A three-arm Clinical Trial

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1 A three-arm Clinical Trial
Stent-protected Angioplasty in Asymptomatic Carotid Artery Stenosis vs. Endarterectomy Erste Diareihe zur SPACE2 Studie Autor: Peter A. Ringleb Datum: Inhalt: Hintergrund zur Behandlung asymptomatischer Karotisstenosen Design, Zielsetzung Einschluss-/Ausschlusskriterien Primärer Endpunkt, Sekundäre Endpunkte, Sicherheitsendpunkte Endpunktereignisdefinition Studienstruktur Statistik A three-arm Clinical Trial

2 Gliederung Hintergrund der Studie Ein- und Ausschlusskriterien Design
Ablauf Personal PAR ( ):

3 Hintergrund – Epidemiologie
Asymptomatische Stenosen 1-3% der Erwachsenen, 8% der >65 jährigen ~1 Mio. Bundesbürger 20-40% aller Patienten mit KHK 15-25% aller Patienten mit pAVK Die Prävalenz signifikanter extrakranieller Karotisstenosen (Stenosegrad >50%) beträgt in der Erwachsenenbevölkerung 1–3% und steigt ab dem 65.Lebensjahr auf 8% an.Dies bedeutet für Deutschland eine Anzahl von >1 Mio.Patienten mit einer extrakraniellen Karotisstenose. Die KHK ist in 20–40%, die periphere AVK in 15–25% der Fälle mit einer >50%igen Karotisstenose oder einem Karotisverschluss assoziiert.Das Risiko eines karotisbedingten ischämischen Schlaganfall ist vom Stenosegrad abhängig und beträgt für >50%ige Stenosen 1–2%/Jahr und für hochgradige >80%ige Stenosen ca. 3%/Jahr. Eckstein. Chirurg 2004; 75:93–110

4 Hintergrund – Risiko Schlaganfallrisiko deutlich geringer als bei symptomatischen Stenosen ca. 11% pro 5-Jahre1 Markererkrankung für generalisierte Arteriosklerose Kardiovaskuläres Ereignisrisiko ca. 7% per annum Die Prävalenz signifikanter extrakranieller Karotisstenosen (Stenosegrad >50%) beträgt in der Erwachsenenbevölkerung 1–3% und steigt ab dem 65.Lebensjahr auf 8% an.Dies bedeutet für Deutschland eine Anzahl von >1 Mio.Patienten mit einer extrakraniellen Karotisstenose. Die KHK ist in 20–40%, die periphere AVK in 15–25% der Fälle mit einer >50%igen Karotisstenose oder einem Karotisverschluss assoziiert.Das Risiko eines karotisbedingten ischämischen Schlaganfall ist vom Stenosegrad abhängig und beträgt für >50%ige Stenosen 1–2%/Jahr und für hochgradige >80%ige Stenosen ca. 3%/Jahr. Eckstein. Chirurg 2004; 75:93–110 1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:

5 Hintergrund – Risiko 5-Jahres Schlaganfallrisiko
asymptomatische Karotisstenose1 Bei der Angabe des Risikos bei Vorhandensein einer Carotisstenose einen ersten Schlaganfall zu erleiden werden Zahlen zwischen 1 und 5 % genannt. Dies sind Daten aus ACST, konservativ behandelte Gruppe Arm, Schlaganfälle und schwerwiegende ipsilaterale Schlaganfälle 1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:

6 Hintergrund – Risiko 5-Jahres Schlaganfallrisiko
asymptomatische Karotisstenose1 Ebenfalls Daten aus ACST 1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:

7 Hintergrund – CEA In den 1990er Jahren einige Studien zum Vergleich CEA vs. konservative Therapie ACAS1 ACST2 geringer Vorteil für OP3 NNT 53 / 3 Jahre Voraussetzung perioperative Morbidität <3% 1: Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study Jama (1995) 273: 2: Halliday A et al. Lancet (2004) 363: 3: Chambers BR et al. Cochrane Database Syst Rev (2005):CD001923

8 Hintergrund – ACST Jahre 0 1 2 3 4 5
PAR ( ): geringer Unterschied zugunsten der operativen Behandlung, mit einem nach 5 Jahren signifikanter absoluter risikoreduktion von 5,35% Jahre 1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:

9 Hintergrund – ACST1 1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:1491-1502
PAR ( ): Keine Subgruppenunterschiede in ACST 1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:

