Poster 62 Akut hemmende und langfristig induzierende Wirkung von Johanniskraut auf die Pharmakokinetik von Voriconazol J. Rengelshausen1, M. Banfield1, K.-D. Riedel1, J. Burhenne1, J. Weiss1, T. Thomsen2, I. Walter-Sack1, W. E. Haefeli1, G. Mikus1 1 Abteilung Innere Medizin VI, Klinische Pharmakologie & Pharmakoepidemiologie, Universitätsklinikum Heidelberg 2 Pharm PlanNet, Mönchengladbach EINLEITUNG METHODEN Extrakte von Johanniskraut (St. John‘s wort, SJW) werden zur Behandlung von leichten bis mittelschweren depressiven Störungen eingesetzt1. Klinisch relevante Wirkungsverluste wichtiger Arzneimittel wie Cyclosporin A, Warfarin, Indinavir, Digoxin und oraler Kontra-zeptiva traten bei gleichzeitiger Einnahme mit SJW-Präparaten auf2. Ursache dieser Interak-tionen ist eine Induktion von Cytochrom-P450-Isoenzymen und P-Glykoprotein. In vitro induzierte der SJW-Inhaltsstoff Hyperforin durch eine Aktivierung des Pregnan-X-Rezeptors (PXR) die Expression von CYP3A4 und CYP2C93,4. Klinisch wurde bestätigt, dass der Hyper-forin-Gehalt von SJW mit dem Ausmaß der Induktion korreliert5,6. Zusätzlich wurde in vitro bei akuter Zugabe von Hyperforin eine Hemmung dieser Enzyme beobachtet4,7 (Abb. 1). Voriconazol ist ein neues Triazol-Antimykotikum für die systemische Behandlung schwerer Pilzinfektionen wie invasiver Aspergillose oder Fluconazol-resistenter invasiver Candidiasis besonders bei immunsupprimierten Patienten. Voriconazol wird vor allem über CYP2C19, aber auch über CYP2C9 und CYP3A4 nahezu vollständig metabolisiert8,9. Studiendesign: In einer kontrollierten, offenen Studie mit festem Dosierungsschema wurden 16 männliche Probanden in 3 genetische Gruppen bezüglich CYP2C19 eingeteilt: *1/*1 (homozygote EM, n=8), *1/*2 (heterozygote EM, n=6) und *2/*2 (PM, n=2). Die Probanden nahmen an den Studientagen 1, 3 und 17 je 400 mg Voriconazol (VFEND Filmtabletten) als Einzeldosis sowie zusätzlich an den Studientagen 3 bis 17 je 3 x 300 mg des SJW-Präparates LI 160 (Jarsin® 300) oral ein (Abb. 2). An den Studientagen 1, 3 und 17 wurden venöse Blutproben jeweils kurz vor und 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Einnahme von Voriconazol abgenommen. Bestimmung von Voriconazol im Plasma: Nach Festphasenextraktion wurde eine Flüssigkeits-chromatographie mit Massenspektrometrie (LC/MS) mit einer unteren Nachweisgrenze (LOQ) von 0.05 µg ml-1, einer Präzision von 7.0-9.5% (Variationskoeffizient) und einer Richtigkeit von 96-105% durchgeführt. Bestimmung von funktionellen Polymorphismen im CYP2C19-Gen: Das Vorliegen eines *2- oder *3-Allels10 wurde mithilfe von spezifischen Hybridisierungssonden (LightCycler CYP2C19 Mutation Detection Kit, Roche Diagnostics) auf einem LightCyclerTM bestimmt. Auf das Vorliegen des *1-Wildtypallels wurde indirekt geschlossen. Pharmakokinetische und statistische Analyse: Durch nicht-kompartimentelle Analyse (WinNonlin 3.1 Software) wurden die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von 0-24 Stunden (AUC0-24), Genetische Polymorphismen von CYP2C19 beeinflussen die Plasmakonzentrationen von Voriconazol. Langsame Metaboli-sierer (PM, 1-6% der Kaukasier, meist homozygot für das Allel CYP2C19*2)10 haben eine 4- bis 6-fach höhere Exposition mit Voriconazol als schnelle Metabolisierer (EM), die homozygot für das Allel CYP2C19*1 sind 11. SJW kann die Aktivität von CYP2C19 bei EM, nicht jedoch bei PM induzieren12. In der vorliegenden Studie wurde der akute und der lang-fristige Einfluss des SJW-Extraktes LI 160 auf die Pharma-kokinetik von oralem Voriconazol unter Berücksichtigung des individuellen Genotyps von CYP2C19 