Priv.-Doz. Dr. med. habil. Christoph Sucker

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1 Priv.-Doz. Dr. med. habil. Christoph Sucker
Differenzialtherapie mit oralen Antikoagulanzien: Entscheidungshilfen für die Praxis  Priv.-Doz. Dr. med. habil. Christoph Sucker Facharzt für Innere Medizin, Facharzt für Transfusionsmedizin - Hämostaseologie, Bluttransfusionswesen - Gerinnungszentrum Berlin Dr. Sucker Tauentzienstrasse 7b/c 10789 Berlin

2 Mögliche Interessenkonflikte
Vorträge (2017): Alere, Alexion, Aspen, Axonlab, CSL Behring, Instrumentation Laboratory (IL), Leopharma, Roche, Stago, Werfen Vortrag _OAK_CS 03/2017

3 Grundlagen: Verfügbare orale Antikoagulanzien
Vortrag _OAK_CS 03/2017

4 Verfügbare orale Antikoagulanzien (03/2017)
Vitamin K-Antagonisten Kumarinderivate Phenprocoumon, Warfarin Sonstige Fluindion, u.a. [internationale Apotheke] direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) Thrombininhibitoren Dabigatran-Etexilat X-Inhibitoren Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban 11 Vortrag _OAK_CS 03/2017

5 Verfügbare orale Antikoagulanzien Charakteristika
Phenprocoumon Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Wirkmechanismus Vitamin K-Antagonist Xa-Inhibitor Thrombininhibitor Wirkprinzip indirekt, reversibel direkt, reversibel Orale Bioverfügbarkeit 60-80% 80% 50% 62% 6,5% Peak-Level 1-3d 2-4h 3-4h 1-2h 2-3h Halbwertszeit 150h 7-12h 8-14h 10-14h 12-14h renale Elimination 0% 33% 27% Dosierung individuell nach INR 1x 20mg (RED: 1x 15mg) 2x 5mg (RED: 2x 2,5mg) 1x 60mg (RED: 1x 30mg) 2x 150mg (RED: 2x 110mg) Monitoring INR/Quick nein Vortrag _OAK_CS 03/2017

6 Verfügbare orale Antikoagulanzien Wirkmechanismus
Vitamin K-Antagonisten (VKA) verschiedene pharmakologische Angriffspunkte (Inhibition der Faktoren II, VII, IX, X, Protein C, Protein S, Protein Z, u.a.) verzögerte indirekte Wirkung mit mehreren Tagen Latenz bis zur suffizienten Antikoagulation direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) jeweils nur ein einziger definierter pharmakologischer Angriffspunkt (Xa-Inhibition oder Thrombininhibition) sofortige direkte Wirkung ohne relevante Latenz bis zum Wirkungseintritt Vortrag _OAK_CS 03/2017

7 Verfügbare orale Antikoagulanzien Wirkmechanismus: Konsequenzen
Wirkungsmechanismus es ist nicht bekannt, ob ein einzelner Angriffspunkt bei der Gerinnungshemmung (DOAK) günstiger ist als multiple Effekte (VKA) es ist nicht geklärt, welcher Wirkungsmechanismus für welchen Patienten günstiger ist Wirkungseintritt aufgrund des raschen Wirkungseintrittes ist bei der Antikoagulation mit DOAK theoretisch keine „Vorphase“ mittels parenteraler Antikoagulation notwendig aufgrund der direkten Wirkung kann durch DOAK auch unmittelbar eine Blutung induziert werden Vortrag _OAK_CS 03/2017

8 Verfügbare orale Antikoagulanzien Orale Bioverfügbarkeit
Dabigatran-Etexilat hat eine schlechte orale Bioverfügbarkeit gegenüber den anderen direkten oralen Antikoagulanzien und den Vitamin K- Antagonisten (VKA) eine ausreichende orale Bioverfügbarkeit wird nur durch den Einsatz von Resorptionsverstärkern ermöglicht Vortrag _OAK_CS 03/2017

9 Verfügbare orale Antikoagulanzien Halbwertszeit
der Vitamin K-Antagonist (VKA) Phenprocoumon hat eine sehr lange Halbwertszeit Vorteil „Vergessen“ der Medikation ggf. ohne großen Effekt auf die Antikoagulation Nachteil Mitschleppen“ des antikoagulatorischen Effektes, verzögertes Abklingen (auch im Rahmen einer Überdosierung) Vortrag _OAK_CS 03/2017

10 Verfügbare orale Antikoagulanzien Halbwertszeit
direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) haben eine kurze Halbwertszeit Vorteil rasches Abklingen des Effektes, etwa vor Eingriffen oder im Rahmen einer Blutung Nachteile rascher Verlust des antikoagulatorischen Effektes bei „Vergessen“ einer einzelnen Dosis Notwendigkeit einer zweimal täglichen Einnahme, um eine adäquate Antikoagulation zu gewährleisten Vortrag _OAK_CS 03/2017

11 Verfügbare orale Antikoagulanzien Renale Elimination
Vitamin K-Antagonisten (VKA) werden nicht renal eliminiert, so dass es bei einer Niereninsuffizienz nicht zu einer Kumulation kommt direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) werden in relevantem Umfang renal eliminiert, so dass bei Niereninsuffizienz Einschränkungen bzgl. der Anwendung bestehen können (Dosisreduktion, Kontraindikation) Vortrag _OAK_CS 03/2017

