Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer Thromboseneigung

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1 Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer Thromboseneigung
Dr. Hannelore Haubelt Institut für Hämostaseologie und Transfusionsmedizin Klinikum Ludwigshafen Im Jahr 2002 sind in der DMW, im Ärzteblatt und im Internisten drei gute Artikel zu diesem Thema erschienen: Hach-Wunderle V Hämostaseologisches Risikoprofil bei Venenthrombose Internist 2002; 43(1): 10-15 Loew A, Völler H, Riess H Thrombophilie - Diagnostische Schritte und therapeutische Konsequenzen nach tiefer Venenthrombose. Dtsch Med Wochenschr 2002; 127(6): Willeke, A et al. Rationelle Thrombophiliediagnostik Dtsch. Ärzteblatt 2002; 99(31-32):A2111-A2118 Caprini, J et al. Laboratory Markers in the Diagnosis of Venous Thromboembolism. Circulation 2004; 109 (Suppl.I): I4-I8 Leitfaden für MTA - Schüler(innen) MTAs2007/HH

2 Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer Thromboseneigung
Themenübersicht Begriffe Thrombophilie, Spontanthrombose, Sekundärthrombose Laboruntersuchungen angeborene und erworbene Risikofaktoren Häufigkeiten und Risiken TVT in und außerhalb der Schwangerschaft MTAs2007/HH

3 Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer Thromboseneigung
Begriffe Thrombophilie Thromboseneigung, die sich klinisch äußert und in einem Labortest feststellbar ist: Inhibitormangel; Erhöhung eines Stoffwechselproduktes oder Gerinnungsfaktors; Mutation Spontanthrombose Auftreten einer Venenthrombose ohne erkennbare situative Risikofaktoren Sekundärthrombose Auftreten einer Venenthrombose in zeitlichem Zusammenhang mit einem passageren Risikofaktor (provoked VTE) Für die Thrombophilie gilt allgemein die Virchow‘sche Trias: 1. Gefäßwandschaden 2. Herabgesetzte Blutstömungsgeschwindigkeit (Stase) 3. Veränderte Blutzusammensetzung (Hyperkoagulabilität) hier,für Laborbelange, erkennt man jedoch die Verengung des Begriffes auf Punkt 3. Sekundärthrombose eindeutig identifizierbare, passagere Risikofaktoren: 1. Operationen (insbesondere mit lang - dauerender Anästhesie) 2. Trauma, Immobilisation 3. Sepsis 4. Schwangerschaft/Wochenbett 5. Östrogentherapie ("Pille", postmenopausale Hormonersatztherapie 6. Malignome 7. Nephrotisches Syndrom 8. vorübergehende Herzinsuffizienz MTAs2007/HH

4 Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Ablauf der plasmatischen Gerinnung Initiation Amplifikation Gemeinsame Endstrecke Loscalzo, J and Schafer, A.: Thrombosis & Hemorrhage 3rd edition 2003 MTAs2007/HH

5 Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
System der Inhibitoren Phase Gerinnungs-faktoren Inhibitoren Initiation TF/VII TFPI Amplifikation FVIIIa/FVa PC/PS Endstrecke Thrombin AT (III) Gerinnselbildung Fibrin Fibrinolyse MTAs2007/HH

6 Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Inhibitorsysteme: 1. Tissue Factor Pathway Inhibitor (früher LACI) TFPI (bis 1991: LACI= lipoprotein-associated coagulation inhibitor) bildet mit TF/FVIIa und Xa einen quarternären Komplex, in dem Faktor VIIa und Faktor Xa inaktiviert werden (Ca++ ist erforderlich!). Die Messung von TFPI im Plasma ist möglich, aber vermutlich nicht repräsentativ, da der Inhibitor überwiegend am Endothel aktiviert wird. Angeborene Mängel sind nicht bekannt; vermutlich ist der Inhibitor so wichtig, dass Mutationen, die die Wirksamkeit beeinträchtigen, nicht mit dem Leben vereinbar sind. Heparin-Gabe führt zum Anstieg (2-3 fach) von TFPI im Plasma. Loscalzo, J and Schafer, A.: Thrombosis & Hemorrhage 1st edition 1994 MTAs2007/HH

7 Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Inhibitorsysteme: 2. Das Protein C / Protein S - System antikoagul. Behring Diagnostika Information 1997 MTAs2007/HH

