EINLEITUNG MATERIAL UND METHODEN Diagnostische Sicherheit und Glaubwürdigkeit der zytologischen Typisierung von Lungentumoren C. Biancosino1,2, L. Welker2 cbiancosino@gmx.de 1Klinik für Thoraxchirurgie, Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken, Wiesbaden; 2Zytologisches Labor, LungenClinic Grosshansdorf, Großhansdorf Abstrakt Das diagnostische Spektrum der vier unterschiedlichen Patientengruppen variiert erwartungsgemäß deutlich. Während bei blinden, transbronchialen und sonographisch-gestützten FNA die Mehrzahl der auffälligen Läsionen benigner Natur sind (>70%), handelt es sich bei CT-gestützten bzw. intraoperativen FNA mehrheitlich um maligne Tumoren. Die niedrige Zahl kleinzelliger Karzinome ist Ausdruck der bekannten negativen Selektion dieses Tumortyps durch die Art der Validierung der Enddiagnosen der untersuchten Fälle an chirurgisch gewonnenen Gewebeproben. Insgesamt sind die Typisierungsunterschiede zwischen den ein-zelnen prä- und intraoperativen Biopsietechniken bzw. den unter-schiedlichen Patientengruppen für SQC, ADC und LC nur gering. Die diagnostische Glaubwürdigkeit der zytologischen Typisierung von Lungentumoren ist mit der histologischen Diagnostik an kleinen Biopsaten durchaus vergleichbar [7]. Gründe für Limitationen finden sich in technisch anspruchsvollen bioptischen Situationen bzw. bei Tumoren mit einem hohen Stromaanteil [8]. Vergleichbare Einschränkungen gelten bezüglich der Erkennung von ultrastrukturell heterogen beschaffenen Tumorentitäten. So ist insbesondere bei der Unterscheidung von großzelligen und niedrig differenzierten NSCLC mit diskrepanten zyto-/histologischen Ergebnissen zu rechnen [9]. Die für die einzelnen Tumortypen in den vier Gruppen bestimmten Sensitivitätswerte sind bei den blinden perbronchialen-, den Ultraschall- und CT-gestützten Feinnadelpunktionen am niedrigsten und bei den unter direkter Sicht gewonnenen chirurgischen Feinnadel-biopsien am höchsten (33-75% vs. 62-78%). Damit ist die Zielgenauigkeit der Materialgewinnung durch den Kliniker der entscheidende Faktor für die diagnostische Ausbeute bioptischer Verfahren. Unabhängig von Zusammensetzung des Untersuchungsgutes und Entnahmetechnik ist die Spezifität der zytologischen Typendiagnosen bei allen vier untersuchten Verfahren erwartungsgemäß hoch (94-100%). Die vorliegenden Differenzen in der Diagnostischen Glaubwürdigkeit und dem Positiven Prädiktiven Wert dürften deshalb in erster Linie zu Lasten der Entnahmetechniken gehen und nicht als Ausdruck mangelnder Leistungs-fähigkeit zytologischer Beurteilungskriterien interpretiert werden. Einleitung: Die moderne onkologische Therapie maligner Lungentumore basiert auf einer validen morphologischen Typisierung der Tumortypen. Die Mehrzahl der Patienten kommt in fortgeschrittenen Tumorstadien zur Diagnostik. Je nach anatomischer Lokalisation kommen zunehmend wenig invasive Biopsieverfahren zum Einsatz. Ungeachtet der langen Erfahrungen mit der Feinnadelaspirationszytologie (FNA) stellt sich damit erneut die Frage nach der diagnostischen Sicherheit zytologischer Typendiagnosen. Methodik: Im Krankenhaus Großhansdorf wurden zwischen 01/97 und 12/10 1837 FNA-Proben zytologisch beurteilt. Dabei handelte es sich um 1025 intraoperative-, 173 CT-gestützt-gewonnene, sowie um 315 flexible perbronchiale, blinde – (SOMATEX-FNA) und um 324 sonographisch-gestützte FNA (EBUS-/EUS-FNA). Die zytologischen Ergebnisse dieser FNA-Proben verglichen wir retrospektiv mit den jeweils an den Resektaten erhobenen histologischen Diagnosen. Ergebnisse: Hinsichtlich der Erkennung maligner Tumoren weisen alle prä- bzw. intraoperativen Biopsietechniken eine vergleichbare hohe Spe-zifität von 98-100% auf. Die Diagnose von Plattenepithelkarzinomen (SQC) gelang mit a posteriori Wahrscheinlichkeiten von 71-85%, von kleinzelligen Karzinomen (SCLC) mit 34-100%, von Adenokarzinomen (ADC) mit 88-94% und von großzelligen Karzinomen (LC) mit 34-64%. Bei der Diagnose von SQC, ADC und LC sind die Unterschiede zwischen den einzelnen prä- und