12 Verfügbare orale Antikoagulanzien Dosierung/ Monitoring
Vitamin K-Antagonisten (VKA) werden individuell dosiert, eine periodische Überprüfung des INR- Wertes ist zwingend erforderlich Vorteile Optimierung der Einstellung durch Individualisierung Erkennen von Interferenzen (z.B. durch Begleitmedikation) leicht möglich Nachteil erhöhter Aufwand Vortrag _OAK_CS 03/2017

13 Verfügbare orale Antikoagulanzien Dosierung/ Monitoring
die Einstellungsqualität, gemessen als sogenannte TTR („Time in Therapeutic Range“), unter einer Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten (VKA) kann durch die Durchführung eines Patienten- Selbstmanagements in der Regel deutlich gebessert werden Vortrag _OAK_CS 03/2017

14 Verfügbare orale Antikoagulanzien Dosierung/ Monitoring
direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) werden in einer fixen Dosierung verabreicht, eine individuelle Anpassung erfolgt nicht Vorteile reduzierter Aufwand (aber: Kontrollen Nierenfunktion, Leberwerte) Nachteile keine Individualisierung der Medikation möglich Erkennen von Interferenzen (z.B. Begleitmedikation, Niereninsuffizienz) nicht möglich/ erschwert Vortrag _OAK_CS 03/2017

15 Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) Monitoring und Measurement
“Thus, the “one dose fits all” marketing slogans behind the approval of these drugs proved to be an illusion, for at least one of these compounds [dabigatran].” “The drug companies of the other NOACs do not yet provide such information.” Douxfils et al., Thrombosis Journal 2014; 12: 24 (November 2014) Vortrag _OAK_CS 03/2017

16 Grundlage: Studienlage VKA vs. DOAK
Vortrag _OAK_CS 03/2017

17 Zulassungsstudien der DOAK Grundsätzliche problematische Aspekte
Vortrag _OAK_CS 03/2017

18 Zulassungsstudien der DOAK Verwendetes Kumarinderivat: Warfarin
Le Heuzey et al., Prefer in AF Register, Thromb Haemost 2014 Nur ca. 5 % der Patientin in Deutschland nehmen Warfarin ein, das als Kontrollsubstanz in den Studien der DOAK eingesetzt wurde ! Vortrag _OAK_CS 03/2017

19 Zulassungsstudien der DOAK Verwendetes Kumarinderivat: Warfarin
Die Antikoagulation mit Warfarin ist hinsichtlich der Therapierisiken wesentlich problematischer als die Antikoagulation mit Phenprocoumon ! Le Heuzey et al., Prefer in AF Register, Thromb Haemost 2014 Vortrag _OAK_CS 03/2017

20 Zulassungsstudien der DOAK INR-Werte im Zielbereich (TTR)
INR-Selbstmanagement (PSM) Vortrag _OAK_CS 03/2017

21 Einstellungsqualität im Kontrollkollektiv Qualität der INR-Einstellung in Deutschland
Le Heuzey et al., Prefer in AF Register, Thromb Haemost 2014 Die Einstellungsqualität der INR-Werte/die TTR ist in Deutschland besser als in den DOAK-Studien ! Eine Übertragung der internationalen Daten auf Deutschland ist nicht ohne Weiteres möglich ! Vortrag _OAK_CS 03/2017

22 Blutungsraten in den Studien Blutungsraten im Kontrollkollektiv (Warfarin)
Vortrag _OAK_CS 03/2017

23 Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) Kritik der Studien: Vorhofflimmern
„kritisches“ Kumarinderivat in der Kontrollgruppe entspricht nicht der Therapierealität in Deutschland Zusammensetzung der Patientenkollektive entspricht häufig nicht dem Patientenkollektiv der Praxis Einstellungsqualität im Kontrollkollektiv (Warfarin) entspricht nicht der Realität in Deutschland und führt zu einer Überbewertung der Effektivität der DOAK Studien gegen INR-Selbstmanagement wären zu fordern (!) Blutungsraten im Kontrollkollektiv (Warfarin) sind „erstaunlicherweise“ höher als in anderen VKA-Studien Vortrag _OAK_CS 03/2017

24 Zulassungsstudien der DOAK Studienergebnisse: Effektivität
Vortrag _OAK_CS 03/2017

25 Antikoagulation bei Vorhofflimmern DOAK vs. VKA
NNT= 200 NNT= 303 NNT= 172 NNT= 625 n. s. n. s. Vortrag _OAK_CS 03/2017

26 Antikoagulation bei Vorhofflimmern DOAK vs. VKA
INR=2-3 in <57,1% INR=2-3 in >72,6% Wenn die TTR > 72 % ist, ist Dabigatran nicht besser als Warfarin ! Vortrag _OAK_CS 03/2017

27 Antikoagulation bei tiefer Venenthrombose Einstein DVT Evaluation Study (2010)
N = (S), N = (K) Alle Daten sind statisch nicht signifikant unterschiedlich ! Vortrag _OAK_CS 03/2017

28 Antikoagulation bei Lungenembolie Einstein PE Evaluation Study (2012)
Alle Daten sind statisch nicht signifikant unterschiedlich ! Vortrag _OAK_CS 03/2017