8 Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Laboruntersuchungen
Teste zur Abklärung einer Resistenz gegen aktiviertes Protein C (=APC-Resistenz) Gerinnungstest der 2. Generation erfasst Faktor-V-Leiden (=Arg506Gln) Faktor-V-Cambridge (=Arg306Thr) Faktor-V-Hong Kong (=Arg306Gly) Faktor-V-HR2 (=A4070G) PCR-Screening auf Faktor-V-Leiden-Mutation (G1691A, =Arg506Gln) APC-Test der 2. Generation: Patientenplasma wird (1:5) mit Faktor-V-Mangel-Plasma vorverdünnt. Störfaktoren, wie erhöhtes Fibrinogen, erhöhter Faktor VIII, hoch dosierte Heparintherapie, Therapie mit oralen Antikoagulanzien werden vermieden. Andererseits ist ein Einfrieren des Testplasmas nicht möglich Testprinzip PTT!!!; eingefrorene Thrombozyten stören stark und unkalkulierbar.) Die Häufigkeit der heterozygoten Faktor-V-Leiden-Mutation in der Pfalz beträgt 5,6% (getestet wurden 504 gesunde Individuen zwischen 14 und 72 Jahren) Faktor-V-Cambridge und Faktor-V-Hong Kong Mutationen sind relativ selten; ihre "thrombophile" Bedeutung ist nicht so ausgeprägt wie die der Faktor-V-Leiden-Mutation, da die antikoagulatorische Funktion des gespaltenen Faktor V wohl intakt ist (Mutation betrifft eine andere Stelle!). Die Faktor-V-HR2-Mutation (=A4070G) scheint das thrombophile Risiko bei Vorliegen einer Faktor-V-Leiden-Mutation zu steigern; ob sie allein, evtl. in homozygoter Form, eine Thrombophilie bewirkt, ist noch nicht sicher geklärt, aber wahrscheinlich. MTAs2007/HH

9 In Thrombosekollektiven bis zu 50 % der Patienten
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Faktor-V-Leiden: Epidemiologie Häufigster thrombophiler Polymorphismus in der kaukasischen Bevölkerung (Pfalz: 5,6%) In Thrombosekollektiven bis zu 50 % der Patienten Erhöht das Thromboserisiko um das 3-6 fache bei Heterozygotie gegenüber dem Wildtyp Additive Effekte einer Faktor-V-A4070G-Mutation Multiplikative Effekte anderer Polymorphismen oder erworbener Risikofaktoren (Ovulationshemmer etc.) Kein Einfluss der Heterozygotie auf das Rezidivrisiko von Spontanthrombosen MTAs2007/HH

10 PTT (Patientenplasma) mit APC
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Laboruntersuchungen: APC-Ratio APC-Ratio PTT (Patientenplasma) mit APC = PTT (Patientenplasma) ohne APC Bei Normalpersonen (Wildtyp) wird eine ca. 2-3 fache Verlängerung der PTT durch APC erwartet (=APC-Ratio >2,1) APC-Test der 2. Generation: Patientenplasma wird (1:5) mit Faktor-V-Mangel-Plasma vor verdünnt. Störfaktoren, wie erhöhtes Fibrinogen, erhöhter Faktor VIII, hoch dosierte Heparintherapie, Therapie mit oralen Antikoagulanzien werden vermieden. Andererseits ist ein Einfrieren des Testplasmas nicht möglich Testprinzip PTT!!!; eingefrorene Thrombozyten stören stark und unkalkulierbar.) MTAs2007/HH

11 M Multiplex-PCR Prth FVLD Hind III-Verdau auf 6% PAA MTAs2007/HH WT
500 bp Prth WT het hom 345 bp 322 bp FVLD WT het hom 247 bp 250 bp 215 bp Hind III-Verdau auf 6% PAA Diese PCR wird in aller Regel als RFLP (Restriktionsenzym Fragment Längen Polymorphismus) Analyse durchgeführt. Dies bedeutet, dass nach Abschluss der Amplifikationsphasen der PCR ein „Verdau“ mit sog. Restriktionsenzymen (das sind Enzyme aus Bakterien, z.B. Haemophilus influenza (HIND III) oder Moraxella (MNL I etc) die spezifische DNA-Sequenzen erkennen und schneiden) angeschlossen wird. Nach der Enzym-Inkubation werden die entstandenen DNA-Bruchstücke auf einem (Polyacrylamid-) Gel nach Molekül-Größe getrennt. Es laufen immer zwei Kontrollen (Wildtyp und homozygote oder heterozygote Kontrolle) mit, so dass die zu erwartenden Molekulargewichte der Bruchstücke, und ob der Verdau geklappt hat, beurteilt werden können. 100 bp MTAs2007/HH