10 Hintergrund – CAS Keine randomisierten Studien zur Behandlung asymptomatischer Stenosen SAPPHIRE schloss auch Patienten mit symptomatischer Stenose ein1 Asymptomatische „Hochrisikopatienten“ Mehrere Register Häufig unkontrolliert Oft firmengesponserte Post-Marketing-Studien PAR ( ): 1: Yadav JS et al. N Engl J Med (2004) 351:

11 Hintergrund – pro-CAS 38 Zentren 3.267 Fälle
1.433 (44%) asymptomatisch technische Erfolgsquote 98% 30-Tages Risiko (asymptomatischer Patienten) Nicht schwerwiegender Schlaganfall 0,8% schwerwiegender Schlaganfall 1,3% Mortalität 0,5% schwerwiegender Schlaganfall + Tod 2,4% Theiss et al Stroke 2004 #1578 BACKGROUND AND PURPOSE: The German Societies of Angiology and Radiology have instituted a prospective registry of carotid angioplasty and stenting (CAS) to limit uncontrolled use of CAS and to collect data about technique and results of CAS outside clinical trials. METHODS: A total of 38 centers register their patients prospectively before CAS is performed. At discharge, technical details, periprocedural medication, and the clinical course are reported on a standardized form. RESULTS: During the first 48 months, 3853 planned interventions were recorded, and CAS was actually attempted on 3267 patients of whom 1827 (56%) were symptomatic and 1433 (44%) were asymptomatic. In 3127 (98%) cases, stents were used, of which 2784 (89%) were of the self-expanding type. Other technical aspects such as the use of guiding catheters and protection devices varied widely among the centers. Periprocedural medication rather uniformly included aspirin and clopidogrel before and after CAS and high-dose heparin and atropin during CAS. CAS was successful in 3207 (98%) cases. There was a 0.6% (n=18) mortality rate, a 1.2% (n=38) major stroke rate, and a 1.3% (n=41) minor stroke rate. The combined stroke and death rate was 2.8% (n=90). CONCLUSIONS: These prospective multicenter data are likely to give a realistic picture of the possibilities and limitations of CAS in the general community. They suggest that CAS may be performed with similar results in the general community as they have been reported by highly specialized centers and in clinical studies. 1: Theiss W et al. Stroke (2004) 35:

12 Hintergrund Zwischenzeitlich Fortschritte bei der konser-vativen Therapie: ASS in der Primärprophylaxe (z.B. Womens Health Studie1) ACE-Hemmer / Sartane in der antihyper-tensiven Therapie2 Statine zur Behandlung der Hypercholes-terinämie3 PAR ( ): 1: Berger JS et al. Jama (2006) 295: 2: Dahlof B et al. Lancet (2002) 359: 3: Amarenco P et al. Stroke (2004) 35:

13 Erfolgreich etabliertes Netzwerk der SPACE-Studie1
Hintergrund Erfolgreich etabliertes Netzwerk der SPACE-Studie1 Neurologie Neuro- radiologie Gefäß- chirurgie PAR ( ): 1: Ringleb PA et al. Lancet (2006) 368:

14 SPACE-2 Fragestellungen
Sind CAS oder CEA in der Primärprophylaxe von Patienten mit höhergradiger Karotisstenose auch einer modernen konservativen Therapie überlegen ? Ist CAS mindestens gleichwertig (non-Inferiority) zur CEA in Bezug auf Sicherheit und Effektivität bei der Behandlung asymptomatischer Karotisstenosen ? PAR ( ):

15 SPACE-2 Design Prospektiv, randomisiert, multizentrisch, industrieunabhängig 3-armig Optimal medical treatment (OMT) CEA + OMT CAS + OMT Komplexes statistisches Modell PAR ( ):

16 SPACE-2 Ca. 100 Zentren Prädefinierte und konsequent kontrollierte Qualifizierungskriterien 3.640 Patienten 5 Jahre Nachbeobachtungszeitraum Studiendauer 8-9 Jahre Finanzierung durch BMBF-Förderung gesichert PAR ( ):

17 Einschlusskriterien Frauen oder Männer zw. 50 und 85 Jahren
Karotisstenose ≥70% nach Ultraschallkriterien Kein Schlaganfall oder schlaganfallähnliche Symptome in den letzten 180 Tagen Stenose sowohl mit CEA und CAS behandelbar Möglichkeit an den Nachuntersuchungen teilzunehmen Persönliche Einwilligung PAR ( ):

