Neue (direkte orale) Antikoagulantien Blut ist dicker als Wasser – ja, leider! Neue (direkte orale) Antikoagulantien Sabine Eichinger Univ. Klinik für Innere Medizin I Medizinische Universität Wien

Direkte orale Antikoagulantien Pradaxa® Dabigatran Eliquis® Apixaban Xarelto® Rivaroxaban Lixiana® Edoxaban Ziel IIa Xa Verabreichung oral

Indikationen - Zulassung Eliquis® Xarelto® Pradaxa® Lixiana® Hüft/Knie-TEP  nur in Japan Vorhofflimmern VTE ACS

Schlaganfall - Ursachen Vorhofflimmern Schlaganfall - Ursachen Parameter Macroangiopathy Cardioembolism Microangiopathy Total group, n (%) 1047 (20.9) 1286 (25.6) 1028 (20.5) Age, y 65.7 + 11.5 69.6 + 12.3 68.7 + 10.7 Age < 45 y, n (%) Age 45-70 y, n (%) Age > 70 y, n (%) 47 (4.5) 618 (59.0) 382 (36.5) 58 (4.5) 551 (42.8) 677 (52.6) 18 (1.8) 541 (52.6) 469 (45.6) Grau, Stroke 2001 4

Schlaganfall - Folgezustände Vorhofflimmern Schlaganfall - Folgezustände Parameter Macroangiopathy Cardioembolism Microangiopathy NIH-SS on admission (median; 1st, 3rd quartile) 5; 3, 12 8; 4, 16 3; 2, 5 Length of stay, d (median; 1st, 3rd quartile) 12; 7, 18 12; 7, 17 9; 5, 13 Follow-up after 90 d, n Deceased, n (%) mRS 0-2, n (%) mRS 3, n (%) mRS 4-5, n (%) 720 113 (15.7) 379 (52.6) 68 (9.4) 160 (22.2) 910 206 (22.6) 427 (46.9) 71 (7.8) 732 24 (3.3) 536 (73.2) 84 (11.5) 88 (12.0) Grau, Stroke 2001 5

Schlaganfallprävention bei VHF Ja Vorhofflimmern (VHF) Valvuläres VHF <65 Jahre und lone AF (inklusive Frauen) Schlaganfallrisikostratifizierung: CHA2DS2-VASc Score Blutungsrisikostratifizierung (HAS-BLED Score) Berücksichtigung der Präferenzen des Patienten Keine antithrombotische Therapie Orale Antikoagulation DOAC VKA 1 Nein ≥2 ESC Guidelines, Eur Heart J 2012 6

Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu VKA DOAK beim Vorhofflimmern Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu VKA Weniger Schlaganfälle Weniger schwere Blutungen 50% weniger intrakranielle Blutungen Mortalität der schweren Blutung um 50% niedriger

Intrakranielle Blutungen HR (95% CI) 0.43 (0.37-0.5) Chai-Adisaksopha, Blood 2014

Schwere Blutung: Mortalität Direkte orale Antikoagulantien Schwere Blutung: Mortalität HR 0.56 (95% CI 0.36-0.86), p=0.009 Majeed, Circulation 2013; Hylek, JACC 2014

78-jähriger Mann

Pradaxa®: Welche Dosis soll verwendet werden? Vorhofflimmern Pradaxa®: Welche Dosis soll verwendet werden? < 80 Jahre: 2 x 150 mg/Tag Fachinformation PRADAXA® in der aktuellen Fassung 11 11

Pradaxa®: Welche Dosis soll verwendet werden? Vorhofflimmern Pradaxa®: Welche Dosis soll verwendet werden? 2 x 110 mg/Tag ist empfohlen Patienten > 80 Jahre Verapamil (Isoptin®) als Begleitmedikation   2 x 110 mg/Tag ist zu erwägen Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko Patienten mit hohem Blutungsrisiko und beeinträchtigter Nierenfunktion (KrCl 30-50 ml/Min) Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem Reflux Fachinformation PRADAXA® in der aktuellen Fassung 12 12

Xarelto®: Welche Dosis soll verwendet werden? Vorhofflimmern Xarelto®: Welche Dosis soll verwendet werden? 20 mg - 1x tgl. (Standarddosis) 15 mg - 1x tgl. (GFR 15-49 ml/Min) Fachinformation XARELTO® in der aktuellen Fassung 13 13

Die empfohlene Dosis von Apixaban ist 5 mg, 2 x täglich Vorhofflimmern Eliquis®: Welche Dosis soll verwendet werden? Die empfohlene Dosis von Apixaban ist 5 mg, 2 x täglich Serumkreatinin ≥ 1.5 mg/dl Körpergewicht ≤ 60 kg Alter ≥ 80 Jahre Mindestens 2 dieser Kriterien Dosisanpassung auf 2.5 mg 2 x täglich Apixaban 2 x täglich 2.5 mg Schwere Niereninsuffizienz (GFR15–29 ml/Min) Fachinformation ELIQUIS® in der aktuellen Fassung 14