12 Test zur Abklärung einer Prothrombinmutation
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Laboruntersuchungen Test zur Abklärung einer Prothrombinmutation PCR-Screening auf Faktor-II-Polymorphismus (G20210A) Die Faktor-II (=Prothrombin)-Mutation liegt im nicht translatierten 3'-Ende des Gens; das gebildete Prothrombinmolekül hat keine veränderte Struktur; jedoch sind die Faktor-II-Spiegel der betroffenen Individuen erhöht. Häufigkeit der heterozygoten Ausprägung dieser Mutation in der Pfalz: 3,6% bei gesunden Individuen (getestet wurden 504 Personen zwischen 14 und 72 Jahren) Erhöht das Thromboserisiko um das ca. 2,5-fache. MTAs2007/HH

13 In Thrombosekollektiven ca. 10 % der Patienten
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Faktor-II-Polymorphismus: Epidemiologie Zweit häufigster thrombophiler Polymorphismus in der kaukasischen Bevölkerung (Pfalz: 3,2%) In Thrombosekollektiven ca. 10 % der Patienten Erhöht das Thromboserisiko um das 2-5 fache bei Heterozygotie gegenüber dem Wildtyp Intron-Mutation! Faktor-II-Molekül nicht verändert! Multiplikative Effekte anderer Polymorphismen oder erworbener Risikofaktoren (Ovulationshemmer etc.) Kein Einfluss der Heterozygotie auf das Rezidivrisiko von Spontanthrombosen MTAs2007/HH

14 Teste zur Abklärung eines Protein-C-Mangels
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Laboruntersuchungen Teste zur Abklärung eines Protein-C-Mangels Messung der Protein-C-Aktivität in einem Gerinnungstest oder chromogenen Assay Cave: Therapie mit oralen Antikoagulanzien stört: falsch niedrige Ergebnisse! Ein Protein-C-Mangel findet sich bei 0,14-0,5 % der Normalbevölkerung, in Thrombosekollektiven ca. 3%; das Thromboserisiko ist ca. 6,5-10-fach erhöht; familiäre, bisher noch nicht zufriedenstellend erklärte Schwankungen. Bei Therapie mit oralen Antikoagulanzien ist einschleichend zu dosieren, um eine "Cumarinnekrose" zu vermeiden. ungewöhnliche Lokalisation der Thrombosen: Cerebralvenenthrombosen, Thrombophlebitiden MTAs2007/HH

15 In Thrombosekollektiven ca. 3 % (- 6%) der Patienten
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Protein-C-Mangel: Epidemiologie Seltener Inhibitormangel, ca 0,2% Heterozygote in der asymtomatischen Bevölkerung In Thrombosekollektiven ca. 3 % (- 6%) der Patienten Als Risikofaktor für Thrombosen gesichert, jedoch RR nicht bei allen Mutationen gleich. Erniedrigte Spiegel bei Vitamin-K-Mangel und oraler Antikoagulanzientherapie (HWZ: ca. 10h) Rezidivrisiko von Spontanthrombosen vermutlich höher als bei F-V-Leiden oder F-II-Polymorphismus MTAs2007/HH

16 Teste zur Abklärung eines Protein-S-Mangels
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Laboruntersuchungen Teste zur Abklärung eines Protein-S-Mangels Messung der Protein-S-Aktivität in einem Gerinnungstest und/oder Bestimmung von freiem Protein S (ELISA oder LIA-Test) Cave: Therapie mit oralen Antikoagulanzien stört: falsch niedrige Ergebnisse! (Aktivitätstest < freies Protein S) Häufigkeit in der Normalbevölkerung nicht sicher geklärt; Steigerung des Thromboserisikos ähnlich wie bei heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation. Besonderheit: Protein S liegt zu 60% gebunden an C4b-Bindungsprotein vor; nur die 40% freies Protein S sind als Kofaktor von Protein C wirksam. Bei Entzündungen (Akute-Phase-Reaktion) steigt das C4b-Bindungsprotein an und damit fällt das verfügbare freie Protein S ab.---> Risikofaktoren Trauma, Entzündung, Tumor! ungewöhnliche Lokalisation der Thrombosen: Cerebralvenenthrombosen, Mesenterialvenenthrombosen, MTAs2007/HH

