Leitsymptom Ikterus DGVS Tauschbörse Lehre in der Gastroenterologie Inhalt erstellt und freigegeben durch Alexander Dechêne, Essen* Stand: 2017 11 | Gastro PJ+ *Die Nennung des Autors bei Nutzung der Folien ist verpflichtend.

Der Patient mit… Ikterus Vortrags-Vorlage für Gastro PJ+ PD Dr. med. Alexander Dechêne Universitätsklinikum Essen Essen

Inhalt Definition, Klassifikation und Ätiologie eines Ikterus Differentialdiagnostik bei unklarer Ursache des Ikterus Spezielle Krankheitsbilder Zusammenfassung

(altgriechisch ἴκτερος, íkteros, „Gelbsucht“) Definition Ikterus Ikterus  (altgriechisch ἴκτερος, íkteros, „Gelbsucht“) ≈ Erhöhung des Serumbilirubins (sichtbar ab ca. 2mg/dl) nicht gleichbedeutend mit Cholestase  zusätzlicher Anstieg von Cholestaseenzymen: γ-Glutamyltransferase (gGT), Alkalische Phosphatase (AP)

Definition Ikterus Prähepatischer Ikterus: Bilirubinerhöhung durch Hämolyse Hepatischer Ikterus: Funktions-/Exkretionsstörung auf Ebene der Hepatozyten Posthepatischer Ikterus: Störung des Galleabfluss im biliären Kanalsystem

Zu Beginn – gründliche Anamnese Schmerzen, Gewichtsverlust, B-Symptome Medikamenteneinnahme Alkohol- und anderer Drogenkonsum Berufsanamnese; Exposition gegenüber toxischen Substanzen Familienanamnese: hereditäre Störungen von Leber und Knochenmark Fernreisen Risikogruppenzugehörigkeit Virushepatitis / HIV-Infektion Vor-Operationen von Leber, Pankreas und Gallenwegen/-blase

Wichtige Verfahren zur Differentialdiagnose Labordiagnostik Abdomineller Ultraschall Computertomographien(CT) Magnetresonanz-Tomographie mit MR-Cholangiopankreatikographie (MRCP) Endoskopischer Ultraschall (EUS)

Stuhl- und Urin-Veränderungen nach Ikterustyp Prähepatisch Intrahepatisch Posthepatisch Urin normal dunkel Stuhl hell, lehmfarben

Labordiagnostik (Basis und erweitert) Basislabor (z.B. Notaufnahme): Gesamtbilirubin direktes (konjugiertes) Bilirubin Cholestaseenzyme: γ-Glutamyltransferase (gGT), Alk. Phosphatase (AP) Erweiterte Labordiagnostik Virushepatitis-Serologie Autoimmundiagnostik (Immunglobuline, Autoantikörper)  Autoimmunhepatitis, PSC und PBC Eisen i.S., Ferritin, Transferin-Sättigung (Hämochromatose) Caeruloplasmin und Cu-Ausscheidung i. 24h-Urin (M. Wilson)

Labordiagnostik – Leberenzyme („Leberwerte“) Ikterus ohne Erhöhung der Leberenzyme - GOT/AST, GPT/ALT, γGT und AP nicht erhöht Hämolyse / Dyserythropoese genetisch fixierte Störungen: Morbus Meulengracht Crigler-Najjar-Syndrom Dubin-Johnson-Syndrom Medikamenten-NW Hyperthyreose Indirektes Bilirubin direktes Bilirubin

Labordiagnostik – Leberenzyme („Leberwerte“) 2. Ikterus mit Erhöhung der Transaminasen - GOT/AST und/oder GPT/ALT führend erhöht ursächlich a.e. ein hepatozellulärer Schaden Virushepatitis Autoimmunhepatitis Alkoholhepatitis Medikamente - „Drug-induced liver injury (DILI)“

Labordiagnostik – Leberenzyme („Leberwerte“) 3. Ikterus mit Erhöhung der Cholestaseenzyme - γGT und Alkalische Phosphatase führend erhöht ursächlich a.e. eine Galleabfluss- bzw. Exkretionsstörung Biliäre Obstruktion Gallenwegssteine Tumorobstruktion Benigne Stenosen Intrahepatische Cholestase PSC / PBC / Overlap-Syndrome IgG4-Cholangitis

