kontinuierlichen Therapie (Crook et al.). Damit erhebt sich die Frage, ob die intermittierende Therapie bei metastasiertem PCa eingesetzt werden kann, bzw. bevorzugt bei nicht-metastasierten Patienten mit PSA-Relaps nach lokaler Therapie eingesetzt werden sollte. M. Hussain: „Bei hormonsensitivem, metastasiertem PCa konnte die Nicht-Unterlegenheit von IAD gegenüber CAD nicht gezeigt werden.“1 IAD = intermittierende Androgendeprivation CAD = kontinuierliche Androgendeprivation ADT = Androgendeprivationstheorie 1. Hussain M et al., J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl; abstr. 4) 2. Mottet N et al., BJU International 2012; 110: 1262–1269 3. Crook JM et al., N Engl J Med 2012; 367: 895–903 7

Intermittierende Androgendeprivation (IAD): möglicher Algorithmus zur Patientenselektion1 Nicht geeignet für IAD Patient geeignet für Androgendeprivation 6–9 Monate Induktion (LHRH-Agonist) M+/hormonnaiv Rezidiv nach lokaler Therapie** PSA < 4* PSA > 4* PSA > 0,5* PSA < 0,5* IAD? Weitere 3 Monate ADT IAD Die Abbildung zeigt einen möglichen Algorithmus für die Patientenselektion zur intermittierenden Androgendeprivation. Es wird differenziert zwischen metastasierten bzw. hormonnaiven Patienten und Patienten mit einem PSA-Rezidiv nach lokaler Therapie, für die jeweils andere PSA-Schwellenwerte gelten. Die Prognose verschlechtert sich, wenn der PSA-Wert des Patienten nicht innerhalb der Induktionsphase unter den PSA-Schwellenwert sinkt. Die neuesten Studienergebnisse zur IAD bei metastasierten Patienten sind hier allerdings nicht berücksichtigt. * Möglicher Startwert ** Indikation zur Salvage-Therapie überprüfen PSA: ng/ml IAD = intermittierende Androgendeprivation ADT = Androgendeprivationstherapie 1modifiziert nach: Madersbacher S, J Urol 2007; 14 (Sonderheft 3) (Ausgabe für Österreich): 7–10 8

Intermittierende Androgendeprivation (IAD): Voraussetzungen und Vorgehen (nach EAU 2014) (I) Voraussetzung: Normalisierung des PSA-Wertes innerhalb der Initialphase1 Induktionszyklus: 6–9 Monate1 Bis zum Erreichen des PSA-Nadirs (= PSA-Ansprechen); Erreichen des PSA-Nadirs nach 7 Monaten ist ein guter Prognosefaktor für das Überleben (SWOG).2 Therapie-Pause nur bei1 hohem Informationsstand und hoher Compliance des Pat. keinem Hinweis auf klinischen Progress PSA-Ansprechen (definiert als PSA < 4 ng/ml bei M+-Patienten oder < 0,5 ng/ml bei PSA-Rezidiv) Voraussetzung für die intermittierende Androgendeprivation ist eine Normalisierung des PSA-Werts innerhalb der Initialphase, d. h. innerhalb des Induktionszyklus, der 6–9 Monate dauern sollte. Ein Erreichen des PSA-Nadirs nach 7 Monaten ist ein guter Prognosefaktor. Wenn der Patient nicht innerhalb des Induktionszyklus ein PSA-Ansprechen (definiert als PSA < 4 ng/ml bei M+-Patienten oder < 0,5 ng/ml bei PSA-Rezidiv) zeigt, ist er nicht für die IAD geeignet. Eine Therapiepause sollte außerdem nur bei hoher Compliance und nach Ausschluss eines klinischen Progresses eingeleitet werden. 1. EAU-Leitlinie 2014 2. Hussain, ASCO 2006; #4517 9

Intermittierende Androgendeprivation (IAD): Voraussetzungen und Vorgehen (nach EAU 2014) (II) Enges Überwachen (3–6-monatig), inkl. PSA-Bestimmung im gleichen Labor; je fortgeschrittener die Erkrankung, desto engmaschiger die Überwachung Wiederaufnahme der Therapie bei klinischer Progression PSA > 4–10 ng/ml bei nicht-metastasierten Patienten PSA 10–20 ng/ml bei metastasierten Patienten Gleiches Therapie-Regime wie in Induktionsphase für 3–6 Monate (je nach PSA-Ansprechen) Weitere folgende Zyklen entsprechend der gleichen Vorgehens- weise bis zum Anzeichen des kastrationsresistenten Karzinoms Weitere Voraussetzungen für die erfolgreiche Durchführung einer IAD ist eine enge Überwachung in 3–6-monatigem Abstand mit PSA-Bestimmungen (im gleichen Labor). Bei klinischem oder biochemischem Progress sollte die Therapie nach dem gleichen Therapie-Regime wie in der Induktionsphase wieder begonnen werden. Dieses Vorgehen kann bis zum Vorliegen von Anzeichen des kastrationsresistenten Karzinoms wiederholt werden. 1. EAU-Leitlinie 2014 2. Hussain, ASCO 2006; #4517 10

Intermittierende Androgendeprivation (IAD) Leitlinien – EAU 2014 „IAD should be widely offered to patients with PCa in various clinical settings after a standardized induction period….“ aber viele offene Fragen bleiben… Keine klaren Kriterien für Beginn und Ende der Off-Treatment-Periode Bei metastasiertem PCa konnte Nicht-Unterlegenheit nicht gezeigt werden. Unklar, ob LHRH-Agonist alleine oder in Kombination mit Anti-Androgen Es liegen keine Daten zur IAD mit LHRH-Antagonisten vor. Die vorliegenden Ergebnisse führen in den EAU-Leitlinien 2014 zu der Aussage, dass die IAD Patienten mit Prostatakarzinom in der Klinik nach einer standardisierten Induktionsperiode angeboten werden sollte. Allerdings bleiben viele Fragen offen, z. B. gibt es Ausschlusskriterien, wie z. B. das metastasierte PCa, kann die IAD auch mit einem LHRH-Agonisten in Monotherapie durchgeführt werden (alle Studien basieren auf der kompletten Androgen-Blockade), und wie sieht es eigentlich bei GnRH-Antagonisten aus (hierfür liegen bisher keine Studien vor)? IAD = intermittierende Androgendeprivation MAB = maximale Androgenblockade 11

Empfehlungsgrad: 0, LoE 1+ Intermittierende Androgendeprivation (IAD) Leitlinien – Deutsche S3-Leitlinie 2014 ...für die Therapie des rezidivierenden oder metastasierten Prostatakarzinoms: 6.23 “Nach vorheriger Aufklärung über die noch fehlenden Langzeitdaten kann die intermittierende Androgendepri- vation eingesetzt werden.“ Auch die deutsche S3-Leitlinie erlaubt die intermittierende Androgendeprivation für die Therapie des rezidivierenden oder metastasierten Prostatakarzinoms nach vorheriger Aufklärung über die noch fehlenden Langzeitdaten. Empfehlungsgrad: 0, LoE 1+ 12