1 5. Kapitel: Die schwierigen Alten Seminar Südtiroler Akademie für Allgemeinmedizin Donnerstag, 22. September 2016 Etzel Gysling

Übersicht Vorbemerkungen Medikamentöse Behandlung von alten Menschen: Voraussetzungen – Prinzipien – Probleme Ausgewählte klinische Probleme Antikoagulation – Hypertonie – Osteoporose – Schmerzen – Impfungen – Demenz und assoziierte Probleme – Schlafstörungen – Diabetes – Parkinson

Vorbemerkungen Eigentlich geht es nicht um das Alter, sondern um die Problematik der Multimorbidität (oder allenfalls fortgeschrittener kognitiver Defizite) Studien werden fast nie bei multimorbiden Personen durchgeführt; entsprechend sind die daraus abgeleiteten Guidelines bei Multimorbiden unbrauchbar Barnett K et al. Lancet 2012; 380: 37-43

Ziele der Pharmakotherapie Bei alten Leuten sehen die Ziele der Therapie oft anders aus als bei Jüngeren: Zusätzliche Krankheiten vermeiden (Morbidität senken, keine unerwünschten Wirkungen der Medikamente!) Lebensqualität erhalten oder verbessern Den Tod in dem Ausmass verzögern, das dem Befinden und den Wünschen der betroffenen Person entspricht

Altersphysiologie: Niere Die mehr oder weniger obligate Abnahme der Nierenfunktion ist eine wichtige Ursache von Medikamenten-Problemen im Alter Alle Medikamente, die vorwiegend unverändert über die Niere ausgeschieden werden, sind betroffen Beispiele: ACE-Hemmer, Allopurinol, verschiedene Antibiotika, Bisphosphonate, Digoxin, Lithium...

Altersphysiologie: Leber Auch die Leberfunktion kann abnehmen, ist jedoch normalerweise weniger altersabhängig Zu beachten sind Veränderungen des «First Pass»-Effektes – verstärkte oder verminderte Medikamentenwirkung möglich Beispiele: viele Psychopharmaka...

Weitere Alters-Veränderungen Herz/Kreislauf: besonders Blutdruck- Probleme zu bedenken – Hypotonie oder Hypertonie Chronische Veränderungen am Magen-Darm- Trakt nicht selten (Obstipation!) Zentralnervensystem: grosses Spektrum von möglichen Veränderungen

Warum so wenig Daten? Wir verfügen nach wie vor nur über relativ wenige gute Studienresultate zur Pharmakotherapie bes. von Hochbetagten Dies gilt paradoxerweise auch für Probleme, die typische Altersprobleme sind Beispiele: Osteoporose, Erregungszustände bei Demenz, Polymyalgia rheumatica, Depressionen,...

Praxis-Studie: UW bei Alten (1) 30‘397 Personen im Alter von mindestens 65 Jahren Innerhalb eines Jahres 1‘523 UW identifiziert, etwa 28% vermeidbar, 578 waren gefährlich oder tödlich Hauptfehler erfolgten beim Verschreiben und bei der Überwachung

Praxis-Studie: UW bei Alten (2) Im Alter sind UW sehr häufig, einzelne davon liessen sich vermeiden Gerade die gefährlichen Nebenwirkungen wären nicht selten vermeidbar Präventive Massnahmen unbedingt angezeigt Gurwitz JH et al. JAMA 2003; 289:

Was bedeutet «Prävention» von UW? Entspricht die Medikation den Zielen einer Pharmakotherapie im Alter? Genügt die Behandlung den elementaren Anforderungen an eine Pharmakotherapie? Jede Verabreichung eines Medikamentes entspricht einem individuellen biologischen Experiment! Gibt es einfache Hilfsmittel, die uns bei der Prävention von Arzneimittel-Problemen helfen können?

Probleme der Listen/Tools Einzelne Listen (z.B. die sogen. Beers-Liste) enthalten eine grössere Zahl von Medikamenten, die bei uns wenig gebräuchlich oder gar obsolet sind Alle diese Listen beruhen nicht auf Evidenz, sondern auf Experten-Konsens! Die apodiktische Aussage, ein Medikament sei bei alten Leuten nicht zu gebrauchen, wird einer individualisierten Pharmakotherapie nicht gerecht

EU (7)-PIM-Liste PIM = Potentially Inappropriate Medication Eine relativ lange Liste von Medikamenten, die eventuell bei älteren Leuten Probleme verursachen können Die neueste Publikation (2015) enthält eine «verkürzte» Liste von 72 Substanzen Link: Renom-Guiteras A et al. Eur J Clin Pharmacol 2015; 71:

