Neue und bewährte Behandlungsstrategien in der Lipidtherapie Prof. Dr. med. Bernd Hohenstein Medizinische Klinik III, Bereich Nephrologie Leiter Bereich Extrakorporale Verfahren und Lipoproteinapherese Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden

Niedrigeres LDL-C = weniger CV-Ereignisse Daten aus 8 randomisierten kontrollierten Statinstudien Daten aus Baseline und nach 1 Jahr Nachbeobachtung 38153 Patienten 6286 Ereignisse bei 5387 Patienten (A), non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) J Am Coll Cardiol. 2014 Aug 5;64(5):485-94. 

ohne kardiovaskuläre Erkrankung 12.705 Teilnehmer in 21 Ländern ohne kardiovaskuläre Erkrankung Intermediäres Risiko:, definiert als jährliches Ereignis-Risiko von ca. 1% Intervention: Rosuvastatin 10mg/ Tag (1.10€/Tag)* Follow-up: 5.6 Jahre First coprimary outcome: Composite aus CV-death, nonfatal MI, nonfatal Stroke * 10mg Atorvastatin kosten 0.06€/Tag N Engl J Med 2016;374:2021-31.

Verteilung der Risikofaktoren N Engl J Med 2016;374:2021-31.

10mg Rosuvastatin machen einen Unterschied N Engl J Med 2016;374:2021-31.

LDL (in mg/dl und mmol/l) Interventionstrategien bei Dyslipidämie abhängig vom Globalrisiko (PROCAM, ESC Scores) LDL (in mg/dl und mmol/l) SCORE < 70 < 1,8 70 bis < 100 1,8 bis < 2,5 100 bis < 155 2,5 bis < 4,0 155 bis < 190 4,0 bis < 4,9 > 190 > 4,9 < 1% ≥ 1% bis < 5% > 5% bis < 10% oder hohes Risiko ≥ 10% oder sehr hohes Risiko keine lipidologische Intervention alleinige Lebensstiländerung Lebensstiländerung und eventuelle medikamentöse Therapie Lebensstiländerung und eventuelle Statin-Therapie bei Patienten nach MI Lebensstiländerung und sofortige medikamentöse Therapie Eur Heart J 2011; 32: 1769 - 1818

Therapie bei Hypercholesterinämie, manifester Gefäßerkrankung und/oder Diabetes mellitus (nach Praxisleitlinie Fettstoffwechselstörungen 2012 der Fachkommission Diabetes der SLÄK und KVS) Therapie fortführen Aufnahme Lipidprofil - nüchtern Gesamtcholesterin LDL-C HDL-C Triglyceride Lipoprotein(a) (einmalig) Anamnese KHK Zerebrovask. Erkr. pAVK Aortenaneurysma Diabetes Weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren LDL–C im Zielbereich Regelmäßige Kontrollen (1-monatlich bis zum Erreichen des Zielwertes, dann 3-monatlich) LDL-C HDL-C Triglyceride CK ALAT Kreatinin Anamnese Nebenwirkungen Progress der Gefäßerkrankung LDL-C Zielwerte Bei manifester Gefäßerkrankung oder Diabetes < 2,6 mmol/l Bei manifester Gefäßerkrankung und Diabetes: < 1,8 mmol/l Bei Lp(a) > 600 mg/l LDL–C zu hoch, und keine Vortherapie Beginn Statin-Monotherapie Bei Unverträglichkeit eines Statins anderes Statin versuchen 1. Titration bis max. mögliche Dosis des Statins* LDL-C zu hoch, und Vortherapie mit Statin 2. Wechsel auf potenteres Statin LDL-C zu hoch und/ oder HDL zu niedrig TG zu hoch, und Vortherapie mit Statin 3. Kombinationstherapie 3.1. Statin + Ezetimibe 3.2. Statin + Anionenaustauscher 3.3. Statin + Fischöl 4. Unverträglichkeit aller Statine Ezetimibe oder Anionen-austauscherharz oder Fibrat Basale Lipidsenkende Therapie Ernährung umstellen, körperliche Betätigung erhöhen * Neueinstellung auf Simvastatin 80mg/d wird nicht mehr empfohlen – Rhabdomyolyserisiko erhöht Ausnahme: Patienten, die diese Dosis bereits mindestens 1 Jahr ohne Myopathie erhalten haben (FDA 6/2011) © PD Dr. S. Fischer, Prof. Dr. U. Julius, Prof. Dr. N. Weiss, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