17 In Thrombosekollektiven ca. 1-2 % der Patienten
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Protein-S-Mangel: Epidemiologie Seltener Inhibitormangel, Prävalenz in der asymtomatischen Bevölkerung nicht bekannt In Thrombosekollektiven ca. 1-2 % der Patienten Erhöht das Thromboserisiko um das 2-8 fache bei Heterozygotie gegenüber dem Wildtyp. Erniedrigte Spiegel bei - Entzündungen (Akute-Phase-Reaktion) - Vitamin-K-Mangel, oraler Antikoagulanzientherapie - Östrogen-Therapie (Ovulationshemmer, etc.) - Schwangerschaft Rezidivrisiko von Spontanthrombosen? MTAs2007/HH

18 Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Inhibitorsysteme: 3. Antithrombin MTAs2007/HH

19 Teste zur Abklärung eines Antithrombin-Mangels
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Laboruntersuchungen Teste zur Abklärung eines Antithrombin-Mangels Messung der Heparinkofaktor-Aktivität in einem chromogenen Assay als Anti-Xa-Aktivität oder Antithrombin-Aktivität (Cave Therapie mit direkten Thrombininhibitoren!) Häufigkeit in der Normalbevölkerung: 1:2000 bis 1:5000 (Typ I, Typ IIa und IIb); 1: 250 bis 1:500 (Typ IIc, = Mutation der Heparin-Bindungsstelle) in Thrombosekollektiven: 1:100 in Thrombosekollektiven mit Alter < 45 Jahre: 1:50 Marcumartherapie soll zu falsch hohen Werten führen Cave Therapie mit direkten Thrombininhibitoren!!! (Hirudin, Melagatran, Ximelagatran) Ergebnis falsch hoch, da direkte Thrombininhibitoren als AT erfasst (gemessen) werden. MTAs2007/HH

20 In Thrombosekollektiven ca. 1 % der Patienten
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Antithrombin-Mangel: Epidemiologie Sehr seltener Inhibitormangel, ca 0,02% in der asymtomatischen Bevölkerung In Thrombosekollektiven ca. 1 % der Patienten Erhöht das Thromboserisiko um das 8-10 fache bei Merkmalsträgern gegenüber Nicht-Betroffenen. Erniedrigte Spiegel bei - Heparintherapie (in vivo clearance) - DIC, Lebercirrhose, Nephrot. Syndrom - L-Asparaginasetherapie - Östrogen-Therapie (Ovulationshemmer, etc.) - Schwangerschaftskomplikationen (Präeklampsie etc.) Rezidivrisiko von Spontanthrombosen erhöht Thrombose reduziert nur selten AT-Werte Häufiger: DIC, Lebercirrhose, Nephrotisches Syndrom L-Asparaginasetherapie Heparintherapie (in vivo clearance) Orale Kontrazeptiva (moderat), Östrogene aus anderen Gründen Normale Schwangerschaft selten, häufig jedoch: - Präeklampsie - SS-induzierte Hypertonie - Eklampsie Anabolika (Stanazol, Danazol) heben den At-Spiegel, aber auch den der Gerinnungsfaktoren! MTAs2007/HH

21 Gerinnungsuntersuchungen bei TVT
Inhibitorsysteme: 4. Fibrinolyse Loscalzo, J and Schafer, A.: Thrombosis & Hemorrhage 1st edition 1994 MTAs2007/HH

22 Anti-Phospholipid-Syndrom (=APS)
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Definition/Laboruntersuchungen Anti-Phospholipid-Syndrom (=APS) positives Lupusantikoagulanz mittlere oder hohe Titer eines Anti-Cardiolipin-Antikörpers, gemessen in einem ß2-Glykoprotein-I-abhängigen Testsystem mittlere oder hohe Titer eines Anti-ß2-Glykoprotein-I-Antikörpers thromboembolisches Ereignis (arteriell oder venös) rezidivierende Aborte mindestens 1 Laborkriterium und ein klinisches Kriterium müssen erfüllt sein; Laborkriterium im Abstand 12 Wochen bestätigen, da auch passager (z.B. post infectionem) möglich. Mit „mittlere oder hohe“ Titer sind > oder = 40 GPL oder MPL (=Einheiten der Immunglobulinklasse IgG oder IgM) gemeint. Differentialdiagnose primäres-sekundäres (SLE, Medikamente etc) APS sollte erfolgen. Einstellung auf orale Antikoagulanzien indiziert, (solange APS positiv) mit Ziel-INR: 2-3. MTAs2007/HH