29 Antikoagulation bei Lungenembolie RECOVER Studie (2010)
Daten sind statisch nicht signifikant unterschiedlich ! Schulman et al., 2010 Vortrag _OAK_CS 03/2017

30 Studienlage VKA vs. DOAK Effektivität
hinsichtlich der Effektivität sind die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) in den Studien den VKA etwa gleichwertig geringe statistisch-signifikante Unterschiede führen häufig nur zu einer geringen absoluten Verringerung der Ereignisse es fehlen Belege für Vorteile der DOAK bei einer guten INR-Einstellung unter VKA Vortrag _OAK_CS 03/2017

31 Zulassungsstudien der DOAK Studienergebnisse: Blutungsereignisse
Vortrag _OAK_CS 03/2017

32 Zulassungsstudien der DOAK Studienergebnisse: Blutungsereignisse
ROCKET-AF: Diese Studie konnte nicht zeigen, dass Rivaroxaban so wirksam wie Warfarin ist, wenn Warfarin fachgerecht nach Leitlinien-Empfehlungen angewendet wird, d.h. eine TTR > 70% erreicht ist. In der Studie war die TTR durchschnittlich 55%. Rote Markierung: while bleeding is significantly lower than with VKA at normal renal function, this advantage is lost at lower CrCl. Arzneimitteltherapie - Therapie von Blutungskomplikationen bei Antikoagulanzientherapie; *Leitfaden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) 2016 „Orale Antikoagulation bei nVHF“ Vortrag _OAK_CS 03/2017

33 Zulassungsstudien der DOAK Studienergebnisse: Blutungsereignisse
ROCKET-AF: Diese Studie konnte nicht zeigen, dass Rivaroxaban so wirksam wie Warfarin ist, wenn Warfarin fachgerecht nach Leitlinien-Empfehlungen angewendet wird, d.h. eine TTR > 70% erreicht ist. In der Studie war die TTR durchschnittlich 55%. Rote Markierung: while bleeding is significantly lower than with VKA at normal renal function, this advantage is lost at lower CrCl. Arzneimitteltherapie - Therapie von Blutungskomplikationen bei Antikoagulanzientherapie; *Leitfaden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) 2016 „Orale Antikoagulation bei nVHF“ Vortrag _OAK_CS 03/2017

34 Zulassungsstudien der DOAK Studienergebnisse: Blutungsereignisse
ROCKET-AF: Diese Studie konnte nicht zeigen, dass Rivaroxaban so wirksam wie Warfarin ist, wenn Warfarin fachgerecht nach Leitlinien-Empfehlungen angewendet wird, d.h. eine TTR > 70% erreicht ist. In der Studie war die TTR durchschnittlich 55%. Rote Markierung: while bleeding is significantly lower than with VKA at normal renal function, this advantage is lost at lower CrCl. Arzneimitteltherapie - Therapie von Blutungskomplikationen bei Antikoagulanzientherapie; *Leitfaden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) 2016 „Orale Antikoagulation bei nVHF“ Vortrag _OAK_CS 03/2017

35 Zulassungsstudien der DOAK Studienergebnisse: Blutungsereignisse
ROCKET-AF: Diese Studie konnte nicht zeigen, dass Rivaroxaban so wirksam wie Warfarin ist, wenn Warfarin fachgerecht nach Leitlinien-Empfehlungen angewendet wird, d.h. eine TTR > 70% erreicht ist. In der Studie war die TTR durchschnittlich 55%. Rote Markierung: while bleeding is significantly lower than with VKA at normal renal function, this advantage is lost at lower CrCl. Arzneimitteltherapie - Therapie von Blutungskomplikationen bei Antikoagulanzientherapie; *Leitfaden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) 2016 „Orale Antikoagulation bei nVHF“ Vortrag _OAK_CS 03/2017

36 Studienlage VKA vs. DOAK Blutungsneigung
nach Studienlage ist die Blutungsneigung unter direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) niedriger als unter Vitamin K-Antagonisten (VKA) insbesondere sind intrakranielle Blutungen nach Studienlage unter DOAK seltener als unter VKA häufiger als unter VKA treten aber gastrointestinale Blutungen unter DOAK auf Vortrag _OAK_CS 03/2017

37 Zulassungsstudien der DOAK Interessenskonflikte
Vortrag _OAK_CS 03/2017

38 Zulassungsstudien der DOAK Interessenskonflikte
„Es gibt eine Vielzahl von Artikeln in gekauften Zeitschriften der Industrie. Es gibt Meinungsführer, die ziemlich skrupellos diese neuen Medikamente propagieren, obwohl es dafür keinen klaren Grund derzeit gibt. Und es gibt Fortbildungsveranstaltungen, in denen so genannte Meinungsführer mit Interessenskonflikten auftreten und durch ihre Aussagen ganz wesentlich ein unkritisches Verordnungsverhalten fördern.“ Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig Vorsitzender der AkdÄ DEGAM-Leitlinie 2013 Vortrag _OAK_CS 03/2017