Aufwand und Nutzen in der Lipidtherapie (REALITY-Studie) Längst erreichen nicht alle Patienten unter einer lipidsenkenden Therapie die Zielwerte Aufwand und Nutzen in der Lipidtherapie (REALITY-Studie) Frankreicha 10 20 30 40 50 60 54,9 24 26,4 28 14 30,2 32,9 26,3 29,7 34,2 40,5 Deutschlanda Ungarnb Italien (Gesamt-C)b,c Italien (LDL-C)b,c Niederlandeb Norwegenc Wichtig: Unter den europäischen Patienten, die Medikamente zur Beeinflussung der Lipide erhalten, erreichten 60 % nicht die Zielwerte für das Cholesterin. In der Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY)-Studie wurden retrospektiv von mehr als 58.000 Patienten mit einer Dyslipidämie und einer KHK oder multiplen Risikofaktoren für eine KHK Verschreibungsdaten für lipidbeeinflussende Therapien sowie zum Erreichen von Zielwerten für das Gesamtcholesterin oder das LDL-C erhoben und ausgewertet.1 Das Dia zeigt den Anteil der Patienten in den europäischen Ländern, die eine lipidsenkende Therapie erhielten und definierte Cholesterin-Zielwerte erreichten. Insgesamt erreichten nur 41 % der Patienten, bei denen eine lipidsenkende Therapie eingeleitet wurde, die Zielwerte. Es fiel auf, dass bei Patienten mit höherem Risiko das Erreichen der Zielwerte im Vergleich mit anderen Patienten weniger wahrscheinlich war. Eine Auswertung der Verschreibungsdaten zeigte, dass zwar 90 % der Patienten eine Therapie mit einem Statin erhielten, jedoch nur 11 % in ausreichender Dosierung.1 Spaniena Schweden (Gesamt-C)c Schweizd Großbritannienc Gesamt (LDL-C oder Gesamt-C) Patienten, die die Zielwerte erreichen, % aNCEP ATP III (LDL-C <2,6 mmol/l bei KHK/zur KHK äquivalentem Risiko); bGesamt-C <5,2 mmol/l; cLDL-C <3,0 mmol/l, Gesamt-C <5,0 mmol/l; dVom behandelnden Arzt oder nach NCEP ATP III bestimmt NCEP ATP III = 3. Bericht des National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III; Gesamt-C = Gesamtcholesterin; LDL-C = low-density Lipoprotein-Cholesterin; KHK = koronare Herzkrankheit; Gesamt-C = Gesamt-Cholesterin nach Curr Med Res Opin. 2005;21:1389–1399. Referenz: 1. Van Ganse E, Laforest L, Alemao E, et al. Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study. Curr Med Res Opin. 2005;21:1389–1399.

Wirkung bisheriger, etablierter Therapieansätze

KDIGO Empfehlungen für Erwachsene Behandlung Alter Komorbidität eGFR Therapie Kategorie >50 <60 ml/min/1,73 m2 Statin od. 1A Statin/Ezetimib >50 CKD >60 ml/min/1,73 m2 Statin 1B 18-49J CKD + jede Statin 2A KHK, Diabetes, Apoplex, 10-Jahresinzidenz >10% für CV-Tod oder Myokardinfarkt Dies ist nicht für chronische Dialysepatienten oder Nierentransplantierte gültig! Keine neue Statin- oder Statin/Ezetimibtherapie bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (2A). Fortführung Statin- oder Statin/Ezetimibtherapie bei Dialyse, wenn diese Therapei vorher bestand (2C). Statintherapie für erwachsene Nierentransplantierte (2A).

