Therapie der tiefen Venenthrombose und der Pulmonalembolie sowie Dauer der Antikoagulation Paul Kyrle Medizinische Univeristät Wien

Fall 54-jähriger Mann plötzliche Kurzatmigkeit und Brustschmerzen D-Dimer und Troponin erhöht RR 140/90 CT: bds. PE Akutbehandlung? Dauer der Behandlung?

Therapieziele Wiedereröffnung des verschlossenen Gefäßes Verhinderung von Thrombusprogression Embolie Rezidiv

Diagnose Tage Fibrinolyse Antikoagulation mech. Entfernung des Thrombus Vena cava Filter Therapie der akuten VTE

Fibrinolyse der akuten PE + hohes Risiko (hypotensiv) - niedriges Risiko (normotensiv) ? mittleres Risiko (normotensiv + Rechts- ventrikelbelastung, erhöhtes Troponin)

nr. of patients HR 0.44 ( ) HR 0.30 ( ) HR 0.73 ( ) Tenecteplase vs. Placebo - Wirksamkeit Fibrinolyse bei Patienten mit PE und mittlerem Risiko Meyer, NEJM

nr. of patients HR 5.5 (2.3-14) HR 20.4 ( ) HR 12.1 ( ) Tenecteplase vs. Placebo - Sicherheit Meyer, NEJM Fibrinolyse bei Patienten mit PE und mittlerem Risiko

Diagnose Tage Fibrinolyse Antikoagulation mech. Entfernung des Thrombus Vena cava Filter Therapie der akuten VTE

Niedermolekulares Heparin therap. Dosis, gewichtsadaptiert, 1x oder 2x/d überlappend mit VKA mindestens 5 Tage UND bis INR > 2 über 24 h Akute VTE - Antikoagulanzien

Unfraktioniertes Heparin Dauerinfusion  APTT fach verlängert schwere Nierenfunktionseinschränkung, hohes Blutungsrisiko

Diagnose Akute VTE - Antikoagulanzien > 3 Monate VKA (INR 2 - 3) Heparin (NMH) Tage

Direkte orale Antikoagulantien (DOAKs) RivaroxabanApixabanEdoxabanDabigatran Firmenname XareltoEliquisLixianaPradaxa Ziel Xa IIa Verabreichung oral Wirkungsmaximum 1-2 h1-3 h1-2 h2-4 h t1/ h9-14 h8-10 h12-17 h Renale Elimination 33%25%35%80% Monitoring nein Antidot nein

12/ /2013: 7 “non-inferiority” Studien 3 “superiority” Studien Patienten DOAKs

Entwicklung der DOAKs - Rationale Schneller Wirkungseintritt/verlust Wenige Medikamenteninteraktionen Keine Nahrungsmittelinteraktionen Flache Dosis/Wirkungskurve Kein Monitoring besser Lebensqualität (bessere Kosteneffektivität)

Enoxaparin Heparin Dabigatran Apixaban Rivaroxaban HOKUSAI ( 2013) Enoxaparin Heparin Edoxaban Heparin VKA Vergleichsarm AMPLIFY (2013) RE-COVER 1+2 (2009, 2013) EINSTEIN DVT, PE (2010) Therapie der akuten VTE - Design

Enoxaparin Heparin Dabigatran 150 mg BID Apixaban 5 mg BID ** Rivaroxaban 20 mg OD * AMPLIFY ( 2013) HOKUSAI ( 2013) Enoxaparin Heparin Edoxaban 60 mg OD EINSTEIN DVT, PE (2010) Heparin VKA (INR 2-3) Vergleichsarm Therapie der akuten VTE - Dosis * 15 mg BID über 3 Wo; ** 10 mg BID über 1 Wo RE-COVER 1+2 (2009, 2013)

Enoxaparin Heparin Dabigatran Apixaban Rivaroxaban AMPLIFY ( 2013) HOKUSAI ( 2013) Enoxaparin Heparin Edoxaban EINSTEIN DVT, PE (2010) Heparin VKA Vergleichsarm Therapie der akuten VTE - Dosis 6 Mo 3,6,12 Mo 6 Mo 3-12 Mo RE-COVER 1+2 (2009, 2013)

Standard of care Dabigatran Time to event (months) Cumulative event rate (%) HR 1.10 ( ) Therapie der akuten VTE - Rezidive Schulman, NEJM 2009

Rivaroxaban Standard of care Time to event (days) Cumulative event rate (%) HR 0.89 ( ) Therapie der akuten VTE - Rezidive Prins, Thrombosis Journal 2013

Apixaban Standard of care Cumulative event rate (%) Time to event (days) HR 0.84 ( ) Therapie der akuten VTE - Rezidive Agnelli, NEJM 2013

Edoxaban Standard of care Time to event (days) Cumulative event rate (%) HR 0.89 ( ) Therapie der akuten VTE - Rezidive Hokusai Investigators, NEJM 2013

Therapie der akuten VTE – schwere Blutungen Schulman, NEJM 2009; EINSTEIN Investigators, NEJM 2010; Agnelli, NEJM 2013; HOKUSAI Investigators NEJM 2013 %