18 Ausschlusskriterien Nicht-arteriosklerotische Stenose (z.B. Dissektion, flottierender Thrombus, FMD) Radiogene Stenose Vorangegangene CEA oder CAS des zu randomisierenden Gefäßes Additive höhergradige Tandem-Stenose Intrakranielle Blutung in den letzten 90 Tagen Bekanntes intrakranielles Angiom oder Aneurysma … PAR ( ):

19 Ausschlusskriterien Schwerwiegende vorbestehende Behinderung (modified Rankin scale ≥ 2) Kontraindikationen für Heparin, Aspirin, Clopidogrel oder Kontrastmittel Hochrisiko Emboliequelle (z.B. künstliche Herzklappen, Vorhofflimmern) Lebenserwartung unter 5 Jahre (z.B. Malignom) Größere Operation (mit Ausnahme der Studienprozedur) in den nächsten 8 Wochen nach Randomsierung geplant PAR ( ):

20 Primärer Endpunkt Kumulative Rate von jedwedem Schlaganfall oder Tod bis Tag 30 plus Rate ipsilateraler Hirninfarkt bis Jahr 5 OMT: 30 Tage nach Randomisierung CAS / CEA: Randomisierung bis 30 Tage nach Prozedur PAR ( ):

21 Sekundäre Endpunkte Einzelne Bestandteile des primären Endpunkts
Schlaganfall, vaskulärer Tod oder Herzinfarkt innerhalb von 30 Tagen Jedweder Schlaganfall innerhalb von 5 Jahren Ipsilateraler Hirninfarkt zwischen Tag 30 und Jahr 5 Technisches Versagen der Prozedur Restenosenrate ( 70%ECST) bis 5 Jahre Herzinfarktrate 30 Tage nach Behandlung PAR ( ):

22 Tertiäre Endpunkte Alle primären und sekundären Endpunkte analysiert nach ein resp. drei Jahren PAR ( ):

23 Sicherheitsendpunkt Sicherheit wird anhand der Rate von jedwedem Schlaganfall und Tod innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung bestimmt PAR ( ):

24 Definitionen Hirninfarkt: Neues fokal neurologisches Defizit vaskulären Ursprungs mit Symptomdauer über wenigstens 24 Stunden, ohne Hinweis auf intrakranielles Blut in der Bildgebung Hirnblutung: Neues fokal neurologisches Defizit vaskulären Ursprungs mit Symptomdauer über wenigstens 24 Stunden, mit Nachweis intrakraniellen Bluts in der Bildgebung PAR ( ):

25 Definitionen Ipsilateraler Schlaganfall: Schlaganfall im Versorgungsgebiet der behandelten A. carotis interna Behindernder Schlaganfall: Schlaganfall mit einer Behinderung von mindestens 3 auf der modifizierten Rankin Skala an Tag 30±3 nach dem Schlaganfallereignis PAR ( ):

26 Definitionen Herzinfarkt1: Nachweis der Erhöhung eines kardialen Biomarkers oberhalb der 99sten-Perzentile des Referenzbereichs und Klinische Symptome einer Ischämie EKG-Veränderungen Pathologischen Q-Wellen im EKG Regionale Kontraktibilitätsveränderungen PAR ( ): 1: Thygesen K et al. Circulation (2007) 116:

27 Definitionen Vaskulärer Tod: Tod durch Schlaganfall, Herzinfarkt, Blutung oder ohne eindeutige Ursache Behandlungsfehler: Unmöglichkeit die Stenose zu behandeln oder Reststenose von ≥70% an Tag 1. Restenose: Stenose von ≥70% nach Ultraschallkriterien PAR ( ):

28 Definitionen Beobachtungszeiten: 30 Tage-Risiko:
CAS/CEA: zwischen Randomisierung und 30 3 Tage nach Behandlung Langfristiges Risiko: Zwischen Randomisierung und 1, 3, resp. 5 Jahre, jeweils 14 Tage PAR ( ):

29 Statistik Effektivität: zweistufiges Testverfahren
Erste Stufe: Tests auf unterschiedliche Ereignisraten: CAS vs. OMT CEA vs. OMT Zweite Stufe, wenn beide obigen Tests signifikant: Non-inferiority Test CAS vs. CEA mit Schwelle 2,5% Sicherheit: Non-inferiority Test CAS vs. CEA mit Schwelle 1,5% PAR ( ):