untersucht. die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die orale systemische Clearance (Cl/F) von Voriconazol be-stimmt. Die Differenzen zwischen den Studienteilen B und A sowie C und A wurden mit dem nichtparametrischen Wilcoxon-Rangsummen-Test mit einem Signifikanzniveau von P<0.05 getestet. Abb. 1: Wirkung von Hyperforin auf CYP-Isozyme in vitro Abb. 2: Studiendesign mit Applikation von Voriconazol (VRC) und SJW ERGEBNISSE Tab. 1: Pharmakokinetische Parameter (Mittelwerte ± SD) von Voriconazol nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg ± SJW (3 x 300 mg LI 160 pro Tag) Abb. 3: Konzentrations-Zeit-Verläufe nach einer oralen Einzeldosis von 400mg Voriconazol im Plasma (Mittelwerte ± SD) ohne (weiße Kreise) und bei gleichzeitiger oraler Gabe von SJW (3 x 300 mg LI 160 pro Tag) an Tag 1 (graue Dreiecke) und Tag 15 (schwarze Kreise), sowie individuelle Plasma-AUC0-24-Werte von Voriconazol während der Studienteile A, B und C bei 16 Probanden. Abb. 4: Voriconazol-AUC0-24 im Plasma nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg (Mittelwerte ± SD) während der Studienteile A (kein SJW), B (SJW Tag 1) und C (SJW Tag 15, 3 x 300 mg LI 160 pro Tag) getrennt nach genetischen Gruppen bezüglich CYP2C19: homozygote EM (*1/*1), heterozygote EM (*1/*2) und PM (*2/*2). SCHLUSSFOLGERUNGEN Bei gleichzeitiger oraler Einnahme von SJW mit hohem Hyperforin-Gehalt (LI 160)5 vergrößert sich die Exposition mit Voriconazol nach oraler Einzeldosis akut (am Tag 1) um 17% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Voriconazol. Während sich die maximale Plasmakonzentration ähnlich verhält, bleibt die orale systemische Clearance gleich. Nach 15-tägiger Einnahme von SJW (3 x 300 mg LI 160 pro Tag) ist die Exposition mit Voriconazol nach oraler Einnahme hingegen um 52% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Voriconazol vermindert. Auch die maximale Plasmakonzentration ist reduziert, während die orale systemische Clearance von Voriconazol um 140% zunimmt. Diese biphasische Interaktion ist am ehesten auf eine akute Hemmung und eine langfristige Induktion des CYP-abhängigen Metabolismus von Voriconazol durch SJW zurückzuführen. Die unveränderte orale systemische Clearance von Voriconazol am Tag 1 der SJW-Gabe bei gleichzeitiger Zunahme der systemischen Exposition lässt vermuten, dass SJW vor allem den intestinalen Metabolismus von Voriconazol hemmt. Die relative Verminderung der Voriconazol-Exposition am Tag 15 der SJW-Gabe ist in allen drei genetischen Gruppen bezüglich CYP2C19 ähnlich (49-57%), so dass das relative Ausmaß der Induktion des Voriconazol-Metabolismus vom CYP2C19-Genotyp unabhängig ist. Während die akute Erhöhung der Voriconazol-Exposition durch SJW klinisch nicht relevant erscheint, könnte die Halbierung der Exposition am Tag 15 der SJW-Einnahme die Wirksamkeit von Voriconazol klinisch relevant vermindern. Aufgrund der niedrigsten absoluten Exposition sind davon homozygote EM bezüglich CYP2C19 besonders betroffen. REFERENZEN 1. De Smet PAGM. N Engl J Med 2002;347:2046-56 2. Henderson L et al. Br J Clin Pharmacol 2002;54:349-56 3. Moore LB et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:7500-2 4. Komoroski BJ et al. Drug Metab Dispos 2004;32:512-8 5. Müller S et al. Clin Pharmacol Ther 2004;75:546-57 6. Mai I et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:330-40 7. Obach RS. J Pharmacol Exp Ther 2000;294:88-95 8. Ghannoum MA, Kuhn DM. Eur J Med Res 2002;7:242-56 9. Hyland R et al. Drug Metab Dispos 2003;31:540-7 10. Desta Z et al. Clin Pharmacokinet 2002;43:913-58 11. Ikeda Y et al. Clin Pharmacol Ther 2004;75:587-8 12. Wang LS et al. J Clin Pharmacol 2004;44:577-81