Indikationen zur Lipoproteinapherese Lipoproteinapheresen können nur durchgeführt werden bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, bei denen grundsätzlich mit einer über 12 Monate dokumentierten maximalen diätetischen und medikamentösen Therapie das LDL - Cholesterin nicht ausreichend gesenkt werden kann, mit isolierter Lp(a)-Erhöhung über 60 mg/dl und LDL- Cholesterin im Normbereich sowie gleichzeitig klinisch und durch bildgebende Verfahren dokumentierter progredienter kardiovaskulärer Erkrankung (koronare Herzerkrankung, periphere arterielle Verschlusskrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankungen). Im Vordergrund der Abwägung soll dabei das Gesamt-Risikoprofil stehen. Richtlinie Methoden vertragsärztliche Versorgung; BAnz 2008; Nr. 138 (S. 3321); in Kraft getreten am 12. September 2008

Lipoproteinapherese – mittlere Absenkraten für LDL-C und Lp(a) Fragen: Warum LMWH und nicht Standard Heparin Haarausfall Kosten / Cost-Effectiveness (2-4 vs. 6-9 pro HD) aus Roter Liste berechnen Strengere Dosis-Wirkunsbez. bei LMWH Knochenstoffwechsel Sicherheit kombinierte Antikoagul. in der Zusf. muß vorher besser vorbereitet werden Leebmann et al. Circulation. 2013 Dec 17;128(24):2567-76. 12

Langzeiteffekte der Lipoproteinapherese 400 300 200 100 500 1. Ernährungsumstellung 2. Monotherapie 3. Kombinationstherapie 4. LDL-Apherese 12 9 6 3 LDL-Cholesterin (mmol/l) LDL-Cholesterin (mg/dl) Z. Reiner et al., Eur. Heart J. 32, 1769 (2011).

Off-target Effekte der Lipoproteinapherese

Loss-of-Function Mutationen in PCSK9 sind mit verringertem LDL-C und KHK-Risiko assoziiert PCSK9 Varianten Population LDL-C KHK Risiko R46L ARIC, DHS ↓ 15%1 ↓ 47%1 Y142X oder C679X ↓ 28%-40%1,2 ↓ 88%1 CGPS ↓ 11%3 ↓ 46%3 Heterozygote LOF Mutationen wurden in 1% bis 3% der Population1 gefunden Assoziiert mit niedrigerem Serum LDL-C1 niedrigerer Inzidenz von koronarer Herzkrankheit1 PCSK9 “Null” Person (kombiniert heterozygot für zwei inaktiviertende Mutationen) Keine nachweisbare Zirkulation von PCSK9 mit auffallend niedriger LDL-C (14 mg/dL)4 Gesunde und fertile College-Absolventin in offensichtlich gutem Gesundheitszustand4 Blockade der LDLR/PCSK9 Wechselwirkung könnte die LDL-C Plasmaspiegel5 senken 1. Cohen JC, et al. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272., 2. Cohen J, et al. Nat Genet. 2005;37:161-165, 3. Benn M, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2833-2842., 4. Zhao et al. Am Journal of Hum Gen. 2006;79:514-534., 5. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547.

PCSK9 Gain-of-Function Mutationen verursachen autosomal-dominante Hypercholesterolämie* (ADH) PCSK9 Variante Population Klinische Merkmale D374Y britische, norwegische Familien, 1 Familie aus Utah vorzeitige KHK Xanthome der Sehnen Schwere Hypercholesterinämie S127R französische, südafrikanische, norwegische Familien Xanthome der Sehnen; KHK, fühzeitiger MI, Schlaganfall R215H norwegische Familien Bruder starb mit 31 an MI; schwerwiegende Familienanamnese von KHK assoziiert mit: hohem Serum LDL-C2 frühzeitiger KHK und MI2 In vitro Test bei vielen identifizierten Mutationen zeigt verringerte LDLRs3 Abifadel M, et al. Hum Gen. 2009;30:520-529., 2. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177, 3. Cameron J, et al. Hum Mol Genet. 2006;15:1551-1558.