Medikamentös bedingte Notfälle (1) In den USA wurde ein Nebenwirkungs- Überwachungssystem dazu verwendet, die zwischen 2007 und 2009 erfolgten Notfall- Eintritte von Leuten über 65 wegen Arznei- mittel-Nebenwirkungen zu erfassen Fast ½ (von 5077) bei Personen ≥80 Jahre! Für 2/3 der Notfall-Hospitalisationen waren 4 Medikamententypen verantwortlich

Medikamentös bedingte Notfälle (2) Die vier Medikamententypen waren: Orale Antikoagulantien Plättchenhemmer Insulin Orale Antidiabetika Fast nie waren es Medikamente, die gemäss den verschiedenen Listen als besonders riskant bezeichnet werden Budnitz DS et al. N Engl J Med 2011; 365:

Relevante Arzneimittel-Interaktionen? Relevante Interaktionen zwischen Medikament und Krankheitszustand? Unnötige Mehrfachbehandlung mit identischer Medikamenten derselben Gruppe? Korrekte Indikation des Medikamentes? Wirksamkeit des Medikamentes? Dauer der Therapie korrekt? Lund BC et al. Ann Pharmacother 2010; 44: Was ist am wichtigsten?

Entscheid in 10 Schritten (1) 1) Genau überprüfen, was die betreffende Person einnimmt (bzw. einnehmen sollte) 2) Personen mit hohem Nebenwirkungs-Risiko identifizieren 3) Lebenserwartung einschätzen 4) Therapieziele definieren

Therapieziele definieren Therapieziele müssen sich orientieren an Lebenserwartung Ausmass der funktionellen Invalidität Lebensqualität Prioritäten der betroffenen Person Prioritäten der Pflegenden / Angehörigen

Entscheid in 10 Schritten (2) 5) Indikationen für eine Therapie definieren bzw. bestätigen (unter Berücksichtigung der Therapieziele!) 6) Bei Präventivmassnahmen: Zeitrahmen für Nutzen einschätzen 7) Grenzwerte für Nutzen/Schaden-Bilanz festlegen (für allfälliges Absetzen)

Entscheid in 10 Schritten (3) 8) Relativen Nutzen individueller Medikamente beurteilen 9) Medikamente identifizieren, die abgesetzt oder reduziert werden können 10) Revidierten Therapieplan umsetzen und regelmässig überprüfen Scott IA et al. Am J Med 2012; 125:

Bedeutung der Interaktionen Arzneimittel-Interaktionen können in jedem Lebensalter wichtig sein Das Risiko von wirklich unerwünschten Interaktionen ist umso höher, je weniger wir die Medikamente kennen Bei multimorbiden Personen ist das Interaktionsrisiko besonders deshalb erhöht, weil oft viele Medikamente notwendig sind

Krankheiten: weiter behandeln! In sehr vielen Fällen ist es auch bei Personen in hohem Alter sinnvoll, die vorbestehenden Erkrankungen weiter zu behandeln Im Pflegeheim ist es jedoch oft möglich, reduzierte Dosen einzusetzen, da die nicht- medikamentösen Massnahmen besser greifen (z.B. Diabetes-Diät) Anderseits können Medikamente eventuell ganz abgesetzt werden, wenn ihr Nutzen/Risiko-Verhältnis nicht überzeugt

Warum antikoagulieren? Alle gerinnungshemmenden Medikamente erhöhen das Blutungsrisiko Ein Vorhofflimmern stellt ein hohes Risiko eines Schlaganfalls dar. Besonders bei Personen, die bereits pflegebedürftig sind, können Schlaganfälle zu einer stark verschlechterten Lebensqualität führen Orale Antikoagulantien (Vit-K-Antagonisten) sind hier die bestdokumentierten Medikamente

Risiko der Antikoagulation Noch einmal: Antikoagulantien erhöhen das Blutungsrisiko Dennoch werden sie bei alten Leuten bei weitem zu selten eingesetzt Ghaswalla PK et al. Am J Geriatr Pharmacother 2012; 10: In einer prospektiven Kohortenstudie war das Risiko einer gefährlichen Blutung bei Sturz- gefährdeten Personen nicht höher als bei anderen Leuten Donzé J et al. Am J Med 2012; 125: 773-8

Alternativen zu den Vit-K-Antagonisten Als Hirnschlag-Prophylaxe bei Vorhofflimmern sind Plättchenhemmer (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel) den Vitamin-K-Antagonisten klar unterlegen Die „neuen“ Antikoagulantien (zum Beispiel Rivaroxaban=Xarelto) sind wirksam, aber noch mit bedeutsamen Unbekannten verbunden (kein Antidot, keine geläufige Messmethode, Langzeitrisiken noch zu wenig untersucht)

