Pharmakokinetik von Taxanen ao. Univ. Prof. Dr. Martin Czejka Department für klinische Pharmazie und Diagnostik der Universität Wien und Austrian Society of Applied Pharmacokinetics

Pharmakokinetik <> Aktivierung Taxane Sind selbst pharmakologisch aktiv und müssen im Körper nicht aktiviert werden Andere Beispiele: Anthracycline Mitoxantron Das Zytostatikum muss im Körper erst in die pharmakologisch aktive Verbindung enzymatisch metabolisiert werden. z.B.: Capecitabine Gemcitabine Irinotecan Bei der Analytik und Berechnung der Pharmakokinetik in klinischen Studien sollte dieser Punkt berücksichtigt werden.

Taxane chemische Charakteristik Grundgerüst = BACCATIN III Löslichkeit: extrem hydrophob Paclitaxel: löslich Ethanol Vehikel: Cremophor EL MW: 854 Docetaxel: löslich DMSO, Ethanol Vehikel: Polysorbat 80 MW: 808

paclitaxel: chemical structure

paclitaxel: metabolism in man CYP2C8 CYP3A4

docetaxel: chemical structure

docetaxel: metabolism in man Cyclisierung Aldehyd… Hydroxyoxazolidon……

Subkompartimentierung im Blut Albumin Α1-acid-GP Lipoprotein kPBB freier Arzneistoff kRBC RBCs

Proteinbindung PBB Paclitaxel: 90 – 98 %: Albumin = AAG gleich > Lipoprot wenig Docetaxel: 95 -98 %: AAG > Albumin > Lipoprot wenig Konsequenzen der PBB: - intravasales Depot - keine pharmakologische Wirkung - kein Metabolismus Jede Verminderung der Proteinkonzentration im Patienten kann zu einem drastischen Anstieg des freien Anteils des Taxans im Plasma führen!!

Analytik: Prinzip Probenvorbereitung: solid phase extraction (SPE) über Kartuschensystem OASIS HLB C18 Kartuschen, 30 µm, 1ccm Stationäre Phase: Umkehrphasenchromatographie an Symmetry C8 Säule; Ist eine HPLC Säule, die für die Taxan-Analytik konzipiert wurde. Mobile Phase: Wasser – Acetonitril – Methanol, 0.8 ml/min flow rate Detektion: UV bei 229 nm, sens high, 20 – 80 µl inject

solid phase extraction (SPE) Probe Dient der Abtrennung des Analyts von der biologischen Matrix Wiederfindungsrate > 90 % Proteinbindung aufbrechen Anreicherung möglich – Z.B.: 3 ml auftragen und 1ml eluieren Lösungsmittel Sorbens Eluat

Durchführung der SPE auftragen waschen Elution Matrix Elution Analyt A AM M A A = Analyt M = Matrix

HPLC paclitaxel plasma sample Matrixkomponenten

HPLC docetaxel plasma sample Matrixkomponenten docetaxel

HPLC docetaxel urine sample Matrixkomponenten

Pharmakokinetik: Varianten NONCOMPARTMENT t1/2 lambda z MRT mean residence time (63 %) AUClast AUMClast Cltot Vz Physiologisches Modell ETC: COMPARTMENT K12, k21, k13, k31 ... t1/2el AUCinf, Vd Vdss Cltot Alle Parameter als „observed“ und „predicted“ berechnet

Kompartiment PK Kompartiment ist ein hypothetischer Raum, in dem der Arzneistoff einen zeitlichen Konzentrationsverlauf besitzt. z.B.: Blut, Gewebe, Organ … zwischen den Kompartimenten wird der Arzneistoff mit bestimmter Geschwindigkeit (Hybridkonstanten) verteilt. k12 BLUT 1 GEWEBE 2 k21

i.v. Infusion: Blutspiegelkurve R0 = Infusionsrate [mg/min] Kurzzeit Langzeit cSS tmax, cmax t1/2el R0 css wird erfasst, wenn R0 über 5 x t1/2el dauert z.B.: t1/2el = 11 h Infusion mindestens 55 h R0 AUC