Diagnostischer Algorithmus bei Hyperbilirubinämie Blomeyer, Canbay et. al., Gastroenterologe 2014

Bilirubin-Metabolismus Via medici, Thieme

Ursachen des prähepatischen Ikterus (Erhöhung des indirekten/unkonjugierten Biirubins) Hämolysegrund Hereditäre Sphärozytose Hereditäre nicht-sphärozytische Anämie Sichelzell-Anämie Thalassämie Erworbene hämolytische Anämie Blutgruppen-Inkompatibilität bei Transfusion Schwere Sepsis Drogen

Ursachen des intrahepatischen Ikterus (Erhöhung des direkten/konjugierten Bilirubin) Intrahepatische Cholestase Alkoholische Steatohepatitis (ASH) Nicht-alkoholische Steatohep. (NASH) Virushepatitis (A-E) Primär Biliäre Cholangitis (PBC) Medikamenten-Toxizität Sarkoidose Schwangerschafts-ass. Cholestasen Genetische Erkrankungen (Rotos-S., Dubin-Johnson-S., BRIC) Hepatozellulärer Schaden Alkoholische Steatohepatitis (ASH) Nicht-alkoholische Steatohep. (NASH) Virushepatitis (A-E) Autoimmunhepatitis Medikamenten-Toxizität Sarkoidose Budd-Chiari-Syndrom Rechtsherz-Stauung     

Ursachen des posthepatischen Ikterus (Erhöhung des direkten/konjugierten Bilirubin) Galleabflusstörung Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Gallen(gangs)steine, Mirizzi-Syndrom Tumorerkrankungen - Gallengangskarzinom  hilär (Klatskin-Tumor)  distal - Pankreas(kopf)karzinom - Papillenadenom/-karzinom - Leberzellkarzinom (HCC) - Metastasen (Leber, Lymphknoten) Pankreatitis (akut und chronisch) Postoperativ (zB nach Cholezystektomie) Transplantationsassoziierte Gallenwegsstenosen

Ätiologien von Gallenwegs-Stenosen Weitere Informationen:   Ätiologien von Gallenwegs-Stenosen Benigne Post-OP: CHE, Leber-Resektion, LTX Posttraumatisch Ischämisch Entzündlich - PSC - chronische Pankreatitis - IgG4-vermittelte Erkrankung - Vaskulitis Infektassoziiert - Rezidivierte Cholangitis - Abszesse Neoplastisch - Papillen/Gangadenom Maligne Pankreaskarzinom Gallenwegskarzinom Papillenkarzinom Kompression: Metastasen/Lymphknoten

Differentialdiagnose posthepatischer Ikterus Bildgebung Weitere Informationen:   Differentialdiagnose posthepatischer Ikterus Bildgebung Sonographie Nahezu überall verfügbar Keine Strahlenbelastung Darstellung erweiterter Gallenwege („Doppelflinten“) Sensitivität für distale Gallenwegsstenosen niedriger

Differentialdiagnose posthepatischer Ikterus Bildgebung Weitere Informationen:   Differentialdiagnose posthepatischer Ikterus Bildgebung Kernspintomographie (MRT) Auch: Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie Röntgenstrahlen-frei Kein Pankreatitisrisiko Darstellung aller grossen Gallenwege (extra- und intrahepatisch) Abgrenzung von Steinen und Stenosen

Differentialdiagnose posthepatischer Ikterus Bildgebung Weitere Informationen:   Differentialdiagnose posthepatischer Ikterus Bildgebung Kernspintomographie (MRT) Auch: Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie Hepatikusgeabelstenose bei Gallenwegs-Karzinom Regelhaftes Gallenwegssystem