Therapie der akuten VTE – schwere Blutungen HR 0.3 ( ) HR 0.8 ( ) HR 0.7 ( ) HR 0.5 ( ) Schulman, NEJM 2009; EINSTEIN Investigators, NEJM 2010; Agnelli, NEJM 2013; HOKUSAI Investigators NEJM 2013 %

Therapie der akuten VTE – schwere/CRNM Blutungen HR 0.6 ( ) HR 0.9 ( ) HR 0.4 ( ) HR 0.8 ( ) Schulman, NEJM 2009; EINSTEIN Investigators, NEJM 2010; Agnelli, NEJM 2013; HOKUSAI Investigators NEJM 2013 % CRNM = nicht schwer, aber klinisch relevant

Therapie der akuten VTE – Wirkung van Es, Blood 2014 RRR 10%

Therapie der akuten VTE – Sicherheit RRR 39% van Es, Blood 2014

Therapie der akuten VTE – Sicherheit Van Es et al. submitted van Es, Blood 2014

Age van Es, in press RRR 47% RRR 59%

Kidney function van Es, in press RRR 30% RRR 63%

Wer soll nicht mit DOAKs behandlet werden Patienten mit stark eingeschränkter NF Rivaroxaban, Apixaban: CrCl < 15 ml/min Dabigatran: CrCl < 30 ml/min Patienten mit hämodynamisch instabiler PE Schwangere oder stillende Frauen gleichzeitige Behandlung mit speziellen Medikamenten Krebspatienten (??) Patienten mit Armvenen-, Sinusvenen- oder Abdominal- venenthrombose (??)

DOAK in cancer patients licenced (rivaroxaban, dabigatran?) guideline panels recommend against their use no comparison against LMWH too few pts included in studies interaction with anti-cancer therapy reduced absorption from gastrointestinal tract

CLOT - KM vs. competing risks Competing risk Kaplan-Meier Parpia, Contemporary Clinical Trials 2011 Predicting recurrent venous thromboembolism in cancer Competing risk Kaplan-Meier HR 0.48; p=0.002 Major bleeding: 6% (LMWH) vs. 4% (VKA), p=0.3

Cancer van Es, in press RRR 43% RRR 23%

Malignom NMH für 6 Monate Komplette Remission Chemotherapie Interventionen Krankheit stabil Patientenpräferenz NMH ex NMHVKA oder DOAK Tumor aktiv ± zusätzl. Risikofaktoren

Schwangerschaft NMH in therapeutischer Dosis bis Tag -1 Einleiten der Geburt 2-3 Tage NMH in prophylaktischer Dosis 6-8 Wochen NMH in therapeutischer Dosis

Rivaroxaban, Apixaban und Medikamente Vorsicht bzw. KI bei gemeinsamer Einnahme Einnahme mit Azol- Antimykotika, HIV-Proteaseninhibitoren, Dronedaron, Rifampicin, Phenytoin, Carbamacepin, Phenobarbital oder Johanniskraut

Dabigatran und Medikamente Vorsicht bzw. KI bei gemeinsamer Einnahme mit Dronedaron, Azol-Antimykotika, Rifampicin, Phenytoin, Carbamacepin, Phenobarbital oder Johanniskraut

Dauer der Antikoagulantientherapie  Rezidivrisiko vs. Blutungsrisiko  Qualität der Therapie (Zeit im therapeutischen Bereich)

Thrombophiliediagnostik???  weder bei Patienten noch bei Verwandten!!! Dauer der Antikoagulanzientherapie?

Dauer der Antikoagulantientherapie  Rezidivrisiko gering  3 Monate - Unterschenkel-VT - VTE mit zeitlich begrenztem Risikofaktor (Operation, Trauma, Bettlägerigkeit, Schwangerschaft oder Wochenbett, östrogen-hältige Kontrazeptiva, …)

Dauer der Antikoagulantientherapie  Rezidivrisiko hoch  unbegrenzt - Oberschenkel/Becken-VT oder LE ohne zeitlich begrenztem Risikofaktor - Blutungsrisiko gering

Circulation 2010;121:  data supplement (free access) Risk calculator Vienna Prediction Model JTH, May 2015

Nomogram to predict recurrence: Vienna Prediction Model Eichinger, Circulation 2010, Kyrle JTH 2015

Dauer der Antikoagulation 3 Monate langdauernd distale VT sekundäre* VTE idiopathische VTE * OP, Trauma, Immobilisation, Schwangerschaft, Wochenbett, Einnahme weiblicher Hormone AWMF online, 6/2010 9th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy; Kearon, Chest 2012

Zusammenfassung Fibrinolyse der PE: nur hämodynamisch instabile Patienten Antikoagulanzientherapie der VTE: DOAKs sind gleich wirksam wie die VKA DOAKs sind sicherer als die VKA Dauer der Antikoagulanzientherapie: auslösende Ursache und/oder US: 3 Monate spontan proximal +/- PE: unbegrenzt