30 Adjudication Committee
Studienstruktur extern intern Executive Committee Adjudication Committee Safety Committee Steering Committee Quality Committees Monitoring Data Center PAR ( ): Study Center Coordinating Center

31 Zentrumsanforderung Vorhandensein von Neurologie, Gefäßchirurgie, interventioneller Abteilung Alternativ etablierte Kooperationen Erfahrung bei der Betreuung von Patienten mit asymptomatischen Karotisstenosen Erfüllung der Qualitätsansprüche Vertrag mit der Studienleitung PAR ( ):

32 Qualitätsansprüche Neurologe: Nachweis der Ultraschallexpertise
Erfahrung in der Behandlung von Schlaganfallpatienten Chirurg: Nachweis von wenigstens 40 erfolgreichen Eingriffen an der A. carotis in den letzten beiden Jahren und Teilnahme an dezentraler Qualitätssicherung Maximal zwei pro Zentrum

33 Qualitätsansprüche Interventionalist:
Nachweis von mind. 10 Eingriffen in SPACE1 mit Komplikationsrate <7% ODER Nachweis von mind. 40 Stentbehandlung bei hochgradigen ACI-Stenosen innerhalb von 24 Monaten mit neurologischer Kontrolle UND Teilnahme an dezentraler Qualitätssicherung

34 Ultraschall Aufklärung Studie Randomisierung Nachbeobachtung
Zentrumsstruktur Chirurg Neurologe Interventionalist Aufklärung Operation Aufklärung Stenting Ultraschall Aufklärung Studie Randomisierung Nachbeobachtung

35 Wenn Randomisierung für CAS oder CEA
Studienablauf Wenn Randomisierung für CAS oder CEA -x ≤28d +1d +30d 6M 1J 2J 3J 4J 5J Screening Randomiserung CAS / CEA Follow Up Follow Up Follow Up Follow Up Follow Up Follow Up Follow Up Final Follow Up

36 Sponsoren BMBF / DFG, Antrag HA 1394/5-1
Co-Finanzierung durch pharmazeutische Industrie und Stentproduzenten angestrebt und teilweise zugesagt. Ohne Einfluss auf Protokolldesign Verwendete Materialien oder Medikamente Studienablauf Ergebnispublikation PAR ( ):

37 Studienpersonal Executive Committee
W. Hacke (Heidelberg), H. Eckstein (München), G. Fraedrich (Innsbruck), O. Jansen (Kiel), U. Mansmann (München, Statistik), H. Mudra (München) Steering Committee D. Böckler (Heidelberg), M. Böhm (Homburg), H. Brückmann (München), E. Debus (Hamburg), J. Fiehler (Hamburg), M. Hennerici (Mannheim), K. Mathias (Dortmund), W. Lang (Erlangen), E.B. Ringelstein (Münster), P. Ringleb (Heidelberg), J. Schmidli (Bern), R. Stingele (Kiel), R. Zahn (Ludwigshafen) PAR ( ):

38 Studienpersonal Safety Committee
K. Balzer (Mülheim), J. Berger (Hamburg, Statistik), P. Marx (Berlin), H. Zeumer (Hamburg) Endpunkt-Evaluation M. Böhm (Homburg), H. Brückmann (München), H.H. Eckstein (München), P. Ringleb (Heidelberg), R. Stingele (Kiel) PAR ( ):

39 Studienpersonal Sub-Committees
OMT: M. Böhm, J. Berkefeld, H.C. Diener, G. Ertl, M. Hennerici Gefäßchirurgie: H.H. Eckstein, E. Debus, A. Florek, M. Jacobs, Th. Schmidt-Rixen, G. Torsello Intervention: H. Brückmann, M. Hartmann, H.H. Mudra Neurologie: R. Stingele, W. Lang (Wien), W. Lang (Erlangen), H. Mattle, St. Meairs, K. Nierkorn, P. Ringleb PAR ( ):

40 Studienpersonal Statistik U. Mansmann (München)
J. Berger (Hamburg, Safety Committee) Datenzentrum Institut für medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (München) Monitoring KKS Heidelberg PAR ( ):

41 Kontaktinformationen
Prof. Dr. W. Hacke, PD Dr. P. Ringleb: Prof. Dr. H.H. Eckstein Prof. Dr. O. Jansen PAR ( ):

42 Protokollpublikation
European Stroke Conference, Nizza 2008 PAR ( ):