Invasion: R0 > k12 + kel BLUT kin, R0 K12 kel

alpha-Phase: k12 > k21 k12 BLUT 1 GEWEBE 2 k21 kel

beta-Phase: k12 = k21 k12 BLUT 1 GEWEBE 2 k21 kel

gamma-Phase: kel > k12 + k21 BLUT 1 GEWEBE 2 k21 kel

Anwendung der Pharmakokinetik - Teil einer klinischen Prüfung (Phase 0 – 4) - therapeutisches drug-monitoring - bei neuen Kombinationen wichtig zur Abklärung - unerklärlicher Toxizitäten - Polymorphismen - Wechselwirkungen - zB: monoklonale Antikörper Irinotecan + Bevacizumab: cmax, AUC ↓ Irinotecan + Cetuximab: cmax, AUC ↓ Gemcitabine + Trastuzumab: kein Einfluß

MABs und Zytostatika Verhalten sich chemische wie Proteine Lange t1/2el: circa 20 Tage Können den hepatischen Blutfluß ändern und somit auch die Aktivität von CYP450 Isoenzymen beeinflussen Können die Membrandurchlässigkeit von Blutgefäßen erhöhen

PK Wechselwirkungen, Einfluss Proteinbindung: Verdrängung Änderung der Proteinkonzentration Metabolismus: Enzymhemmung Polymorphismen Verteilung und Elimination: Organdysfunktion: Leber, Niere, Herz

PK Parameter Parameter Paclitaxel Docetaxel Kompartimentmodell 2 3 Proteinbindung 90 – 98 % 95 - 98 % Erythrozytenbindung ~ 20 % in-vitro < 15 % in-vitro t1/2α 0.5 -0.8 h 4 min t1/2ß 3 -50 h (A. Codex) ~ 8 - 12 h (Czejka) 36 min t1/2γ ---- 11 h Cltot 12 – 20 l/h/m2 21 l/h/m2 Vd 290 l/m2 113 l Metabolisierung CYP3A4,CYP2C8 CYP3A4, CYP3A5

Paclitaxel: Metabolite t1/2 Bildung: 3-OH: 0.5 h 6-OH: 0.4 3,6-DiOH: 1.4 h

Paclitaxel „threshold model“ Annahme, die Plasmakonzentration von Paclitaxel sollte über 0.05 µmol/l liegen = > dies entspricht circa 43 ng/ml

nonlinear PK

Ursachen für nonlinear PK Resorption sinkt bei steigender Dosis (nur p.o.) Absättigung der Proteinbindung -> Vd steigt an renale Elimination bei hoher Dosis überlastet -> Cltot sinkt Überschreitung der Kapazität metabolisierender Enzyme Andere Ursachen: Cremophor EL bildet Micellen, die Paclitaxel einfangen und verschiebt den freien Anteil auf die Seite des Plasma => bei der Probenaufarbeitung / Analytik wird ganz einfach mehr im Plasma gefunden

paclitaxel: plasma pharmacokinetics Vergleich zweier Zubereitungen: ohne (A) und mit (B) Zitronensäure

paclitaxel / trastuzumab

paclitaxel / trastuzumab

3 compartment: docetaxel i.v. infusion distribution comp. 1 comp. 2 distribution comp. 3 elimination

docetaxel: spaghetti plot

docetaxel: plasma pharmacokinetics limiting factor: sampling times!

docetaxel +/ trastuzumab

Epirubicin / Docetaxel Epirubicin: 75 mg/m2 in 500 ml 30 min intravenöse Infusion Docetaxel 75 mg/m2 60 min intravenöse Infusion

Epirubicin glucuronidation

Epirubicin / Docetaxel

doxorubicin – metabolism Doxorubicinol-ß-D-glucuronid

doxorubicin – docetaxel / 1 hour

docetaxel: epimerisation in man

Rationale 2 Zentren 12 Patienten Mamma CA, Prostata CA, Bronchus CA Konventionelle Mono/Poly Chemotherapie mit Docetaxel BLUT Probennahme: 1. vor der Docetaxel Infusion 2. zu Infusionsende 3. 20 Minuten nach Infusionsende = (nach abgeschlossener Verteilung) HARN 4 Stunden Sammelharn gut durchmischt, pH_Wert Messung Aliquot tiefgefroren

7‘-epi-docetaxel: HPLC

7‘-epidocetaxel plasma

7‘-epidocetaxel urine

% Epimerisierung

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