Mayne, J. et al., Lipids Health Dis. 12, 70. 2013 PCSK9 Serumspiegel bei unverwandten kanadischen Kaukasiern (gemessen von ELISA) Mayne, J. et al., Lipids Health Dis. 12, 70. 2013

PCSK9 Plasmaspiegel bei FCHL Patienten und normolipidämischen Verwandten (PCSK9 dual monoclonal antibody sandwich ELISA) Mittlere (Quartilsabstand) PCSK9 Plasmaspiegel von 106.0 ng/ml (84.6-133.6) bei NL Angehörigen versus 127.9 ng/ml (107.7-161.6) bei FCHL Patienten (p < 0.001, Alter und Geschlecht angepasst) Multivariate regression analyses demonstrated that the regression coefficient for FCHL status decreased by 25% when lathosterol was included in a model that predicted PCSK9 levels, indicating that elevated PCSK9 levels in FCHL patients are to some extent explained by lathosterol levels and, therefore, from a more biological viewpoint, by hepatic SREBP2 activation. Nevertheless, FCHL family state remained a significant contributor to plasma PCSK9. A biological translation of this statistical observation could be that SREBP2 activation is not solely responsible for the elevated plasma PCSK9 levels in FCHL patients. Other factors, such as hepatocyte nuclear factor 1, which is another main determinant of PCSK9 expression [6,8], or hepatic furin expression, which determines the rate of PCSK9 breakdown [25], could contribute to high PCSK9 levels in FCHL as well. Although these biological explanations are speculative, they should be viewed as hypothesis generating for future (invasive) molecular studies, such as in FCHL derived hepatic tissue. Brouwers, M. C., Konrad, R. J., van Himbergen, T. M., Isaacs, A., Otokozawa, S., Troutt, J. S., Schaefer, E. J., van Greevenbroek, M. M., Stalenhoef, A. F., and De Graaf J. Plasma proprotein convertase subtilisin kexin type 9 levels are related to markers of cholesterol synthesis in familial combined hyperlipidemia. Nutr.Metab Cardiovasc.Dis. 23(11), 1115-1121. 2013

PCSK9 Serumspiegel - Zusammenhang mit LDL-C (r=0.6769; P<0.0001) Raal, F. et al., J.Am.Heart Assoc. 2(2), e000028. 2013

Einfluss von Simvastatin und Ezetimib auf PCSK9 Spiegel Berthold, H. K. et al., PLoS.One. 8(3), e60095. 2013

non-CKD Keine Nierenschädigung CKD-HD Dialysepatienten HD-NS Dialyse ohne Statintherapie HD-S Dialyse mit Statintherapie

Daten aus 2 Kohorten: CARE FOR HOMe (Homburg): 443 Patienten, CKD 2-4 LURIC (Ludwigshafen): 1450 Patienten, CKD 1-4 PLoS One. 2016 Jan 22;11(1):e0146920

Je n=15 Patienten mit Proteinurie >3,5g/24h, an PD oder HD oder gesunde Probanden GE: IgAN (4), MCGN, MGN, MPGN, FSGS, SLE (je 2) Am J Kidney Dis. 2014;63(4):584-589

Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 PCSK9 Lysosomale Degradation LDLR Recycling Vermehrt LDLR an der Oberfläche Weniger LDLR an der Oberfläche Lysosomale Degradation LDL-R/PCSK9 zum Lysosom geleitet PCSK9 Sekretion Erhöhte LDLR Oberflächenkonzentration 1. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. 2. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. 3. Zhang DW, et al. J Biol Chem. 2007;282:18602-18612. 4. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. 5. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. 6. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438. Chan JC, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9820-9825.

Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 PCSK9 – der pharmakologische Ansatz Lysosomale Degradation LDLR Recycling Vermehrt LDLR an der Oberfläche Weniger LDLR an der Oberfläche Lysosomale Degradation LDL-R/PCSK9 zum Lysosom geleitet PCSK9 Sekretion Monoklonaler anti-PCSK9 Antikörper Erhöhte LDLR Oberflächenkonzentration Evolocumab (Repatha®) von AMGEN; Alirocumab (Praluent®) von Sanofi 1. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. 2. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. 3. Zhang DW, et al. J Biol Chem. 2007;282:18602-18612. 4. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. 5. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. 6. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438. Chan JC, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9820-9825.

Evolocumab Studienprogramm (PROFICIO) Combo- therapy Phase 2 (N = 629)1 Phase 3 (N = 1,700) Mono- therapy Phase 2 (N = 406)2 Phase 3 (N = 600) Statin- intolerant Phase 2 (N = 157)3 Phase 3 (N = 300) Phase 3 (N = 500) HeFH Phase 2 (N = 168)4 Phase 3 (N = 300) HoFH Phase 2/3 (N ≤ 67)5 Phase 2/3 (N = 125) Long-term safety and efficacy Phase 3 (N = 905)5 Open-label Extension Phase 2 (N = 1,400)5 Phase 3 (N ≥ 3,500)5 Amgen’s Program to Reduce LDL-C and Cardiovascular Outcomes Following Inhibition of PCSK9 in Different Populations (PROFICIO) has undertaken a broad range of Phase 2 and Phase 3 clinical investigations to evaluate the safety and efficacy of AMG 145. Secondary Prevention Phase 3 (N = 22,500)5 Atheroma Phase 3 (N = 950)5 1. Giugliano RP, et al. Lancet. 2012;380:2007-2017. 2. Koren MJ, et al. Lancet. 2012:380:1995-2006. 3. Sullivan D, et al. JAMA. 2012;308:2497-2506. 4. Raal F, et al. Circulation. 2012;126:2408-2417. 5. Clinical Trials.gov. Available at: http://www.clinicaltrials.gov. Accessed June 4, 2013.

Alirocumab ODYSSEY Phase III Programm Weltweit insgesamt 14 Studien mit mehr als 23.500 Patienten in über 2.000 Studienzentren HeFH Patienten HC bei Hochrisikopatienten Zusätzliche Patientengruppen Zusätzlich zur max. tolerierten Statin-Dosis (± andere LMT) Zusätzlich zur max. tolerierten Statin-Dosis (± andere LMT)* ODYSSEY FH I ODYSSEY COMBO I ODYSSEY MONO ODYSSEY FH II ODYSSEY COMBO II ODYSSEY ALTERNATIVE ODYSSEY HIGH FH ODYSSEY CHOICE I ODYSSEY OLE ODYSSEY CHOICE II ODYSSEY LONG TERM ODYSSEY OPTIONS I ODYSSEY OUTCOMES ODYSSEY OPTIONS II (NCT01644474) N=103 Patienten ohne Hintergrund-LMT Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib Behandlungsdauer 6 Monate (NCT01623115) N=486 Alirocumab im Vergleich zu Placebo Behandlungsdauer 18 Monate (NCT01644175) N=306 Alirocumab im Vergleich zu Placebo Behandlungsdauer 12 Monate ✓ ✓ ✓ (NCT01709513) N=314 Patienten mit bekannter Statin-Unverträglichkeit Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib Behandlungsdauer 6 Monate (NCT01709500) N=249 Alirocumab im Vergleich zu Placebo Behandlungsdauer 18 Monate (NCT01644188) N=720 Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib Behandlungsdauer 24 Monate ✓ ✓ ✓ (NCT01617655) N=105 LDL-C ≥ 160mg/dl Behandlungsdauer 18 Monate (NCT01926782) N=700 75 mg Q2W vs. 300 mg Q4W + LMT Behandlungsdauer 12 Monate ✓ (NCT01954394) N= ~ 1.000 Open label Studie für Teilnehmer von FH I + II, High FH oder Long Term Behandlungsdauer 30 Monate (NCT02023879) N=200 75 mg Q2W vs. 150 mg Q4W + non-Statin-LMT Behandlungsdauer 6 Monate + OLE (NCT01730040) N=355 Patienten die mit mittlerer Atorvastatin-Dosis nicht adäquat kontrolliert sind Behandlungsdauer 6 Monate (NCT01507831) N=2.341 Langzeit Sicherheit Behandlungsdauer 18 Monate ✓ ✓ (NCT01730053) N=305 Patienten die mit mittlerer Rosuvastatin-Dosis nicht adäquat kontrolliert sind Behandlungsdauer 6 Monate (NCT01663402) N=18.000 Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse Behandlungsdauer bis zu 64 Monate ✓ HC = Hypercholesterinämie / LMT = lipidmodifizierende Therapie *Bei der ODYSSEY COMBO II Studie sind andere LMT ein Ausschlusskriterium