39 Zulassungsstudien der DOAK Interessenskonflikte
Stöllberger et al., 2014 Vortrag _OAK_CS 03/2017

40 Zulassungsstudien der DOAK Interessenskonflikte
BMJ 2014;349: 4670 Vortrag _OAK_CS 03/2017

41 Zulassungsstudien der DOAK „Real-Life“ und Studien: AURICULA
Schwedisches Register, „Standard Care“, n = , TTR = 77.9 % Insult & SEE %/a Blutung %/a Hirnblutung %/a Dabigatran 150 mg 1,11 3,11 0,30 Dabigatran 110mg 1,53 2,71 0,23 Rivaroxaban 2,10 3,6 0,5 Apixaban 1,27 2,13 0,33 Edoxaban 60mg 1,57 2,75 0,39 Warfarin in DOAK‐Studien 1,6‐2,4 3,1‐3,4 0,7‐0,8 Warfarin in AURICULA 1,54 2,18 0,38 Sjögren et al., TH, 2015 Vortrag _OAK_CS 03/2017

42 Zulassungsstudien der DOAK „Real-Life“ und Studien: AURICULA
Schwedisches Register, „Standard Care“, n = , TTR = 77.9 % Insult & SEE %/a Blutung %/a Hirnblutung %/a Dabigatran 150 mg 1,11 3,11 0,30 Dabigatran 110mg 1,53 2,71 0,23 Rivaroxaban 2,10 3,6 0,5 Apixaban 1,27 2,13 0,33 Edoxaban 60mg 1,57 2,75 0,39 Warfarin in DOAK‐Studien 1,6‐2,4 3,1‐3,4 0,7‐0,8 Warfarin in AURICULA 1,54 2,18 0,38 Sjögren et al., TH, 2015 Vortrag _OAK_CS 03/2017

43 Zulassungsstudien der DOAK Interessenskonflikte
Studienergebnissen sollte man nicht uneingeschränkt trauen. Registern aber auch nicht. Leitlinien ?! Vortrag _OAK_CS 03/2017

44 Grundlage: Nebenwirkungen
Vortrag _OAK_CS 03/2017

45 Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) Nebenwirkungen: Alle
Marktanteile 2015: VKA 50.3 %, DOAK: 49.7 % Quelle: BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Vortrag _OAK_CS 03/2017

46 Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) Nebenwirkungen: Blutungen
Marktanteile 2015: VKA 50.3 %, DOAK: 49.7 % Quelle: BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Vortrag _OAK_CS 03/2017

47 Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) Nebenwirkungen: Fazit
es werden deutlich mehr Nebenwirkungen sowie mehr Blutungsereignisse für direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) als für Vitamin K-Antagonisten (VKA) gemeldet eine vermehrte Meldung von Ereignissen bedeutet aber nicht zwangsläufig, dass auch mehr tatsächlich mehr Patienten entsprechende Ereignisse erleiden („selection bias“, „referral bias“) Vortrag _OAK_CS 03/2017

48 Differenzialtherapie: Entscheidungshilfen für die Praxis
Vortrag _OAK_CS 03/2017

49 Wichtige Kriterien Indikationen und Zulassungsstatus
Repräsentation des Patienten Compliance, Adherence Begleiterkrankungen/ Begleitmedikation Niereninsuffizienz Lebererkrankungen Blutungsneigung „kritische Begleitmedikation“ ökonomische Aspekte Vortrag _OAK_CS 03/2017

50 Indikationen und Zulassungsstatus
Vortrag _OAK_CS 03/2017

51 Indikationen und Zulassungsstatus
medikamentöse Thromboseprophylaxe Thromboseprophylaxe im operativen Fachgebiet Thromboseprophylaxe im nicht-operativen Fachgebiet therapeutische Antikoagulation Antikoagulation bei Vorhofflimmern Antikoagulation bei tiefer Venenthrombose/ Lungenembolie Antikoagulation bei mechanischem Herzklappenersatz Antikoagulation bei sonstigen Indikationen Vortrag _OAK_CS 03/2017

52 Indikationen und Zulassungsstatus Medikamentöse Thromboseprophylaxe
Thromboseprophylaxe im operativen Fachgebiet Vitamin K-Antagonisten (VKA) sind bei der perioperativen medikamentösen Thromboseprophylaxe ohne Bedeutung direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) sind im operativen Fachgebiet lediglich zur Prophylaxe venöser thrombotischer Ereignisse nach Hüft- und Knie-TEP-Implantation zugelassen; für sämtliche andere operative Eingriffe besteht keine Zulassung und keine Indikation (auch nicht z.B. für Arthroskopien, etc.) Standard der perioperativen Thromboseprophylaxe sind somit die niedermolekularen Heparine (NMH) und Fondaparinux Vortrag _OAK_CS 03/2017

53 Indikationen und Zulassungsstatus Medikamentöse Thromboseprophylaxe
Thromboseprophylaxe im nicht-operativen Fachgebiet Vitamin K-Antagonisten (VKA) sind bei der kurzfristigen medikamentösen Thromboseprophylaxe ohne Bedeutung direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) sind nicht für die medikamentöse Thromboseprophylaxe im nicht-operativen Fachgebiet zugelassen und sollten dementsprechend auch hier nicht eingesetzt werden Standard der medikamentösen Thromboseprophylaxe im nicht-operativen Fachgebiet sind somit die niedermolekularen Heparine (NMH) Vortrag _OAK_CS 03/2017