Bei Verwendung von Vit-K-Antagonisten (Prinzipien in jedem Lebenalter gültig!) INR genügend häufig überprüfen INR zwischen 2,0 und 3,0 Jedesmal, wenn ein weiteres Medikament verschrieben wird, sofort an die Möglichkeit einer Interaktion mit den Antikoagulantien denken

Antihypertensiva Antihypertensiva sind vergleichsweise gut verträgliche Medikamente Ihr Nutzen ist heute auch bei Personen oim Alter über 80 nachgewiesen, insbesondere, was das Schlaganfall-Risiko anbelangt

Hypertonie: Studie bei alten Leuten 3845 Personen, 80-jährig oder älter, mit einem systolischen BD von 160 oder mehr Initiale Behandlung mit einem Diuretikum (Indapamid = Indamol u.a.) oder Placebo Falls Ziel-BD (150/80) nicht erreicht, so wurde Perindopril (Coversyl und andere) oder Placebo hinzugefügt Primärer Endpunkt: Schlaganfall

Beckett N et al. N Engl J Med 2008; 358:

Cochrane-Analyse zur Hypertonie Bei alten Leuten (≥ 80 Jahre) reduziert die antihypertensive Therapie die kardio- vaskuläre Morbidität und Mortalität ähnlich wie bei Jüngeren (RR 0.75 [0.65, 0.87]); die Gesamt-Mortalität wird jedoch in dieser Altersklasse nicht sicher beeinflusst. Musini VM et al. Cochrane Database Syst Rev 2009; (4): CD000028

US Leitlinie zur Hypertonie In the general population ages 60 and older, pharmacologic treatment to lower BP should be initiated at a systolic blood pressure (SBP) of 150 mmHg or higher or a diastolic blood pressure (DBP) of 90 mmHg or higher. Patients should be treated to a goal SBP lower than 150 mmHg and a goal DBP lower than 90 mmHg. If treatment results in lower achieved SBP and is not associated with adverse effects, treatment does not need to be adjusted Hypertension Guideline (8 th Joint National Committee)

Warum weniger niedrige Limiten? Obwohl nicht allgemein am Nutzen der antihypertensiven Therapie bei alten Leuten gezweifelt wird, gelten die Vorteile einer stärkeren BD-Senkung als ungenügend erwiesen und mögliche Nebenwirkungen (Schwindel, Sturzgefahr) als relevanter als bei Jüngeren

Osteoporose Die Osteoporose gehört wahrscheinlich heute zu den am häufigsten „überbehandelten“ Krankheiten Insbesondere besteht keine Klarheit zur langfristigen Nutzen/Risiko-Bilanz von Calcium/Vit-D-Präparaten und von Bisphosphonaten Im Pflegeheim kaum indiziert

Calcium/Vitamin D Nach verschiedenen neueren Studien könnten Calcium-Vitamin-D-Supplemente zu einer Häufung von kardiovaskulären Ereignissen führen, ohne sicher die Frakturinzidenz zu reduzieren Die US Preventive Services Task Force rät davon ab, routinemässig Calcium-Vit-D- Supplemente einzunehmen Link: Moyer VA et al. Ann Intern Med 2013; 158: 691-6

Bisphosphonate Bisphosphonate haben eine Halbwertszeit von mehr als 10 Jahren (Freisetzung aus dem Skelett) In den letzten Jahren werden vermehrt unerwünschte Wirkungen bekannt Verlässliche Daten zu Hochbetagten fehlen nach wie vor!

Probleme der Bisphosphonate Kieferknochennekrosen Atypische Femurfrakturen Synovitis Knochen- und Muskelschmerzen Vorhofflimmern? Ösophaguskarzinom Green J et al. BMJ 2010; 341: c4444

Schmerzbehandlung Die Behandlung von Schmerzen – besonders von chronischen Schmerzen – ist in den letzten Jahren nicht einfacher geworden! Man fürchtet sich – nicht zu Unrecht – vor den Nebenwirkungen der nicht-steroidalen Mittel. Dies hat dazu geführt, dass Ungenügend dokumentierte Substanzen verschrieben werden Medikamente mit ungünstigem Nutzen/Risiko-Verhältnis verschrieben werden

Schmerzmittel (1) Paracetamol: keine 1-g-Tabletten! Metamizol (Novalgin u.a.): nicht verwenden, ungenügend dokumentiert Acetylsalicylsäure: kurzfristig eventuell nützlich Nicht-steroidale Antirheumatika: in akuten Situationen durchaus sinnvoll (Magenschutz!), nicht chronisch

Schmerzmittel (2) Codein oder Tramadol: individuell unterschiedlicher Nutzen (CYP2D6- Polymorphismus) Andere Opioide: allenfalls kurzfristig sinnvoll, chronische Verabreichung nach Möglichkeit vermeiden (erhöhte Morbidität und Mortalität)