LAPLACE-2: Eine doppelblinde, randomisierte, Placebo- und Ezetimib-kontrollierte Phase-3 Studie zur Evaluierung von Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Evolocumab (AMG 145) in Kombination mit Statin-Therapie bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie Jennifer G Robinson, Bettina S Nedergaard, William J Rogers, Jonathan Fialkow, Joel M Neutel, David Ramstad, Ransi Somaratne, Jason C Legg, Patric Nelson, Rob Scott, Scott M Wasserman, und Robert Weiss, für die LAPLACE-2 Investigatoren LDL-C Assessment with PCSK9 MonoclonaL Antibody Inhibition Combined With Statin ThErapy – 2 (NCT01763866) JAMA. 2014;311(18):1870-1882.

LAPLACE-2: Studiendesign 1 Eignung M / F 18-80 Jahre LDL-C beim Screening ≥ 150 mg/dl (3,9 mmol/l) ohne Statin ≥ 100 mg/dl (2,6 mmol/l) mit moderater Statintherapie ≥ 80 mg/dl (2,1 mmol/l) mit hoch-dosierter Statintherapie (Atorvastatin ≥40mg, Rosuvastatin ≥20mg, Simvastatin 80mg, oder Statin + Ezetimib)) Co-primäre Endpunkte Prozentuale Veränderung von LDL-C: Mittelwert von Woche 10+12 und Woche 12 gegenüber Baseline (BL) Sekundäre Endpunkte Mittlere Veränderung von LDL-C gegenüber BL in Woche 10 und 12 und in Woche 12 Veränderung der Lipidparameter gegenüber BL Anteil an Patienten mit LDL-C < 70 mg/dl

LAPLACE-2: Studiendesign 2 Randomisierung Statine Studienmedikation 4-wöchige Stabilisierung der Lipidparameter Maximum 6 Wochen Studienende Screening und Placebo- phase Subkutane Anwendung Q2W Subkutane Anwendung QM Gesamt N = 1896 Hochdosis Statin Moderate Dosis Statin Tag 1 PBO, Placebo; EvoMab, Evolocumab; EZE, Ezetimib; PO, oral; Q2W, 2-wöchentlich; QM, monatlich; QD, täglich; s.c., subkutan; W, Woche