Differentialdiagnose posthepatischer Ikterus Bildgebung Weitere Informationen:   Differentialdiagnose posthepatischer Ikterus Bildgebung Endosonographie (EUS) Minimal-invasiv Kein Pankreatitisrisiko Darstellung v.a. der extra- hepatischen Gallenwege Hohe Sensitivität für Steine im DHC Therapeutische Möglichkeiten

Differentialdiagnose posthepatischer Ikterus Bildgebung Weitere Informationen:   Differentialdiagnose posthepatischer Ikterus Bildgebung Endoskopisch-retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) D. choledochus D. hep. sinister D. hep. dexter Gallenblase Periphere Gallenwege D. hep. communis D. cysticus Minimal-invasiv Relevantes Pankreatitisrisiko (fast) nur zu Therapiezwecken Steinentfernung, Tumordiagnose, Biopsieentnahme, Ablation, Drainagen-Einlage etc.

Diagnostischer Algorithmus bei posthepatischem Ikterus Blomeyer, Canbay et. al., Gastroenterologe 2014

Choledocholithiasis Endoskopische Therapie Steinextraktion aus den Gallenwegen per ERCP

Differentialdiagnose von Gallenwegsstenosen nach Morphologie Weitere Informationen:   Differentialdiagnose von Gallenwegsstenosen nach Morphologie Stenosemorphologie (Sono/MRCP/ERCP) Adenom Distales Gallenwegskarzinom Pankreaskarzinom Chronische Pankreatitis Autoimmune Pankreatitis Hiläres GW-Karzinom Autoimmune Cholangitis Prim. Skler. Cholangitis Autoimm. Cholangitis Stenosen nach LTX

Spezielle Krankheitsbilder: Autoimmune Lebererkrankungen Weitere Informationen:   Spezielle Krankheitsbilder: Autoimmune Lebererkrankungen Autoimmunhepatitis (AIH): Prävalenz: 2-17/100.000 Einwohner, ♀>♂ Primär biliäre Cholangitis (PBC): Prävalenz: 30/100.000, ♀>>♂ Primär sklerosierende Cholangitis (PSC): Prävalenz: 3-5/100.000 Einwohner, ♂>♀ Overlapsyndrome: PBC/AIH ca. 5% PBC d. Patienten PSC/AIH bis 10% PSC d. Patienten IgG4 assoziierte Cholangitis: Prävalenz: 0,28–1,08/100.000 Einwohner AIC (AMA-neg. PBC) PBC AIH PSC

Spezielle Krankheitsbilder: Autoimmunhepatitis (AIH) Weitere Informationen:   Spezielle Krankheitsbilder: Autoimmunhepatitis (AIH) Symptome: unspezifisch: Leistungsminderung, Müdigkeit, rechtseitiger Oberbauchschmerz, Ikterus Zirrhosezeichen bei fortgeschrittener Erkrankung Extrahepatische Begleiterkrankungen: Autoimmunthyreoiditis, Colitis ulcerosa, rheumatoide Arthritis, Alopezie, Vitiligo, Glomerulonephritis und Diabetes mellitus Teil des Autoimmun polyglandulären Syndroms Typ I (APS-1) (Mukocutane Candidiasis, Hypoparathyreoidismus, NN-Insuffizienz)

Spezielle Krankheitsbilder: Autoimmunhepatitis (AIH) - Diagnose Weitere Informationen:   Spezielle Krankheitsbilder: Autoimmunhepatitis (AIH) - Diagnose AIH- Diagnose Score Befund Ausprägung Wert Erhöhung des IgG IgG>16g/l IgG<16g/l 2 1 Autoantikörper (ANA,SMA,SLA/LP, LKM-1) ANA, SMA oder LKM-1>1:40 >1:80 oder Anti-SLA/LP positiv Leberhistologie Vereinbar mit AIH Typisch für AIH Virusmarker negativ 6 Punkte  AIH wahrscheinlich; ab 7 Punkte AIH definitiv