Behandlung der VTE Direkte orale Antikoagulantien Dabi 150 mg Heparin PRADAXA® Dabi 150 mg Heparin LIXIANA® Edo 60 mg Riva 20 mg Riva 15 mg XARELTO® Riva 15 mg Api 10 mg Api 5 mg Api 2.5 mg ELIQUIS® Api 10 mg Api 5 mg Api 2.5 mg 15

DOAK - Niereninsuffizienz Thrombose- und Blutungsrisiko allgemein höher DOAK werden renal ausgeschieden Pradaxa®  80% Eliquis®, Xarelto®, Lixiana®  25 - 35% KI (GFR, ml.Min) Pradaxa®: < 30 Xarelto®: < 15 Eliquis®: < 15 Lixiana®: < 15 16

78-jähriger Mann 76 kg = 33 ml/Min

Renal function (Cockroft-Gault) Direkte orale Antikoagulantien Renal function (Cockroft-Gault) 86 51 kg Frau 1.2 CCr = 27 ml/Min 18

Kontrollen während DOAK Behandlung Adhärenz 3-6 monatlich Blutungsrisiko Nebenwirkungen Ko-medikation bes. Aspirin, NSARs Laborkontrollen Jährlich Halbjährlich KreaCl/10-monatlich Bei Bedarf BB, Leber/Nierenfunktion > 75 Jahre (bes. bei Dabi) KreaCl < 60 ml/Min In Situationen mit potentiell eingeschränkter Leber/Nierenfunktion EHRA Practical Guide, Eur Heart J 2015

Direkte orale Antikoagulantien Pradaxa® Xarelto® Eliquis® Lixiana® Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h

Geringes Blutungsrisiko DOAK und perioperatives Management Geringes Blutungsrisiko DOAK nicht pausieren Eingriff zur Zeit des Talspiegels durchführen Dosierung 1x täglich: Morgendosis bis nach dem Eingriff aussetzen Dosierung 2x täglich: Morgendosis auslassen

Letzte Einnahme vor Eingriff Pradaxa®– perioperatives Management Elektive Eingriffe Nierenfunktion (KreaCl in ml/Min) t 1/2 Letzte Einnahme vor Eingriff Hohes Blutungsrisiko oder großer Eingriff Standardrisiko ≥ 80 ~ 13 h >48 h >24 h ≥ 50 bis < 80 ~ 15 h >72 h >36 h ≥ 30 bis < 50 ~ 18 h >96 h EHRA Guidelines, Heidbuchel, Eur Heart J 2015 22 22

Letzte Einnahme vor Eingriff Eliquis®, Xarelto®, Lixiana® – perioperatives Management Elektive Eingriffe Nierenfunktion (KreaCl in ml/Min) Letzte Einnahme vor Eingriff Hohes Blutungsrisiko oder großer Eingriff Standardrisiko ≥ 80 >48 h >24 h ≥ 50 bis < 80 ≥ 30 bis < 50 ≥ 15 bis < 30 >36 h EHRA Guidelines, Heidbuchel, Eur Heart J 2015 23 23

Direkte orale Antikoagulantien Pradaxa® Xarelto® Eliquis® Lixiana® Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h Antidot Praxbind® Phase III

Direkte orale Antikoagulantien Pradaxa® Xarelto® Eliquis® Lixiana® Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h Antidot Praxbind® Phase III Renale Elimination 80% 33% 27% 35% Medikamenten- interaktionen P-Glykoprotein Cytochrom P

Medikamenteninteraktionen Direkte orale Antikoagulantien Cytochrom P Medikamenteninteraktionen Inhibitoren Verapamil Azolantimykotika Ritonavir Erythromycin  DOAK Spiegel  P-Glycoprotein Darm Induktoren Dexamethason Johanniskraut Carbamazepin Phenytoin  DOAK Spiegel  Blut 26

Wann soll kein DOAK verwendet werden? Valvuläres Vorhofflimmern Künstliche Herzklappen Hämodynamisch instabile Pulmonalembolie Tumorpatienten (?) Stark eingeschränkte Nierenfunktion Komedikation mit speziellen Medikamenten Schwangerschaft/Stillzeit Kinder

Keine KI für DOAK Fortgeschrittenes Alter Arterielle Hypertonie Sturzneigung Zerebrale Vorschädigung

Tipps für die Praxis Verschreibung der DOAK entsprechend Zulassung und Fachinformation Kontraindikationen streng beachten Dosierung entsprechend Indikation und Nierenfunktion Nierenfunktion überwachen und sicherstellen Niedrigere Dosierungen bei erhöhter Blutungsneigung Kombination mit Thrombozytenfunktionshemmern vermeiden NSARs mit langer Halbwertszeit nicht/nur kurzzeitig verwenden Kein präoperatives Heparinbridging