54 Heparine/ Fondaparinux
Indikationen und Zulassungsstatus Fazit: Medikamentöse Thromboseprophylaxe Bereich Indikation VKA DOAK Heparine/ Fondaparinux operatives Fachgebiet Hüft- und Knie-TEP-Implantation --- + alle anderen operativen Eingriffe nicht-operatives Fachgebiet alle Vortrag _OAK_CS 03/2017

55 Indikationen und Zulassungsstatus Therapeutische Antikoagulation
Antikoagulation bei Vorhofflimmern Vitamin K-Antagonisten (VKA) sind zur Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern zugelassen direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) sind für die Antikoagu-lation bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern zugelassen CAVE: Es besteht keine Zulassung der DOAK bei embolischen Ereignissen, die nicht durch Vorhofflimmern bedingt sind (!) Vortrag _OAK_CS 03/2017

56 Indikationen und Zulassungsstatus Fazit: Vorhofflimmern
Weitere Spezifikation VKA DOAK Vorhofflimmern nicht-valvuläres + valvuläres Vorhofflimmern --- Vortrag _OAK_CS 03/2017

57 Indikationen und Zulassungsstatus Therapeutische Antikoagulation
Antikoagulation bei venösen thrombotischen und thromboembolischen Ereignissen Vitamin K-Antagonisten (VKA) sind zur Antikoagulation bei venösen thrombotischen Ereignissen uneingeschränkt zugelassen direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) sind zur Antikoagulation bei tiefer Venenthrombose und Lungenembolie zugelassen, keine explizite Zulassung besteht für oberflächliche Venenthrombosen (Thrombophlebitiden) viszerale Thrombosen (z.B. Pfortader-, Mesenterialvenen-, Milzvenen-Thrombose) Sinusvenenthrombosen u.a. Vortrag _OAK_CS 03/2017

58 Weitere Spezifikation
Indikationen und Zulassungsstatus Fazit: venöse thrombotische Ereignisse Indikation Weitere Spezifikation VKA DOAK Heparine/ Fondaparinux tiefe Venenthrombose Standard + (+) paraneoplastische Ereignisse - Schwangerschafts-assoziierte Ereignisse Thrombophlebitis Vortrag _OAK_CS 03/2017

59 Weitere Spezifikation
Indikationen und Zulassungsstatus Fazit: venöse thrombotische Ereignisse Indikation Weitere Spezifikation VKA DOAK Heparine/ Fondaparinux Viszerale Thrombosen/ Sinusvenenthrombose Standard + - paraneoplastische Ereignisse Schwangerschafts-assoziierte Ereignisse Vortrag _OAK_CS 03/2017

60 Indikationen und Zulassungsstatus Therapeutische Antikoagulation
Antikoagulation bei mechanischem Herzklappenersatz lediglich Vitamin K-Antagonisten (VKA) sind zur Antikoagulation bei Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz zugelassen direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) sind zur Antikoagulation bei mechanischem Herzklappenersatz nicht zugelassen, sondern strikt kontraindiziert Vortrag _OAK_CS 03/2017

61 Indikationen und Zulassungsstatus Fazit: mechanischer Klappenersatz
Weitere Spezifikation VKA DOAK mechanischer Klappenersatz --- + - Vortrag _OAK_CS 03/2017

62 Repräsentation des Patienten in Studien
Vortrag _OAK_CS 03/2017

63 Repräsentation des Patienten in Studien Vorhofflimmern
RELY (Dabigatran) ROCKET-AF (Rivaroxaban) ARISTOTLE (Apixaban) Kollektive 18113 14264 18201 Alter (Jahre) 71 73 70 Frauenanteil 36 % 40 % 35 % CHADS2-Score 2.2 (Score 0-1: 32%) 3.48 (Score 0-1: 0%) (Score 0-1: 34 %) frühere Embolie/ Schlaganfall 20 % 55 % 19 % INR im Zielbereich (Kontrollgruppe) 64 % 62 % zusätzliche Gabe von Aspirin 39,7 % 36,5 % 30,9 % Vortrag _OAK_CS 03/2017

64 Repräsentation des Patienten in Studien Venöse thrombotische Ereignisse
Einschluss von Patienten mit tiefer Venenthrombose und/oder Lungenembolie, aber geringer Anteil von Patienten mit Tumorerkrankungen (5%) keine Aussage zur Wirksamkeit bei schwerer Thrombophilie Antiphospholipidsyndrom (APLS) Inihibitoren-Mangelzuständen (Protein C-, Protein S- und AT-Mangel) paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) usw. kein Einschluss von Patienten mit oberflächlicher Venenthrombose (Thrombophlebitis), Muskelvenenthrombose, Sinusvenenthrombosen, viszeralen Thrombosen Vortrag _OAK_CS 03/2017

65 Compliance, Adherence, Persistence
Vortrag _OAK_CS 03/2017

66 Compliance, Adherence, Persistence Grundsätzliche Anmerkungen
Es wird angenommen, dass nur etwa 50 % der verordneten Medikamente tatsächlich von den Patienten eingenommen werden. Daten zur Compliance/Adhärenz aus Studien oder (manchen) Registern lassen sich nicht eindeutig auf „Real-Life-Szenarien“ übertragen, da in Studien sowie in (manchen) Registern die Patienten erheblich besser betreut werden. Vortrag _OAK_CS 03/2017