Spezielle Krankheitsbilder: Autoimmunhepatitis (AIH) - Therapie Remissionsinduktion: Prednisolon allein (1 mg/kg KG) Alternativ: Budesonid (hoher „First Pass Effekt“, Metabolisierung zu 90% in der Leber, damit nur wenig aktive Substanz in die systemische Zirkulation), 3x3 mg …oder in Kombination mit Azathioprin (1-2 mg/kg KG) Remissionserhaltung: Azathioprin +/- niedrig dosierte Steroide z.B. 5 mg Prednisolon oder Budesonid Dauer der Behandlung mindestens 3 Jahre vor Auslassversuch Experimentell/Reserve (da in 10-15% kein Ansprechen auf konv. Therapie): Cyclosporin, Tacrolimus, Mycophenolsäure, Cyclophosphamid

Spezielle Krankheitsbilder: Autoimmunhepatitis (AIH) - Therapie Remissionsinduktion: Prednisolon allein (1 mg/kg KG) Alternativ: Budesonid (hoher „First Pass Effekt“, Metabolisierung zu 90% in der Leber, damit nur wenig aktive Substanz in die systemische Zirkulation), 3x3 mg …oder in Kombination mit Azathioprin (1-2 mg/kg KG) Remissionserhaltung: Azathioprin +/- niedrig dosierte Steroide z.B. 5 mg Prednisolon oder Budesonid Dauer der Behandlung mindestens 3 Jahre vor Auslassversuch Experimentell/Reserve (da in 10-15% kein Ansprechen auf konv. Therapie): Cyclosporin, Tacrolimus, Mycophenolsäure, Cyclophosphamid

Spezielle Krankheitsbilder: Primär Biliäre Cholangitis (PBC) Stadieneinteilung I – IV nach Histologie Prävalenz (per 100.000) 25 – 40 Geschlecht (w : m) 9 : 1 Alter bei Manifestation 40 – 60 Leitsymptome Müdigkeit, Pruritus

Spezielle Krankheitsbilder: Primär Biliäre Cholangitis (PBC) - Klinik Zu Beginn: Asymptomatisch Antimitochondriale Antikörper (AMA): 95% positiv Erstsymptom: Pruritus (durch Gallensäuren), Müdigkeit, Übelkeit, Oberbauchschmerzen Extrahepatische Symptome: Osteoporose, Xanthelasmen, Autoimmunerkrankungen (zB. Sjögren-Syndrom bis zu 70%) Spätsymptome: Ikterus, Zirrhosezeichen, portale Hytertension….

Spezielle Krankheitsbilder: Primär Biliäre Cholangitis (PBC) - Therapie Immunologischer Gallenwegsschaden Prednisolon Budesonid zytotoxische Gallensäuren begünstigen Progression Ursodeoxycholsäure Cholestase mit Gallensäure- Retention in Hepatozyten Nekrose, Apoptose, Fibrose, Zirrhose Lebertransplantation Leberversagen

Spezielle Krankheitsbilder: Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) Fibrosierende, obliterierende Entzündung der intra- und/oder extrahepatischen Gallenwege, später zirrhotischer Umbau Verlauf: chronisch, unterbrochen durch akute Schübe, progredient, Prognose nicht vorhersagbar, aber ungünstiger als bei PBC

Spezielle Krankheitsbilder: Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) - Epidemiologie Entzündliche cholestatische Erkrankung intra- und extrahepatische Gallenwege Prävalenz 3-5 pro 100.000 Einwohner Geschlecht 60 – 80 % Männer Alter 30 – 40 Jahre (mittleres Alter), auch noch später CED In 70% mit chronisch entzündl. Darmerkrankung (80 – 85 % Colitis ulcerosa, 15 – 20 % Morbus Crohn) Karzinomrisiko In etwa 8 – 15 % Gallengangskarzinom 0,3 – 4,1 % hepatozelluläres Karzinom Bei gleichzeitiger Colitis ulcerosa auch Risiko für Kolonkarzinom (x10) und Pankreaskarzinom (x14) erhöht

Spezielle Krankheitsbilder: Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) - Diagnose Cholestase (biochem.) Ultraschall, ANCA (nicht spezifisch) Biochemische Parameter:  Alkalische Phosphatase (AP)  γ-Glutamyltransferase (gGT) Bildgebung (MRCP/ERCP):  Gallengangsstenosen  Gallenwegsdilatationen MRCP Normal Nicht diagnostisch Leberbiopsie zur Diagnose einer PSC der kleinen Gallengänge ERC Normal Eindeutig für PSC der großen Gallengänge