Schmerzbehandlung Eine adäquate Schmerzbehandlung ist nicht mit maximalen Dosen gleichzusetzen, besonders nicht bei alten Menschen! Von akuten Situationen abgesehen sollten Schmerzmittel möglichst nur „nach Bedarf“ gegeben werden Schmerzmittel sind nie ganz problemlos Ergänzende Massnahmen (nicht- medikamentös, andere Therapien) auch bei alten Leuten erwägen

Impfungen Zu diskutieren sind insbesondere 3 Impfungen: Grippeimpfung Pneumokokken-Impfung Zoster-Impfung Die Grippe- und die Pneumokokken-Impfung gehören gewissermassen zum Standard der für alte Leute empfohlenen Impfungen. Neuerdings wird aber der Nutzen dieser Impfungen kritisch hinterfragt.

Grippeimpfung The available evidence is of poor quality and provides no guidance regarding the safety, efficacy or effectiveness of influenza vaccines for people aged 65 years or older. To resolve the uncertainty, an adequately powered publicly- funded randomised, placebo-controlled trial run over several seasons should be undertaken. Jefferson T et al. Cochrane Database Syst Rev 2010 (2); CD004876

Grippeimpfung Die heute propagierten Empfehlungen beruhen auf Studien, die qualitativ nicht zufriedenstellen. Nur positive Resultate Placebo-kontrollierter Studien würden den Impf-Aufwand rechtfertigen. Pflegepersonal: «No reasonable evidence to support the vaccination of healthcare workers to prevent influenza in those aged 60 years or older resident in long term care institutions» Thomas RE et al. Cochrane Database Syst Rev 2016 (6); CD005187

Pneumokokken-Impfung Auch der Pneumokokken-Impfung wird von offizieller Seite ein beträchtlicher Nutzen zugeschrieben In einer Meta-Analyse wurden 22 Studien zu dieser Impfung zusammengefasst: Der Nutzen einer unkonjugierten Pneumokokken- Impfung ist ungenügend, auch bei denjenigen Personengruppen, für welche die Impfung empfohlen wird. Die aktuellen Richtlinien sollten deshalb überdacht werden. Huss A et al. CMAJ 2009; 180: 48-58

Zoster-Impfung teuer Dank der Impfung erkranken ältere Leute seltener an einem Herpes zoster. Gemäss neuen Übersichten beträgt die Reduktion der Inzidenz aber im Alter über 70 rund 65%. Allerdings entwickeln auch ältere Leute – ohne aktive Impfung – nur in wenig mehr als 10% nach einem Zoster eine Neuralgie. – Die Impfung ist immer noch relativ teuer und muss meistens von den Impflingen selbst bezahlt werden. Link zum Text: Baxter R et al. Open Forum Infect Dis 2015; 2 (Suppl 1)

Demenz Lässt sich der kognitive Abbau beeinflussen? Insbesondere: was nützen die Cholinesterase- hemmer und Memantin? Was verordnet man am besten bei: Unruhe und Aggressivität Depression Schmerzen

Zur Erinnerung Bei alten Leuten sehen die Ziele der Therapie oft anders aus als bei Jüngeren: Zusätzliche Krankheiten vermeiden (Morbidität senken) Lebensqualität erhalten oder verbessern Den Tod in dem Ausmass verzögern, das dem Befinden und den Wünschen der betroffenen Person entspricht

Cholinesterasehemmer / Memantin (1) Viele Fachleute beurteilen heute die Wirksamkeit dieser Medikamente sehr zurückhaltend Cholinesterasehemmer führen zu einer Symptomlinderung, deren Bedeutung allerdings angezweifelt wird. Für Memantin ist noch weniger Nutzen nachgewiesen Bond M et al. Health Technol Assess 2012; 16: 1-470

Cholinesterasehemmer / Memantin (2) Ob sich der Eintritt ins Pflegeheim mit Cholinesterasehemmern verzögern lässt, ist ungenügend nachgewiesen Zu Memantin liegen sehr widersprüchliche Daten vor Die Empfehlung, diese Medikamente im Pflegeheim weiter zu verabreichen, kann sich nicht auf gute Evidenz stützen (level 3 = no direct evidence) Herrmann N, Gauthier S. CMAJ 2008; 179:

Unruhe & Aggressivität: BPSD BPSD = Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia = Verhaltens- und psychologische Demenzsymptome Apathie einerseits Aggressivität und Unruhe anderseits

Aggressivität / Unruhe Diese Symptome sind mindestens zeitweise bei einem grossen Teil der Dementen zu beobachten Aggressivität und Unruhe erschweren zum Teil die Betreuung und Pflege Aus diesem Grund erhalten sehr viele Demente Neuroleptika