67 Compliance, Adherence, Persistence Bedeutung der Art der Antikoagulation
Vitamin K-Antagonisten (VKA) Wirkungsdauer: lang Applikationsschema: einmal täglich Monitoring: verbindlich, zwingend konventionell oder Patienten-Selbstmanagement (PSM) direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) Wirkungsdauer: kurz Applikationsschema: ein- bis zweimal täglich Monitoring: nein Vortrag _OAK_CS 03/2017

68 Compliance, Adherence, Persistence Bedeutung der Art der Antikoagulation
Vitamin K-Antagonisten (VKA) Wirkungsdauer: lang Applikationsschema: einmal täglich Monitoring: verbindlich, zwingend konventionell oder Patienten-Selbstmanagement (PSM) direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) Wirkungsdauer: kurz Applikationsschema: einmal bis zweimal täglich Monitoring: nein Vortrag _OAK_CS 03/2017

69 Compliance, Adherence, Persistence Bedeutung der Art der Antikoagulation
Wirkungsdauer die lange Wirkungsdauer der Antikoagulation von Vitamin K-Antagonisten (VKA) verzeiht das Auslassen/ Vergessen einer Einzeldosis eher als die kurze Wirkungsdauer der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) Applikationsschema die zweimal tägliche Einnahme eines Medikamentes (Einstellungsphase von Rivaroxaban, Apixaban, Dabigatran-Etexilat) kann pharmakologisch sinnvoll sein, sich aber im Vergleich zur einmal täglichen Einnahme (Phenprocoumon, Rivaroxaban, Edoxaban) ggf. ungünstig auf die Adhärenz auswirken Vortrag _OAK_CS 03/2017

70 Compliance, Adherence, Persistence Bedeutung der Art der Antikoagulation
Monitoring das Monitoring einer Medikation (INR-Kontrolle unter der Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten [VKA]) kann sich günstig auf die Compliance bzw. Adhärenz von Patienten auswirken fehlendes Monitoring der Medikation (direkte orale Antikoagulanzien [DOAK]) kann ggf. die Therapieadhärenz ungünstig beeinflussen unter DOAK sind ferner Arztkontakte (aufgrund des fehlenden Monitorings) reduziert, so dass diese Patienten häufig nicht ausreichend informiert sind („fire and forget“-Strategie) Vortrag _OAK_CS 03/2017

71 Compliance, Adherence, Persistence Bedeutung der Art der Antikoagulation
Monitoring das INR-Selbstmanagement (PSM) für Patienten unter oraler Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten (VKA) fördert einen mündigen Patienten, der als „Experte in eigener Sache“ seine Antikoagulation selbst steuert in Studien zum PSM weisen geeignete Patienten in der Regel eines bessere Einstellungsqualität als im konventionellen INR-Monitoring auf scheinbare Vorteile der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) lassen sich gegenüber optimal eingestellten Patienten unter Vitamin K-Antagonisten (VKA) häufig nicht bestätigen Vortrag _OAK_CS 03/2017

72 Compliance, Adherence, Persistence Bedeutung der Art der Antikoagulation: Fazit
die Einnahme direkter oraler Antikoagulanzien (DOAK) erfordert eine hohe Compliance des Patienten kurze Halbwertszeit, ggf. zweimal tägliche Einnahme, kein Monitoring Patienten mit geringer Compliance/Adhärenz sind zur Antikoagulation mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) ungeeignet Vortrag _OAK_CS 03/2017

73 Compliance, Adherence, Persistence Bedeutung der Art der Antikoagulation: Fazit
Patienten, die unter oraler Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten (VKA) aufgrund mangelnder Compliance eine schlechte INR-Einstellung aufweisen, auf direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) umzustellen, ist unsinnig. Wer ein schlechte Compliance bei der Einnahme von Vitamin K-Antagonisten (VKA) hat, wird keine höhere Compliance bei der Einnahme von direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) aufweisen. Vortrag _OAK_CS 03/2017

74 Compliance, Adherence, Persistence Einige Daten: Adhärenz von Antikoagulanzien
IMS-Daten Vortrag _OAK_CS 03/2017

75 Compliance, Adherence, Persistence Abbruchraten in den Studien
(%) n. Raparelli et al., TH, 2017 Vortrag _OAK_CS 03/2017

76 Begleiterkrankungen Vortrag _OAK_CS 03/2017

77 Begleiterkrankungen Niereninsuffizienz
der antikoagulatorische Effekt von Vitamin K-Antagonisten (VKA) ist von der Nierenfunktion unabhängig allerdings kann der Einsatz von VKA bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zu einer Calciphylaxie führen aufgrund der renalen Elimination sind Elimination und somit auch antikoagulatorische Wirkung der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) abhängig von der Nierenfunktion Vortrag _OAK_CS 03/2017

78 Begleiterkrankungen Niereninsuffizienz
GFR VKA Dabigatran-Etexilat Rivaroxaban Apixaban Edoxaban ≥ 50 ml/ min keine Einschränkung 30-49 ml/ Dosisreduktion 15-30 ml/ kontraindiziert < 15 ml/ nicht empfohlen Vortrag _OAK_CS 03/2017