LAPLACE-2: Ausgewählte Ausgangswerte Gesamt N = 1896* Beliebiges Statin + Placebo (N = 558) Atorvastatin + Ezetimib (N = 221) Beliebiges Statin + Evolocumab (N = 1117) Alter (Jahre), Mittelwert (SD) 60 (10) 61 (9) Weiblich, % 48 49 44 Koronare Gefäßerkrankung, % 22 17 24 Periphere arterielle Gefäßerkrankung oder zerebrovaskuläre Erkrankung, % 10 9 11 Diabetes mellitus, Typ 2, % 13 20 16 LDL-C,† mg/dl, Mittelwert (SD) 108 (40) 109 (37) 110 (42) PCSK9, ng/ml, Mittelwert (SD) 353 (114) 351 (112) 355 (111) * 1896 Patienten wurden randomisiert und erhielten mind. eine Dosis Studienmedikation. Baseline-Charakteristika wurden nach der Stabilisierungsperiode der Lipidparameter und vor der ersten Dosis Studienmedikation erhoben. †Bestimmt mittels Friedewald-Formel mit nachfolgender Bestimmung mittels präparativer Ultrazentrifugation wenn berechneter LDL-C-Wert <40 mg/dl oder Triglyzeride > 400 mg/dl. SD, Standardabweichung; LDL-C, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin; PCSK9, Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9

LAPLACE-2: LDL-C-Veränderung Woche 10 und 12 (mean) JAMA. 2014;311(18):1870-1882.

LAPLACE-2: LDL-C während Screening, zum Ausgangszeitpunkt, und unter Behandlung JAMA. 2014;311(18):1870-1882.

LAPLACE-2: LDL-C während Screening, zum Ausgangszeitpunkt, und unter Behandlung, high-intensity Gruppe JAMA. 2014;311(18):1870-1882.

UAW der PCSK9-Hemmer auf Placeboniveau JAMA. 2014;311(18):1870-1882.

GAUSS-2: Eine doppelblinde, randomisierte Phase-III Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Evolocumab (AMG 145) bei Patienten mit Hypercholesterinämie, die effektive Dosen von Statinen nicht vertragen Erik Stroes, David Colquhoun, David Sullivan, Fernando Civeira, Robert S Rosenson, Gerald F Watts, Eric Bruckert, Leslie Cho, Ricardo Dent, Beat Knusel, Allen Xue, Rob Scott, Scott M Wasserman, and Michael Rocco für die GAUSS-2 Investigatoren Goal Achievement after Utilizing an anti-PCSK9 antibody in Statin Intolerant Subjects-2 (NCT01763905) J Am Coll Cardiol 2014;63:2541–8

GAUSS-2: Studiendesign Screening-Zeitraum LDL-C-Fasten 5–10 Tage vor Randomisierung Subkutane Injektion von Placebo Randomisierung 2:2:1:1 Evolocumab 140 mg s.c. Q2W + Placebo PO QD N = 103 Studienende Evolocumab 420 mg s.c. QM + Placebo PO QD N = 102 Placebo s.c. Q2W + Ezetimib 10 mg PO QD N = 51 Placebo s.c. QM + Ezetimib 10 mg PO QD N = 51 Co-primäre Endpunkte Prozentuale Änderung von LDL-C in Woche 10+12 (Mittelwert) und in Woche 12 verglichen mit dem Ausgangswert Sekundäre Endpunkte Veränderung von ApoB, ApoA1, Lipoprotein(a), TG, und HDL-C gegenüber BL Erreichen des LDL-C Zielwertes (< 70 mg/dl), Verträglichkeit UE, unerwünschte Ereignisse; SUE, schwerwiegende UE; LDL-C, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin; s.c., subkutan; PO, oral; Q2W, 2-wöchentlich; QM, monatlich; QD, täglich; ApoB, Apolipoprotein B; TG, Triglyzeride; HDL-C, High-Density-Lipoprotein-Cholesterin; BL, Baseline J Am Coll Cardiol 2014;63:2541–8

Profil der Statinnebenwirkungen bei der Patienten Jeder Patient hatte vorab mindestens 2 Statine Baseline LDL-C 193±59 mg/dl. Lipid-senkende Therapie bei 33% der Patienten 18% erhielten ein niedrig dosiertes Statin J Am Coll Cardiol 2014;63:2541–8

GAUSS-2: LDL-C Zielwert-Erreichung Woche 12 J Am Coll Cardiol 2014;63:2541–8

Daten von zwei randomisierten open-label Studien N= 4465 Patienten aus Phase 1, 2 und 3 Studien Studieneinschluss 2:1 Therapie: Evolocumab 140mg alle 2 Wochen oder 420mg monatlich + Standard oder Standard alleine Mittlere Nachbeobachtung: 11.1 Monate Randomisierte, placebo-kontrollierte Studie N= 2341 Patienten mit hohem CV-Risiko LDL-C ≥70mg/DL (1.8mmol/l) unter maximaler Statintherapie Randomisierung 2:1 Therapie: Alirocumab 150mg oder Placebo alle 2 Wochen s.c. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-1509. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1489-1499.