Neuroleptika in deutschen Pflegeheimen Gemäss einer Studie in 18 Heimen haben fast alle Dementen neuropsychiatrische Symptome 52% dieser Personen erhielten Neuroleptika, unabhängig davon, ob sie apathisch oder aggressiv waren 30% erhielten Antidepressiva 17% erhielten CE-Hemmer oder Memantin Besonders die Neuroleptika-Gabe ist fragwürdig Majic T et al. Dtsch Ärztebl Int 2010; 107: 320-7

Neuroleptika: zugelassen? Gemäss offiziellen Dokumenten ist bei BPSD die Anwendung folgender Neuroleptika nicht zugelassen: Aripiprazol (Abilify) – Olanzapin (Zyprexa u.a.) – Quetiapin (Seroquel u.a.) Diese Mittel sind also bei BPSD „off label“ Zugelassen sind einzig: Haloperidol (Haldol) – Risperidon (Risperdal u.a.)

Was bedeutet „off label“? „Off label“ bedeutet nicht nur einfach, dass eine mögliche Indikation nicht offiziell zugelassen ist „Off label“ bedeutet vielmehr, dass diese Indikation bisher nicht genügend dokumentiert wurde (weshalb die Hersteller gar keinen entsprechenden Antrag bei den Zulassungsbehörden gestellt haben)

Neuroleptika: Nutzen/Risiko? Atypical antipsychotics are commonly used off- label to treat behavioural and psychiatric symptoms in dementia (BPSD), particularly in elderly care homes. Much of this use is inappropriate, and trials have shown an increased likelihood of serious cerebrovascular adverse events (CVAEs) such as stroke and transient ischemic attack (TIA) in elderly patients. Bullock R. Curr Med Res 2005; 21: 1-10

Depression Ob Demente depressiv sind, lässt sich nicht sehr leicht feststellen Es wird aber diskutiert, ob gewisse psychiatrische Symptome wie Aggressivität und Unruhe Ausdruck einer Depression darstellen Mindestens in den Fällen, in denen klinisch eine Depression vermutet werden kann, sind Antidepressiva wahrscheinlich die bessere Option als Neuroleptika

Schlafstörungen Schlafmittel können sich ungünstig auf den Zustand der Kranken am Tag auswirken und begünstigen Stürze und somit auch Frakturen Zwischen Benzodiazepinen und neueren Schlafmitteln bestehen diesbezüglich kaum Unterschiede Auch andere dämpfende Mittel riskant! Problematisch sind in erster Linie langwirkende Mittel Es gibt aber Möglichkeiten, medikamentös zu helfen

Schlafmittel Ten evidence-based guidelines and meta- analyses for BPSD management were identified, with none specifically addressing issues related to nursing home residents... No clear evidence has been found for sleep disturbances; the underlying conditions need to be investigated closely before the introduction of any drug therapy. Locca JF et al. J Am Med Dir Assoc 2008; 9:

Schlafstörungen: Optionen Aus pharmakokinetischer Sicht kommen in erster Linie relativ kurzwirkende Benzodiazepine (z.B. Oxazepam) oder ähnliche (z.B. Zolpidem) in Frage Unter den schlafanstossenden Antidepressiva ist heute besonders Mirtazapin (Remeron) populär. Dieses hat zweifellos eine «Schlafmittel»-Wirkung. Aber aufgepasst: Mirtazapin wird individuell sehr unterschiedlich metabolisiert und hat meistens eine sehr lange Halbwertszeit

Diabetes: Hypo vermeiden! Es ist nicht gesichert, dass es sich lohnt, das HbA1c unter 7% zu senken. In der ACCORD-Studie führte ein «ehrgeizigeres» Ziel (HbA1c unter 6%) zu einer erhöhten Mortalität, ohne gleichzeitig grössere kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern. In der intensiv behandelten Gruppe wurde häufig Rosiglitazon (Avandia) gegeben – dieses war möglicherweise für die erhöhte Mortalität verantwortlich. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008; 358:

Parkinson-Krankheit Die Parkinson-Krankheit ist eine der möglichen Ursachen von Stürzen und deshalb eindeutig auch im Pflegeheim behandlungsbedürftig Parkinson-Kranke erkranken häufiger an Demenz als Gleichaltrige ohne Parkinson Extrapyramidale Symptome können auch von Medikamenten (Neuroleptika!) verursacht werden

Parkinson There is an increasing challenge for geriatricians to ensure that pragmatic trials are undertaken. Psychiatric problems - dementia, depression, and hallucinations - are common in the elderly and best management of these problems is unclear. Choices in drug regimes need to take into account the complex interactions between ageing, comorbility and Parkinson's disease. Playfer JR. Eur J Neurol 2002; 9 (Suppl 3): 55-8

Was nützen die Medikamente? Häufig und sinnvoll: Symptomlinderung Wünschenswert: Lebensqualität verbessern oder länger erhalten Selten: Heilung einer Krankheit Steinmann MA, Hanlon JT. Managing medications in clinically complex elders. JAMA 2010 (Oct 13); 304:

Medikamente im Alter: Faustregel 1  DOSIERUNG Start low and go slow! Mit 50% der üblichen Erwachsenendosis beginnen Arzneimittelform beachten (individuelle Dosierung möglich?)

