Inselspital / Universitätsspital Bern S. Weidner Neue Therapieverfahren bei metastasierten initial differenzierten u. medullären Schilddrüsenkarzinomen Therapie mit Multikinaseinhibitoren Inselspital / Universitätsspital Bern S. Weidner

Erfahrungen aus 4 Multicenterstudien zur Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren Single Group Phase II Studie mit Motesanib Diphosphat (AMG706) Amgen nicht jodavides initial differenziertes metastasiertes Schilddrüsenkarzinom Hauptstudie 48 Wochen (Start 2005) N Engl J Med 2008; 359:31-42 Aktuell Open Lable Treatment Extension Studie AMG 706 Randomisiert placebokontrollierte Phase II Studie mit ZD6474 (Zactima) Astra Zeneca Multiple metastasiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom Randomisiert placebokontrollierte Phase II Studie mit ZD6474 (Zactima) Astra Zeneca Fortgeschrittenes od. multiple metastasiertes papilläres od. follikuläres Schilddrüsenkarzinom mittels Radiojodtherapie nicht mehr therapierbar

Wirkungsprinzip Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) sind an die Zellmembran gebundene Rezeptoren, deren intrazelluläre Domäne eine Enzymgruppe, die Tyrosinkinase, trägt, welche die Phosphorylierung von Tyrosin-Resten von Proteinen ermöglicht. Sie sind u. a. beteiligt an Zellwachstum. www.wikipedia.de www.chemgapedia.de

Rezeptorblockade Rezeptorausbildung variabel: -> je wachstumsaktiver desto mehr -> verstärkte Wirkung in Tumorgewebe

Ablauf Einnahme in Tablettenform täglich - ambulant Start mit Maximaldosis Dosisreduktion / Therapieaussetzen aufgrund von Nebenwirkungen möglich Regelmässige Kontrollen gemäss Studienprotokoll: Labor, RR, Puls, EKG, Temperatur Monitoring des Therapieverlaufs mit PET-CT

Adverse Events Diarrhoe 75% Kopfschmerz 75% Fatigue 63% Übelkeit 63% Blutdruckanstieg 63% Phototoxizität (ZD6474) 80% Schlafstörungen 50% Husten / bronchitische Beschw. 50% Gelenk/ Knochenschmerz 50% Appetitlosigkeit 38% TSH Anstieg 25% Gewichtsverlust 25% EKG Veränderungen PQ-Verlängerungen 5%

Serious Adverse Events SAE: - Tumorlyse von Lebermetastasen - Dekompensation einer vorbestehenden Depression - Cholecystektomie bei Lithiasis ohne Entzündungszeichen - Kammerflimmern mit REA, nachfolgend SM-Implantation - Darmblutung mit Transfusionspflichtigkeit Hospitalisationen: - Fenestration L1/2 bei deg. Veränderungen - Vertebroplastie bei path WK Frakturen Radiatio: - progredienter Schmerzsymptomatik, neurologischer Symptome bei Progredienz von ossären Metastasen Resektion u. Radiatio: - Progredienz/ Neurologie/ Schmerzsymptomatik bei Lymphknoten u. Hautmetastasen

Tumorlyse 8 Tage nach Therapiestart Lebermetastasen vor Therapie 8 Tage post Therapie PET/CT mit 18F-FDG <60% SUV, early response Thyroid in Review

Pulmonale Metastasen papilläres SD-Carcinom 25.11.05 09.03.09

Ossäre Metastasen papilläres SD-Carcinom 25.11.05 09.03.09

Monitoring mittels PET/CT Glukosestoffwechsel (FDG-PET, SUVmax) CT (longest diameter, mm) Therapiestart 11/05, seit Mai 2006 nach RECIST partial response der Lungenmetastasen jedoch Progredienz der Skelettmetastasen (Non Target Lesions)

Tumormonitoring mit PET-CT: Verläufe SUV max / Tumorgrösse Langzeitverlauf : Okt 05 – Mrz 09 Husten/Dyspnoe 4 Wochen Jan 06 – Mrz 09 Stop 6 Wochen WS-Operation Husten/Dyspnoe 4 Wochen Stop 4 Wochen Cholecystektomie Stop 4Wochen Radiatio WS Metast. Stop 10Tage Vertebroplastie

Tumormarker Thyreoglobulin Verläufe TSH>0,1

Medulläres SD-Ca, pT4N1M0 Vor Therapiebeginn Bei Therapieende

Medulläres SD-Ca, pT4N1M1 Medulläres SD-Ca, pT4N1M1 1 Jahr Therapie Vor Therapiebeginn 1 Jahr unter Zactima 1 Jahr Therapie Medulläres SD-Ca, pT4N1M1

Tumormarkerverläufe Calcitonin basal

Zusammenfassung Langzeit Stabilisation/ Wachstumsverlangsamung von zuvor progredienten Tumorverläufen ist möglich Progress unter Therapie vor allem bei Knochenmetastasen Therapieaussetzen führte zu Anstieg des Glukosestoffwechsels u. ggf. zu Grössenzunahme von zuvor konstanten Metastasen Nebenwirkungen benötigen ein regelmässiges Monitoring (Notfalltelefon) mit Spitalhintergrund Chirurgische Eingriffe waren unter Sistieren der Studienmedikation ohne Wundheilungsstörungen gut möglich

Ausblick Teilnahme an einer neuen Multicenterstudie zum metastasierten Medullären Schilddrüsencarcinom Teilnahme an einer neuen Multicenterstudie zum nicht jodaviden initial differenzierten Schilddrüsencarcinom Studien zum Wirkprinzip von Multikinaseinhibitoren Kombination mit anderen Therapiemodalitäten / Interdisziplinäre Zusammenarbeit