23 Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Zusammenfassung Laboruntersuchungen Hereditäre Thrombophilie APC-Resistenz Prothrombinmutation Protein-C-Mangel Protein-S-Mangel AT-Mangel Persistierende Faktor-VIII-Erhöhung Erworbene Thrombophilie APS-Syndrom  Lupusantikoagulanz Hyperhomocysteinämie MTAs2007/HH

24 Thrombophilie – Diagnostik: Klinische Chemie Laboruntersuchungen
Teste zur Abklärung einer Hyperhomocysteinämie Messung des Nüchtern-Homocysteinspiegels mittels HPLC evtl. auch nach Methionin Belastung Achtung! Präanalytik ist kritisch; EDTA-Blut gleich nach der Blutentnahme auf Eis lagern; Transportzeiten > 2 Stunden vermeiden (Hämolyse) Homocystein ist ein wichtiges Intermediärprodukt im Methionin-Stoffwechsel; Cystathion-ß-Synthase-Mangel führt zu erheblicher, die C877T-Mutation der Methylentetrahydrofolatreduktase zu einer milden Hyperhomocysteinämie; Folat-arme sowie Vitamin-B6- und Vitamin-B12-arme Ernährung können ähnliches bewirken. Wegen der therapeutischen Beeinflußbarkeit scheint daher Diagnostik besonders sinnvoll. (Rolle des Alkoholkonsums!) MTAs2007/HH

25 Häufigkeiten und Risiken
Figure 1: Annual incidence of VTE among residents of Worchester MA, 1996, by sex and age. White RH The Epidemiology of Venous Thromboembolism. Circulation 2003; 107: I-4-I-8 Primärquelle: Anderson FA et al. In Arch Intern Med 1991; 151: Die Graphik veranschaulicht noch einmal, dass Frauen im Alter von 20 – 35 Jahren, die nicht schwanger sind und keine thrombophile Mutation haben, ein niedriges absolutes Risiko (ca. 1:10.000) haben, eine Thrombose zu erleiden. Bei Eintreten der Schwangerschaft erhöht sich das Thromboserisiko ungefähr um das 5-fache, so dass bei Schwangeren ohne Thrombophilie ein VTE – Risiko von ca. 1:2.000 besteht im Vergleich zu Schwangeren mit heterozygoter Prothrombinmutation, die in 1: 500 Schwangerschaften eine Thrombose erleiden oder Frauen mit heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation, bei denen in ca. 0,5% (=1:200) eine Thrombose (+/- Embolie) beobachtet wird. Damit liegt das absolute VTE-Risiko dieser Frauen noch unterhalb der Allgemeinbevölkerung jenseits von Jahren, bei der routinemäßig keine medikamentöse Thromboseprophylaxe durchgeführt wird, ohne dass ein zusätzliches temporäres Risiko vorliegt. Dadurch erklärt sich, dass die deutschen Empfehlungen für Schwangere mit einfachen thrombophilen Defekten (wie F V G1691A oder Prothrombin G20210A in heterozygoter Form) ohne Thrombose in der eigenen Anamnese –also als Primärprophylaxe- nur physikalische Maßnahmen wie Kompressionsstrümpfe, Venengymnastik etc.) empfehlen. Erst im Wochenbett, wenn das VTE-Risiko weiter steigt (ca fach vs. gleichaltrigen nicht Schwangeren außerhalb des Wochenbetts), scheint eine medikamentöse Primär-Prophylaxe gerechtfertigt. (z.B IE Dalteparin oder 40 mg Enoxaparin). Die amerikanischen Empfehlungen lassen das Vorgehen offen zwischen reiner Beobachtung (surveillance), physikal. Maßnahmen und NMH in prophylakt. Dosierung in der SS und postpartal. MTAs2007/HH

26 Häufigkeiten und Risiken prä- und postpartal
Thromboserisiko bei thrombophilen Defekten Gleichaltrige nicht Schwangere: 1:10.000 Schwangere: 1:2.000 bis 1:1.000 Schwangere mit G20210A: 1:500 Schwangere mit G1691A: 1:200 Schwangere mit beiden Mutationen: 4,6:100 Schwangere mit A1691A: 12:100 Diese Werte beruhen z.T. auf Beobachtungen in Studien, z.T. auf Schätzungen aus bekannten Häufigkeiten und Wahrscheinlichkeiten und beziehen sich auf eine westliche Population. McColl et al. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb Haemost 1997; 8: Protein-C-Mangel: 1:113; Typ 1 AT-Mangel: 1:2,8 und Typ 2 AT-Mangel: 1:42. MTAs2007/HH