Medikamente im Alter: Faustregel 2  HALBWERTSZEIT Lange Halbwertszeiten erleichtern zwar ev. die Compliance, verursachen aber nicht selten unerwünschte Wirkungen Für die symptomatische Therapie sind meistens Medikamente mit kurzer Halbwertszeit vorzuziehen

Medikamente im Alter: Faustregel 3  NIERENFUNKTION Mit dem Alter nimmt die Nierenfunktion ab! Dosis von renal eliminierten Medikamenten gemäss (geschätzter) Kreatininclearance reduzieren! Clearance = (150 –– Alter). Gewicht. Kreatinin -1

Medikamente im Alter: Faustregel 4  POLYPHARMAZIE Tragen wirklich alle verschriebenen Medikamente zu den definierten Zielen der Pharmakotherapie bei? Wäre weniger vielleicht mehr? Mehr Lebensqualität, mehr Vigilanz?

Quintessenz zum 5. Kapitel Individualisierung auch im hohen Alter von grösster Bedeutung Therapie immer wieder hinterfragen, an definierten Zielen ausrichten Gut dokumentierte Medikamente (und zurückhaltend!) verschreiben Weniger ist oft mehr

70 6. Kapitel: Interaktionen Seminar Südtiroler Akademie für Allgemeinmedizin Donnerstag, 22. September 2016 Etzel Gysling

71 Übersicht (Interaktionen) Ein paar Gemeinplätze zu den Interaktionen Bedeutung der pharmakokinetischen Interaktionen Beispiele Hinweise auf Hilfsmittel

Hauptrisiken 1. Je mehr Medikamente, desto grösser das Risiko einer unerwünschten Wirkung Ein zusätzliches Medikament erhöht das Risiko einer unerwünschten Wirkung um rund 10% Gandhi TK et al. N Engl J Med 2003; 348: Je mehr verschreibende Ärzte oder Ärztinnen, desto grösser ist das Risiko einer unerwünschten Wirkung

Wie gehe ich damit um?

Bedeutung der Interaktionen Arzneimittel-Interaktionen können in jedem Lebensalter wichtig sein Das Risiko von wirklich unerwünschten Interaktionen ist umso höher, je weniger wir die Medikamente kennen Im Alter ist das Interaktionsrisiko besonders deshalb erhöht, weil oft viele Medikamente notwendig sind

75 Interaktionen: Problem Nr. 1 Interaktionen lassen sich scheinbar «digitalisieren» Wenn ich A und B miteinander verschreibe, so passiert X Dies trifft nur selten zu! Neben der «A+B»-Reaktion spielen viele andere Variablen eine Rolle

76 Interaktionen: Problem Nr. 2 Interaktionen sind sehr häufig, tagtäglich in der Praxis Wenn wir alle Interaktionen vermeiden sollten, dann wird die Therapie sehr schwierig Interaktionen haben jedoch nur selten katastrophale Konsequenzen

77 Hilfsmittel Um sich gegen gefährliche Interaktionen abzusichern, benötigt man Hilfsmittel (Print, elektronisch) Nützlich ist es auch, die wichtigsten Medikamente, die kinetische Interaktionen verursachen, zu kennen

78 Arzneimittel-Interaktionen Pharmakodynamische Interaktionen lassen sich vergleichsweise leicht durchschauen (z.B. Agonist – Antagonist) Pharmakokinetische Interaktionen sind dagegen oft primär nicht einleuchtend. Sie betreffen am häufigsten den Arzneimittel-Metabolismus

79 Pharmakokinetische Interaktionen Beeinflussung der Resorption Beeinflussung der Bindung an Plasmaeiweisse oder an Gewebe Beeinflussung der Elimination Veränderung der Biotransformation Veränderung der (renalen) Ausscheidung

80 Biotransformation der Medikamente Die Biotransformation der Medikamente dient der Inaktivierung (vereinzelt auch der Aktivierung) dieser körperfremden Substanzen Am wichtigsten sind die sogenannten Zytochrome Daneben spielen andere Proteine (z.B. Transportproteine) eine Rolle