79 Begleiterkrankungen Niereninsuffizienz: Dabigatran-Etexilat
Kreatinin 80 kg 70 kg 60 kg 50 kg Alter 60 Jahre 80 Jahre 1 mg/dl F: 76 M: 89 F: 57 M: 67 F: 66 M: 78 F: 50 M: 58 F: 43 M: 50 F: 47 M: 56 F: 35 M: 42 1.25 mg/dl F: 60 M: 71 F: 45 M: 53 F: 53 M: 62 F: 40 M: 47 F: 34 M: 40 F: 38 M: 44 F: 28 M: 33 1.5 mg/dl M: 59 F: 44 M: 52 F: 33 M: 39 F: 31 M: 37 F: 24 M: 28 1.75 mg/dl M: 51 F: 32 M: 38 M: 29 F: 27 M: 32 F: 20 M: 24 2 F: 25 F: 21 M: 25 F: 18 M: 21 Vortrag _OAK_CS 03/2017

80 Begleiterkrankungen Niereninsuffizienz: Fazit
Nierenerkrankungen bei schwerer Niereninsuffizienz kann es unter Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten (VKA) zu einer Calciphylaxie kommen bei Niereninsuffizienz kann es zu einer kritischen Kumulation der DOAK mit Blutungsrisiko kommen, so dass sich hier Einschränkungen für die Anwendung ergeben Vortrag _OAK_CS 03/2017

81 Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) Lebererkrankungen
Affektion VKA Dabigatran-Etexilat Rivaroxaban Apixaban Edoxaban erhöhte Leberenzyme mit Vorsicht einsetzen nicht empfohlen (wenn Transaminasen zweifach erhöht) eingeschränkte Leberfunktion kontraindiziert schwer eingeschränkte Leberfunktion nicht empfohlen/ Vortrag _OAK_CS 03/2017

82 Begleiterkrankungen Fazit: Lebererkrankungen
grundsätzlich ist der Einsatz von Antikoagulanzien bei Patienten mit Lebererkrankungen problematisch stets ist bei fortgeschrittenen Lebererkrankungen das potenzielle Blutungsrisiko (insbesondere bei einer Leberzirrhose) gegen den erwarteten Nutzen der Antikoagulation abzuwägen Antikoagulanzien können bei Lebererkrankungen kontraindiziert sein Vortrag _OAK_CS 03/2017

83 Begleiterkrankungen Blutungsneigung
grundsätzlich ist der Einsatz von Antikoagulanzien bei Patienten mit Blutungsneigung problematisch hinsichtlich der Risikos für verschiedene Blutungen bzw. Blutungsmanifestationen bestehen relevante Unterschiede zwischen den oralen Antikoagulanzien Vortrag _OAK_CS 03/2017

84 Begleiterkrankungen Blutungsneigung
intrazerebrale Blutungen geringeres Risiko unter direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) nach Studienlage CAVE: nicht gesichert ist, ob ein Patient ein geringeres Blutungsrisiko unter DOAK aufweist, wenn bereits unter Vitamin K-Antagonisten (VKA) eine Blutung aufgetreten ist Vortrag _OAK_CS 03/2017

85 Begleiterkrankungen Blutungsneigung
gastrointestinale Blutungen höheres Risiko unter direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) nach Studienlage das erhöhte Risiko für gastrointestinale Blutungen unter DOAK ist durch die direkte Wirkung partiell erklärbar Vortrag _OAK_CS 03/2017

86 Begleiterkrankungen Blutungsneigung: Gastrointestinale Blutungen
Metaanalyse von 43 randomisierten Studien, n = n. s. Holster IL et al., 2013 Vortrag _OAK_CS 03/2017

87 Begleiterkrankungen Blutungsneigung
Hypermenorrhoe höheres Risiko unter direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK), insbesondere ungünstige Datenlage für Rivaroxaban CAVE: Einsatz von Rivaroxaban ggf. problematisch bei menstruierenden Frauen (> Regelanamnese !) Vortrag _OAK_CS 03/2017

88 Begleitmedikation Vortrag _OAK_CS 03/2017

89 Begleitmedikation Vitamin K-Antagonisten
zahlreiche Begleitmedikamente beeinflussen den antikoagulatorischen Effekt von Vitamin K-Antagonisten (VKA) der Einfluss der Begleitmedikation ist durch eine Bestimmung des INR-Wertes leicht erfassbar und durch eine Dosisanpassung des Vitamin K-Antagonisten (VKA) in der Regel gut korrigierbar Vortrag _OAK_CS 03/2017

90 Begleitmedikation Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)
zahlreiche Begleitmedikamente beeinflussen den antikoagulatorischen Effekt von direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) da kein routinemäßiges Monitoring erfolgt, müssen die beeinflussenden Medikamente dem verordnenden Arzt bekannt sein und bei Patienten unter Einnahme von DOAK berücksichtigt werden Vortrag _OAK_CS 03/2017

91 Begleitmedikation Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Kontraindikation Ciclosporin Itra- und Ketokonazol Tacrolimus Dronedaron Ritonavir Itra-, Keto- und Voriconazol Itra-, Keto-, Vorico-, Posaconazol HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir) --- Dosisreduktion Erythromycin Ketoconazol Vorsicht Chinidin Amiodaron Verapamil Clarithromycin Proteasehemmer Azole Makrolide Diltiazem Rifampicin Phenytoin Carbamazepin u.a. Naproxen Hypericin Aktuelle Fachinformationen: *EHRA Practical Guide for use of DOAKs in AF 2015 Vortrag _OAK_CS 03/2017 Edoxaban (Lixiana®) --- Dosisreduktion bei: Vorsicht:

92 Begleitmedikation Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)
EHRA Practical Guide for use of DOAKs in AF 2015 Vortrag _OAK_CS 03/2017 Edoxaban (Lixiana®) --- Dosisreduktion bei: Vorsicht:

93 Ökonomische Aspekte Vortrag _OAK_CS 03/2017

94 Ökonomische Aspekte VKA vs. DOAK
Kumarine „unschlagbar“ günstig (ca Euro/Jahr) Monitoring sehr günstig (ca. 0,50 Euro pro Messung) Antagonisierung günstig (Vitamin K) bis teuer (PPSB) neue/direkte Antikoagulanzien (DOAK, DOAK) teuer (ca Euro/Jahr) Monitoring ggf. teuer (z.B. anti-Xa-Aktivität) Antagonisierung stets sehr teuer Vortrag _OAK_CS 03/2017

95 Ökonomische Aspekte VKA vs. DOAK
Arzneimittelreport 2016 Vortrag _OAK_CS 03/2017

96 Ökonomische Aspekte VKA vs. DOAK
Phenprocoumon: INR-Wert (EBM 32113) 0.60 € Arzneimittelreport 2016; Sharma et al., 2015; EBM Vortrag _OAK_CS 03/2017

97 Ökonomische Aspekte VKA vs. DOAK
Phenprocoumon: INR-Wert (EBM 32113): 0.60 € DOAK-Spiegel: anti-Xa-Aktivität, Dabi-Spiegel (EBM 32208): € Arzneimittelreport 2016; Sharma et al., 2015; EBM Vortrag _OAK_CS 03/2017

98 Ökonomische Aspekte VKA vs. DOAK
Phenprocoumon: INR-Wert (EBM 32113): 0.60 € DOAK-Spiegel: anti-Xa-Aktivität, Dabi-Spiegel (EBM 32208): € Arzneimittelreport 2016; Sharma et al., 2015; EBM Vortrag _OAK_CS 03/2017

99 Ökonomische Aspekte VKA vs. DOAK
IMS-Daten Vortrag _OAK_CS 03/2017

100 Ökonomische Aspekte VKA vs. DOAK
Lassen sich die immensen Kosten der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) durch die Studienlage rechtfertigen ? Vortrag _OAK_CS 03/2017

101 Ökonomische Aspekte VKA vs. DOAK
Annahme: VKA-Antagonist 100 Euro/Jahr, Dabigatran 1000 Euro/Jahr Ereignisse (%/Jahr) NNT Kosten pro verhindertes Ereignis Schlaganfälle, syst. Embolie 167 Euro schwere Blutungen 333 Euro lebensbedrohliche Blutungen Hirnblutungen 250 Euro Vortrag _OAK_CS 03/2017

102 Ökonomische Aspekte VKA vs. DOAK
Der Tagesspiegel, Ist 2013: 949 Mio. € Soll: 3,5 Mrd. € Vortrag _OAK_CS 03/2017

103 Rationales Vorgehen Vortrag _OAK_CS 03/2017

104 Rationales Vorgehen Neueinstellung der Antikoagulation
Grundlage gesicherte Indikation zur Antikoagulation Ausschluss von Kontraindikationen Abwägung der Reduktion des thrombotischen/embolischen Risikos gegen das therapieinduzierte Blutungsrisiko unter der Antikoagulation Vortrag _OAK_CS 03/2017

105 Rationales Vorgehen Neueinstellung der Antikoagulation
Auswahl des geeigneten Antikoagulans Zulassung des Antikoagulans ? Repräsentation des Patienten in den Studien ? Therapieerfahrung ? Compliance des Patienten ? Niereninsuffizienz ? Leberprobleme ? Kritische Begleitmedikation ? Blutungsneigung oder Blutungsgefährdung ? Ökonomische Aspekte ? Vortrag _OAK_CS 03/2017

106 Rationales Vorgehen Neueinstellung der Antikoagulation
Leitfaden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) 2016 „Orale Antikoagulation bei nVHF“ Vortrag _OAK_CS 03/2017

107 Rationales Vorgehen Umstellung der Antikoagulation („Switching“)
Bei bestehender unproblematischer Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten (VKA) und guter INR-Kontrolle besteht keine gesicherte Grundlage für die Umstellung auf ein direktes orales Antikoagulans. Bei schlechter INR-Einstellung unter VKA kann die TTR durch ein INR-Selbstmanagement (PSM) in der Regel deutlich gebessert werden, insofern der Patient entsprechend motiviert ist. Vortrag _OAK_CS 03/2017

108 Bevor Du Dich festlegst, bedenke: Hast Du Deine Meinung schon
durch die drei Siebe gegossen : Jenes der Sorgfalt ? Jenes der Geduld ? Jenes der Erfahrung ? Sokrates v. Chr. Vortrag _OAK_CS 03/2017

109 Danke für die Aufmerksamkeit
Priv.-Doz. Dr. med. habil. Christoph Sucker Gerinnungszentrum Berlin Dr. Sucker Tauentzienstrasse 7b/c 10789 Berlin Vortrag _OAK_CS 03/2017