Evolocumab (und auch Alirocumab) reduzieren die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-1509.

Odyssey Outcomes n= 18.000 Wir sind gespannt auf… in 2016/17 und Phase 3 (N = 27,564) Secondary Prevention in 2016/17 und Odyssey Outcomes n= 18.000 in 2016/17

02.0.2016 Dieser Wirkstoff ist nicht verordnungsfähig, solange er mit Mehrkosten im Vergleich zu einer Therapie mit anderen Lipidsenkern (Statine, Fibrate, Anionenaustauscher, Cholesterinresorptionshemmer) verbunden ist. Dies gilt nicht für Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie, bei denen medikamentöse und diätetische Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind, oder mit heterozygot familiärer oder nicht‐familiärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie bei therapierefraktären Verläufen, bei denen trotz einer über einen Zeitraum von 12 Monaten dokumentierten maximalen diätetischen und medikamentösen lipidsenkenden Therapie (Statine und/oder andere Lipidsenker bei Statin-Kontraindikation) der LDL-C-Wert nicht ausreichend gesenkt werden kann und daher davon ausgegangen wird, dass die Indikation zur Durchführung einer LDL-Apherese besteht. Es kommen nur Patienten mit gesicherter vaskulärer Erkrankung (KHK, cerebrovaskuläre Manifestation, pAVK) sowie regelhaft weiteren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Diabetes mellitus, Nierenfunktion GFR unter 60 ml/min oder Herzinsuffizienz NYHA III und IV) infrage sowie Patienten mit gesicherter familiärer heterozygoter Hypercholesterinämie unter Berücksichtigung des Gesamtrisikos familiärer Belastung. Die Einleitung und Überwachung der Therapie mit Evolocumab muss durch Fachärzte für Innere Medizin und Kardiologie, Fachärzte für Innere Medizin und Nephrologie, Fachärzte für Endokrinologie und Diabetologie, Fachärzte für Innere Medizin und Angiologie oder an Ambulanzen für Lipidstoffwechselstörungen tätige Fachärzte erfolgen.

Zusammenfassung Bewährte Strategien der LDL-C Therapie sind gut etabliert und sollten in Anbetracht unzureichender Ausschöpfung weiterhin primär optimiert und umgesetzt werden. Die Hemmung von PCSK9 ist ein neues therapeutisches Konzept, welches subkutane appliziert PCKS9-Antikörper nutzen (derzeit Repatha® von AMGEN und Praluent® von Sanofi/Regeneron) Patienten mit heterozygoter oder homozygoter FH haben erhöhte PCSK9 Spiegel und Statine führen zu erhöhten PCSK9 Spiegeln Chronische Nierenerkrankungen steigern die PCSK9 Spiegel, während diese durch Hämodialyse gesenkt werden. Ein nephrotisches Syndrom führt zu erhöhten PCSK9 Spiegeln. PCKS9- Hemmer führen zu einer zusätzlichen LDL-C Reduktion von konsistent 60% (abgesehen von homozygoten FH-Patienten) Indikation: Homozytgote FH. Ausserdem heterozygote FH und gemischte Dyslipidämie mit gesicherter vaskulärer Erkrankung Der Nephrologe ist hier als Facharztgruppe besonders gefragt !

Indikationsbezogene Schnittmenge von PCSK-9 Hemmern und Lipoproteinapherese PCSK-9 Hemmer Apherese FH Statin- intolerant LP(a) HeFH