81 Zytochrome (I) Zytochrome (CYP450): Enzyme mit Porphyrin- Häm-Komplex + Proteinstruktur im endoplasmatischen Reticulum Diese Enzyme dienen der Biotransformation von verschiedenen Xenobiotika, aber auch von körpereigenen Substanzen Zytochrome sind besonders für oxidative Vorgänge wichtig (“Phase I”)

82 Zytochrome (II) Die Nomenklatur der Zytochrome beruht auf ihrer Aminosäuren-Zusammensetzung Eine (arabische) Zahl = Familie (CYP mit gleicher Zahl haben 40% identische AS) Ein Buchstabe = Subfamilie (gleicher Buch- stabe entspricht 55% identischen AS) Die letzte Zahl identifiziert das individuelle Enzym, z.B. CYP3A4

83 Zytochrome (III) Alle lebenden Organismen enthalten CYP450-Enzyme Beim Menschen besonders in der Leber, aber auch im Darm, Niere, Lunge, Hirn Sie spielen eine bedeutende Rolle im Metabolismus der Medikamente: etwa 50% werden primär durch CYP450 metabolisiert.

84 Medikamente und Zytochrome Medikamente können sein: Substrat von Zytochromen Hemmer von Zytochromen Induktoren von Zytochromen Daten von Untersuchungen in vitro lassen sich nur beschränkt auf die Situation in vivo übertragen

85 Andere Enzyme Neben den Zytochromen sind auch wichtig: Glukuronosyltransferasen – die Glukuronidierung ist für viele Medikamente ein wichtiger Eliminationsschritt P-Glykoprotein – ein Transportprotein, das Medikamente und andere Substanzen von intra- nach extrazellulär verschiebt

86 CYP3A Für die heute verwendeten Medikamente die wichtigste CYP450-Subfamilie Breite Substratspezifität Beträchtliche interindividuelle Variation der Expression (um das 10- bis 40fache) Wichtige Induktoren bekannt

87 CYP3A4: wichtige Substrate Viele zentral aktive Substanzen (Analgetika, Antidepressiva, Antiepileptika, Sedativa) Die meisten Kalziumantagonisten Rifampicin und Rifabutin Anti-HIV-Medikamente (z.B. Indinavir) Die meisten Hormone (Kortikoide, Sexualhormone) Viele Zytostatika (Cyclophosphamid u.a.) Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus)

88 CYP3A4-Hemmer Azole (Itraconazol, Ketoconazol und andere) Kalziumantagonisten (Diltiazem, Nifedipin, Verapamil und andere) Makrolide (Erythromycin, Clarithromycin) Chinolone (Ciprofloxacin, Norfloxacin) SSRI (Fluoxetin, Fluvoxamin) Viele andere (Steroide, Anti-HIV, Isoniazid und andere)

89 CYP3A4-induzierende Substanzen Barbiturate Carbamazepin und Oxcarbazepin Phenytoin Einzelne Protonenpumpenhemmer Rifampicin/Rifabutin Tabakteer-Komponenten

90 Beispiel: 76-jähriger Patient 76-jähriger Patient, der wegen eines Vorhofflimmerns einen Vit-K-Antagonisten und Bisoprolol (Cardicor ® u.a., 10 mg/Tag) erhält. Er soll nun wegen einer Prostatitis zusätzlich mit Ciprofloxacin (Ciproxin ® u.a.) behandelt werden. Worauf ist zu achten? ACiprofloxacin soll nicht mit Milch oder Milchprodukten zusammen eingenommen werden BDie Bisoprolol-Dosis muss auf die Hälfte gesenkt werden CKeine speziellen Vorsichtsmassnahmen notwendig DSolange Ciprofloxacin verabreicht wird, ist eine engmaschige INR-Kontrolle notwendig

91 Ciprofloxacin + Antikoagulantien Ciprofloxacin mit Milch zusammen = reduzierte Spiegel, reduzierte Wirkung Ciprofloxacin ist ein Hemmer von CYP3A4 (auch von CYP1A2) Vit-K-Antagonisten wie Warfarin haben einen CYP3A4-abhängigen Metabolismus, also mit Ciprofloxacin zusammen Blutungsgefahr

92 CYP2D6: wichtige Substrate Zahlreiche Antidepressiva (praktisch alle Trizyklika, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Trazodon, Venlafaxin) Viele Neuroleptika (Chlorpromazin, Clozapin, Haloperidol, Olanzapin, Risperidon) Codein (Morphin) Viele Antiarrhythmika, z.B. Propafenon, einzelne Betablocker (z.B. Metoprolol) Dextromethorphan (Testsubstanz)

93 Genetischer Polymorphismus 5 bis 10% der europäischen Bevölkerung sind «poor metabolizers» Ohne CYP2D6 wird Codein nicht in Morphin umgewandelt (keine analgetische Wirkung) Rund ein Viertel der heute gebäuchlichen Arzneimittel via CYP2D6 metabolisiert!