27 INR 2.0 – 3.0 Therapeutischer Zielbereich der Rezidivprophylaxe
Intensität der Antikoagulation nach Tiefer Venenthrombose / Lungenembolie Therapeutischer Zielbereich der Rezidivprophylaxe INR 2.0 – 3.0 Vergleiche zwischen INR 2,0-3,0 und höheren Intensitäten (3,0-4,5) wurden schon Anfang der 80-iger Jahre des letzten Jahrhunderts (Hull et al. NEJM 1982) durchgeführt mit dem Ergebnis, dass höhere Intensitäten zu größeren Blutungsraten führen, jedoch die Thromboserezidive nicht reduzieren. Wichtig ist hier noch einmal zu erwähnen, dass unbedingt „INR“ als Einheit benutzt werden sollte, da die Vergleichbarkeit die Grundlage von Evidenz-basierter Medizin ist: Quick-Werte waren nie Gegenstand einer vergleichenden Untersuchung zur Intensität der Cumarintherapie. INR von 2,0 bedeutet: Verdoppelung der Thromboplastinzeit im Vergleich zu einer Normalperson, gemessen mit dem Internationalen Thromboplastin - Reagenz. Keine Ausnahmen mehr; wie noch im Jahr 2003 – Antiphospholipid-Syndrom. MTAs2007/HH

28 Orale Antikoagulation mit Cumarinen
Einflussgrößen der oralen Antikoagulation mit Cumarinen Genetik Ernährung Begleitmedikation Wenn noch Zeit bleibt, würde ich gern mit Ihnen das spannende Thema der bestimmenden Einflüsse auf die Güte der Einstellung von Patienten auf orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp (Vitamin-K-Antagonisten) besprechen und damit auf die Dinge zu sprechen kommen, die die Erhaltungsdosis eines Patienten bestimmen. Hier ist viel Bewegung in der Forschung, insbesondere auch zu genetischen Hintergründen. Diese Ergebnisse tragen aber auch zu unserem Verständnis der z.T. extremen Interaktionen von anderen Medikamenten (z.B. Antiarrhythmika vom Typ Cordarex etc.) bei. MTAs2007/HH

29 Orale Antikoagulation mit Cumarinen
Cumarine wirken als Vitamin-K-Antagonisten Gestört ist das Recycling des Vitamin K, durch die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase Vitamin-K-Epoxid-Reduktase wird durch Cumarine gehemmt MTAs2007/HH

30 Orale Antikoagulation mit Cumarinen
Genetische Varianten der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase werden durch Cumarine nicht gehemmt (Cumarin-Resistenz) Cumarine werden durch Cytochrom P 450 (Warfarin: CYP2C9) abgebaut. Genetische Varianten: Langsamer Metabolismus Schneller Metabolismus MTAs2007/HH

31 Orale Antikoagulation mit Cumarinen
Vitamin-K-Quellen des Organismus Nahrungsmittel „grüne“ Gemüse, Kohl, Sauerkraut, Leber Darmbakterien MTAs2007/HH

32 Orale Antikoagulation mit Cumarinen
Einfluss anderer Medikamente: INR erhöhend Amiodaron Allopurinol Statine Antibiotika L-Thyroxin Hoch dosiert Vitamin E INR erniedrigend Diuretika Digitalis Barbiturate, Benzodiazepine Steroide Kontrazeptiva Lovastatin (Mevinacor) + Simvastatin (Denan, Zocor), seltener Fluvastatin (Locol) Johanniskraut erwähnen (Neuroplant), wirkt INR senkend; schwächt Cumarin-Wirkung ab. MTAs2007/HH

33 Offene Frage: Dauer - Antikoagulation
Einflussgrößen: Spontanthrombose/Sekundärthrombose? Ausdehnung/Schwere der TVT/LE Ultraschall: Restthrombose? D-Dimer am Behandlungsende Geschlecht / Alter / BMI / Hormone > 2 thrombophile „Laborparameter“ Rezidiv – Risiko erhöht bei: Männlichem Geschlecht Pille, Postmenopausale Hormon-Ersatztherapie BMI > 30 kg/m2 MTAs2007/HH