Spezielle Krankheitsbilder: Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) - Therapie Kausal: keine Ansätze verfügbar Konservativ: Ursodesoxycholsäure (10-15 mg/kgKG) fraglich! Endoskopisch: Dilatation (Stents meiden) Komplikationen: CCC (4-20%) Cholangitis: häufig ! Malassimilation: Gewicht  Chirurgisch: Lebertransplantation (LTX)

AIH PBC AIC PSC Spezielle Krankheitsbilder: Overlap - Syndrome (AMA-neg. PBC) AIH PBC PSC Am häufigsten: PBC-AIH-Overlap ca. 10% aller AIH- und PBC-Patienten - AMA-M2,+ aber hepatitisches Bild A. Tannapfel, Falk Kompendium

PBC-Kriterien AIH-Kriterien Spezielle Krankheitsbilder: Overlap – Syndrome (I) PBC / AIH PBC-Kriterien 1. AP > 2-fach oder gGT > 5-fach obere Norm 2. AMA positiv 3. Histologie: floride Gallenwegsschäden AIH-Kriterien 1. ALT > 5-fach obere Norm 2.IgG > 2-fach obere Norm oder SMA positiv 3. Interface Hepatitis, Mottenfraßnekrose Vogel, Autoimmunhepatitis UNI-MED Science 2010

Spezielle Krankheitsbilder: Overlap – Syndrome (II) PSC / AIH Primär AIH + Juckreiz, cholestatisches Enzymmuster + Chronisch-entzündliche Dramerkrankung (CED) + Schlechtes Ansprechen auf Steroide Primär PSC + AIH-Score >15 + Autoantikörper ANA oder SMA >1:40 + Leberhistologie Mottenfraßnekrosen Rosettenartige Lymphozyteninfiltation Portale bzw. septale Infiltration

Ig4 assozierte Cholangitis Spezielle Krankheitsbilder: IgG4-assoziierte Cholangitis IgG4-assoziierte Hepatitis Ig4 assozierte Cholangitis Morphologisch wie PSC IgG4 im Serum erhöht IgG4-pos. Zellen in Gallengangs- oder Papillenbiopsie Gutes Ansprechen auf Steroide IgG4 assozierte AIH IgG4 Nachweis in der Leber Zellreiches Infiltrat Gutes Ansprechen auf Steroide

Der Patient mit Ikterus Zusammenfassung (I) beschreibt das Befundbild bei Erhöhung des Serumbilirubins ist Folge vermehrten Bilirubinanfalls oder verminderter Ausscheidung wird nach Lokalisation der Ursache unterschieden: Prähepatischer Ikterus (Hämolyse) Intrahepatischer Ikterus (Hepatozytenfunktionsstörung) Posthepatischer Ikterus (Stauung auf Gallenwegsebene)

Der Patient mit Ikterus Zusammenfassung (II) Die Diagnostik bei Ikterus beinhaltet v.a. laborchemische und bildgebende Untersuchungen Leitparameter im Blut sind Cholestaseenzyme (γ-GT, Alkalische Phosphatase) Hepatitismarker (GOT, GPT) Virushepatitis-Marker (HAV – HEV) Autoantikörper Marker für Eisen- und Kupferspeichererkrankungen Nicht-invasive Bildgebung: Sonographie, CT, MRT und MRCP (Minimal-)Invasive Bildgebung: Endosonographie (EUS), ERCP

Der Patient mit Ikterus Zusammenfassung (III) Spezielle Krankheitsbilder Gallenwegssteine werden endoskopisch behandelt Gallenwegsstenosen müssen immer ätiologisch geklärt werden Autoimmune Krankheitsbilder werden Immunsuppressiv behandelt:  Autoimmunhepatitis (AIH)  IgG-4-assoziierte Erkrankungen Choleretisch supportiv behandelt:  Primär biliäre Cholangitis (PBC)  Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)

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