94 CYP2D6-Hemmer Einzelne Opiate/Opioide (Methadon, Dextropropoxyphen) Einige Antiarrhythmika (Chinidin, Propafenon) Einzelne Antihistaminika (z.B. Diphenhydramin) Einige SSRI (Fluoxetin, Paroxetin, weniger Sertralin) Einzelne Neuroleptika (z.B. Haloperidol, Risperidon)

95 CYP1A CYP1A1 in extrahepatischen Geweben (z.B. Lunge), CYP1A2 in der Leber Substrate: Paracetamol, Clozapin, Xanthinderivate (z.B. Theophyllin), Tizanidin Oft andere metabolische Wege mitbeteiligt CYP1A2 wird von Tabakteer-Komponenten induziert (raschere Clearance der Substrate) CYP1A2 wird u.a. von Fluvoxamin, einzelnen Chinolonen (z.B. Ciprofloxacin) und Terbinafin gehemmt

96 Olanzapin + Rauchen Die Teerstoffe im Tabakrauch führen zu einer Induktion des Zytochroms CYP1A2 Olanzapin wird wie Clozapin CYP1A2- abhängig metabolisiert Rauchen reduziert Wirksamkeit dieser atypischen Neuroleptika! Bei Rauchstopp plötzlich höhere Medikamentenspiegel

97 Beispiel: 70-jährige Patientin Eine 70-jährige Frau wird seit zwei Jahren wegen eines Vorhofflimmerns antikoaguliert (INR 2-3). Da sie eine Angina pectoris entwickelt, wird nach vorübergehendem Aussetzen der Antikoagulantien eine Koronarangiographie durchgeführt. Dabei werden 2 beschichtete Stents eingesetzt. Die Frau soll nun zusätzlich zu den oralen Antikoagulantien Acetylsalicylsäure (100 mg/Tag) und Clopidogrel (Plavix ®, 75 mg/Tag) erhalten.

98 (70-jährige Patientin) Dazu ist zu bedenken, dass Adie Frau mit der Dreifachtherapie einem stark erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt ist Bdie Plättchenhemmung allein im Hinblick auf das Vorhofflimmern der oralen Antikoagulation ebenbürtig wäre Cdie orale Antikoagulation allein im Hinblick auf die Koronarstents der dualen Plättchenhemmung ebenbürtig wäre Ddie Dreifachtherapie nach rund 6 Monaten auf die Kombination Vit-K-Antagonist + Aspirin ® reduziert werden soll, da dann kein Risiko einer Stentthrombose mehr besteht

99 Gerinnungshemmung x3 Bisher keine prospektiven Studien Retrospektiven Studien zeigen ein massiv erhöhtes Blutungsrisiko, z.B. 14 schwere Blutungen bei 97 Pat. mit Dreifachtherapie (1 Todesfall) gegenüber 3 schweren Blutungen bei 97 Pat. mit dualer Plättchenhemmung innerhalb 6 Monate DeEugenio D et al. Pharmacotherapy 2007; 27: 691-6

100 Beispiel: 62-jähriger Patient 62-jähriger Patient mit einer mässig symptomatischen koronaren Herzkrankheit und einer leichten Hypertonie, behandelt mit Acetylsalicylsäure (Aspirin ® 100 mg), Atorvastatin (Torvast ® u.a.), Lisinopril (Prinivil ® u.a.) und Metoprolol (Lopresor ® u.a.). Zur Behandlung leichter Knieschmerzen nach einem Unfall nimmt er Ibuprofen, das er ohne Rezept in der Apotheke gekauft hat, in einer Dosis von dreimal 400 mg täglich.

101 (62-jähriger Patient) Mit folgenden Konsequenzen ist zu rechnen: AAbnahme der antihypertensiven Wirkung von Lisinopril/Metoprolol BErhöhtes Risiko einer Magenblutung CReduzierte plättchenhemmende Wirkung von Acetylsalicylsäure DGeringere Lipidsenkung

102 Ibuprofen + Acetylsalicylsäure Alle nicht-steroidalen Antirheumatika führen zu Blutdruckanstieg Gastrointestinales Blutungsrisiko erhöht Ibuprofen (und wahrscheinlich auch Naproxen) heben möglicherweise die plättchenhemmende Wirkung von ASS auf!

103 Ibuprofen + Acetylsalicylsäure (2) Catella ML et al. NEJM 2001; 345:

104 Quintessenz zum 6. Kapitel In der Praxis muss man mit Interaktionen leben In vielen Fällen genügt es, wenn man an die Möglichkeit einer Interaktion denkt – nicht immer ist die Kombo kontraindiziert Ein kleines Arzneimittelsortiment erlaubt es, gut über mögliche Probleme informiert zu sein