intraoperativen Biopsietechniken bzw. den unterschiedlichen Entnahmeorten nur gering. Die bei SCLC beobachteten Unterschiede sind durch Mängel der Entnahmetechnik (SOMATEX-FNA) bzw. durch die negative Auslese einzelner, diagnostisch anspruchsvoller Tumoren erklärt. Schlussfolgerung: Die zytologische Typisierung von Lungentumoren gelingt mit einer hohen diagnostische Genauigkeit und ist in der weit überwiegenden Mehrzahl der Fälle mit der von endgültigen histologischen operativ gewonnenen Analysen vergleichbar. Tab. 1 Typisierung von Lungenkarzinomen - Sensitivität, Spezifität, diagnostische Glaubwürdigkeit und Positiver Prädiktiver Wert (Angaben jeweils in %) intraoperativer FNA. Histologie n Sensitivität Spezifität DG PPV SQC 222 78 94 90 78 SCLC 12 75 99 99 50 ADC 479 75 94 85 91 LC 103 62 91 88 43 Karzinoid 21 67 99 98 61 Andere 42 - - - - Benigne 146 - - - - Insg. 1025 95 98 95 100 Abb. 1a,b Plattenepithelkarzinom Abkürzungen: n-Anzahl Patienten; DG-Diagnostische Glaubwürdigkeit; PPV-Positiver Prädiktiver Wert; SQC- Plattenepithelkarzinom; ADC-Adenokarzi-nom; LC-Großzelliges Karzinom. (Giemsa, 630x) EINLEITUNG Tab. 2 Typisierung von Lungenkarzinomen - Sensitivität, Spezifität, diagnostische Glaubwürdigkeit und Positiver Prädiktiver Wert (Angaben jeweils in %) CT-gestützter FNA. Die Mehrzahl der Lungenkrebspatienten kommen in fortgeschrit-tenen Tumorstadien zur Diagnostik. Dank der geringen Invasivität, minimalen technischen Voraussetzungen und rascher Verfüg-barkeit der Befunde wird seit Jahrzehnten in diesen Situationen insbesondere bei bestehender Inoperabilität die Feinnadelaspi-rationsdiagnostik (FNA) erfolgreich eingesetzt [1]. Zytologische Aspekte fanden allerdings in den WHO-Klassifikationen der Lungentumore von 1967 bis 1999 expressis verbis keine Berücksichtung [2]. Erst mit der WHO-Klassifikation 2004 von Lyon zeichnete sich in dieser Hinsicht eine vorsichtige Änderung ab [3]. Vor allem der zunehmende Einsatz bioptischer Verfahren zur Gewinnung kleiner Biopsien dürfte dabei Anlass für das weitere vorsichtige Umdenken unter den Morphologen sein [4]. Die bis dahin im anglo-amerikanischen Sprachraum übliche Beschränkung auf eine Unterscheidung kleinzelliger und nicht-kleinzelliger Lungenkarzinomen bei der Untersuchung kleiner Biopsate und/oder zytologischer Präparate wird spätestens seit der Einführung der zielgerichteten Therapie als nicht mehr zeitgemäß empfunden. Methodisch bedingt besteht allerdings bei FNA ein erhebliches quantitatives Missverhältnis zwischen dem Aspirationsgut selbst und dem gesamten Tumor. Wechselnde Differenzierungsmuster, -richtungen und –höhen in Tumoren sind entscheidende Quellen abweichender Biopsie- und Enddiagnosen. Vor allem bei mangelhaft differenzierten malignen Tumoren lässt die Variabilität zyto-/histologischer Bilder unterschiedliche Deutungen zu. Vor diesem Hintergrund wird es verständlich, dass an kleinen Biopsieproben erhobene Befunde lediglich prädiktiven Charakter tragen können. Derartig gestellte Diagnosen erlauben ausschließlich eine Vorhersage auf die mögliche Beschaffenheit des gesamten Tumors. Ob und in welchem Ausmaß die diagnos-tischen Sicherheiten dieser Vorhersagen variieren bedarf der Klärung[ 5]. Die vorliegende Arbeit zielt auf eine Einschätzung der diagnostischen Zuverlässigkeit der an unterschiedlichen Untersuchungsgut und Biopsieverfahren erhobenen zytologischen Typendiagnosen maligner epithelialer Lungentumore. Histologie n Sensitivität Spezifität DG PPV SQC 29 62 97 91 78 SCLC 2 50 100 99 100 ADCA 62 69 96 87 92 LCA 17 59 95 91 56 Karzinoid 1 - - - - Andere 6 - - - - Benigne 56 - - - - Insg. 173 82 98 87 99 Abb. 2a SCLC Abb. 2b Karzinoid (Giemsa, 630x) Abkürzungen: n-Anzahl Patienten; DG-Diagnostische Glaubwürdigkeit; PPV-Positiver Prädiktiver Wert; SQC- Plattenepithelkarzinom; ADC-Adenokarzi-nom; LC-Großzelliges Karzinom. Tab. 3 Typisierung von Lungenkarzinomen - Sensitivität, Spezifität, diagnostische Glaubwürdigkeit und Positiver Prädiktiver Wert (Angaben jeweils in %) EBUS-/EUS-gestützter FNA. Abb. 3a,b Pulmonales Adenokarzinom (Giemsa, 630x) Histologie n Sensitivität Spezifität DG PPV SQC 13 52 99 96 85 SCLC 2 40 100 99 100 ADC 35 61 99 93 94 LCA 11 70 99 98 64 Karzinoid 3 67 100 99 67 Andere 7 - - - - Benigne 253 - - - - Insg. 324 78 100 94 100 FAZIT Abkürzungen: n-Anzahl Patienten; DG-Diagnostische Glaubwürdigkeit; PPV-Positiver Prädiktiver Wert; SQC- Plattenepithelkarzinom; ADC-Adenokarzi-nom; LC-Großzelliges Karzinom. Die zytologischen Kriterien erlauben unabhängig von der Zusammensetzung des Untersuchungsgutes und der Art der Materialgewinnung die Typisierung maligner, epithelialer Lungentumoren mit einer hohen Spezifität. Die Zielgenauigkeit der Materialgewinnung durch den Kliniker ist der entscheidende Faktor für die diagnostische Ausbeute bioptischer Verfahren. MATERIAL UND METHODEN Tab. 4 Typisierung von Lungenkarzinomen - Sensitivität, Spezifität, diagnostische Glaubwürdigkeit und Positiver Prädiktiver Wert (Angaben jeweils in %) perbronchialer FNA (SOMATEX-Feinnadel). Zwischen Januar 1997 und Dezember 2010 wurden in der LungenClinic Großhansdorf 1837 konsekutive FNA-Proben gewonnen und zytologisch beurteilt. Dabei handelte es sich um 1025 intraoperative-(Yale-Spinal-Nadel von Becton Dickinson), 173 CT-gestützt-gewonnene, sowie um 315 flexible perbronchiale, blinde – (SOMATEX-Nadel) und um 324 sonographisch-gestützte FNA (EBUS-/EUS-FNA mit Standard 21-G Nadel). Die zytolo-gischen Ergebnisse dieser FNA-Proben wurden retrospektiv mit den jeweils an den Resektaten erhobenen histologischen Diag-nosen verglichen. Die Typisierung der malignen, epithelialen Lungentumore erfolgte nach den allgemein gültigen zytomorphologischen Kriterien. (Abb. 1-3) Histologie n Sensitivität Spezifität DG PPV SQC 21 57 98 96 71 SCLC 4 25 99 98 33 ADC 45 47 99 91 88 LCA 9 33 98 96 33 Karzinoid 8 75 100 99 100 Andere 17 - - - - Benigne 211 - - - - Insg. 315 74 100 91 99 LITERATUR [1] Wang, KP, Marsh, BR, Summer, WR, et al. Transbronchial needle aspiration for diagnosis of lung cancer. Chest 1981; 80:48. [2] Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y, Brambilla E. WHO Histological Classification of Tumours. Histological Typing of Lung and Pleural Tumours. 3rd ed. Berlin: Springer, 1999; 1-156. [3] Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, et al. Pathology and Genetics. Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon, France: IARC Press, 2004; 1-344. [4] International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson AG et al. J Thorac Oncol 2011; 6 (2): 244-285. [5] Kerr KM: Diagnosis and subtyping of NSCLC in small biopsies: Challenges and Limitations. Vortrag, Basel Seminars of Pathology 2011; Basel 25.06.2011. [6] Travis WD., Rekhtman N., et al: Pathologic diagnosis of advanced lung cancer based on small biopsies and cytology. A paradigm shift. J Thorac Oncol 2010; 5(4): 411-414. [7] Welker L, Galle J, Vollmer E. Bronchological bioptic diagnosis of lung cancer – cytology and/or histology? Pneumologie. 2004 Oct;58(10):718-23. [8] Schwartz AM, Henson DE. Diagnostic surgical pathology in lung cancer. Chest 2007; 132:78s-93s. [9] Horie A., Ohta M.: Ultrastructural features of large cell carcinoma of lung with reference to the prognosis of patients. Hum Pathol 1981; 12:423-432. ERGEBNISSE DISKUSSION Die vorliegende Untersuchung stützt sich auf die Auswertung von 1837 gewonnenen FNA-Proben. Die vier untersuchten Biopsie-techniken zeigen eine vergleichbar hohe Spezifität von 98-100%. (Tab. 1-4) Insgesamt erreichte die intraoperative Schnellzytologie bei der Beurteilung der Dignität eine Sensitivität von 95 %, eine Spezifität von 98 % und eine diagnostische Glaubwürdigkeit von 95 %. Die morphologische Diagnostik des Bronchialkarzinoms hat in den letzten Jahren einen Paradigmenwechsel erfahren [6]. Der Umgang mit den an kleinen Biopsaten und zytologischen Präparaten erhobenen morphologischen Diagnosen ist sowohl für die Kliniker als auch für den Zyto-/Histologen eine Herausforderung. Präsentation unterstützt durch die Deutsche Lungenstiftung