Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Das Resistenzproblem Ursachen, Mechanismen, mögliche Auswege Ao.Univ.-Prof. Dr. Gerhard Ecker.

Ähnliche Präsentationen


Präsentation zum Thema: "G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Das Resistenzproblem Ursachen, Mechanismen, mögliche Auswege Ao.Univ.-Prof. Dr. Gerhard Ecker."—  Präsentation transkript:

1 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Das Resistenzproblem Ursachen, Mechanismen, mögliche Auswege Ao.Univ.-Prof. Dr. Gerhard Ecker Institut für Pharmazeutische Chemie Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie

2 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Das Resistenzproblem Intrinsische Resistenz Erworbene Resistenz Unter Resistenz versteht man eine Insensitivität oder verringerte Sensitivität gegenüber Arzneistoffen, die das Zellwachstum verringern oder zum Zelltod führen

3 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Daten Methicillin-resistente S. aureusPenicillin-resistente S. pneumoniae

4 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Das Resistenzproblem - Ursachen Verwendung im Humanbereich Gentransfer Verwendung von Antibiotika in der Tierfütterung

5 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Verwendung im Humanbereich Verschreibung auch wenn nicht nötig In Ländern mit hoher Verschreibungsrate ist auch die Resistenzrate hoch Schlechte Compliance der Patienten Zu frühes Absetzen, Aufheben,... Oft wird sofort das neueste Arzneimittel verschrieben Fördert rasche Resistenzentwicklung

6 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Gentransfer Transformation: lösliche DNA-Stücke Transduktion: Plasmidtransfer über Phagen Konjugation: direkter Plasmidtransfer Die häufigste Ursache für Antibiotikaresistenz in der Klinik ist der Transfer von DNA-Segmenten. Dies erfolgt durch:

7 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Gentransfer Transformation: lösliche DNA-Stücke werden aufgenommen; eher unbedeutend Transduktion: Plasmide werden mittels Phagen von einem Bakterium zum anderen übertragen; z.B. Penicillin-resistente Staphylococcen Konjugation: Plasmide werden durch direkten Kontakt übertragen; vorwiegend bei gram- negativen Bakterien (Enterobacteriae)

8 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Plasmide Plasmide sind kleine zirkuläre DNA-Moleküle, die unabhängig vom Genom vermehrt werden. Sie werden vielfach als Vektoren für die Klonierung von DNA verwendet; Resistenzplasmid R100: Tetracyclin, Sulfanilamid, Streptomycin, Chloramphenicol

9 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Plasmide Plasmide enthalten meist mehrere Resistenzgene Antibiotikaresistenz in Shigellae (Japan): JahrAnzahlSmTcCmSm,Cm,Tc Streptomycin (Sm), Tetracyclin (Tc) und Chloramphenicol (Cm) Plasmidtransfer von multidrug-resistenten E. coli

10 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Plasmide Penicillin G-Resistenz in S. aureus durch Selektion von S. aureus Stämmen mit R-Plasmid mit -Laktamase Gen (85% innerhalb von 20 Jahren) Ampicillin Resistenz bei Haemophilus influenca Penicillin Resistenz bei Neisseria gonorrhoeae Carbenicillin Resistenz bei P. aeruginosa Bedeutung der coliformen Bakterien beachten

11 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Plasmide Antibiotika-Resistenz von coliformen Bakterien in Abwasserkanälen: %Sm%Cm%Tc Krankenhaus Wohngegend Psych. Klinik Sm: Streptomycin; Cm: Chloramphenicol; Tc: Tetracyclin trotzdem 95% der gesamten R-Plasmide der Stadt nicht von Krankenhäusern

12 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Tierfütterung Etwa die Hälfte der in den USA verwendeten Antibiotika wird in der Tiermast verwendet Antibiotika im Tierfutter erhöhen die Performance, stabilisieren die Darmflora und verbessern das Wachstum (z.B. Flavomycin) Antibiotika im Tierfutter erhöhen Auftreten resistenter coliformer Bakterien Übertragung auf Darmflora der Bauern ist möglich

13 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Tierfütterung Multidrug-resistente Salmonella Stämme von Tieren verursachen schwere Erkrankungen beim Menschen Verwendung von Fluorochinolonen in Hühnern zur Verhinderung von E. coli Infektionen (USA ab 1996) führt zum Auftreten von resistenten Champylobacter Stämmen (1999: C. jejuni 17.6% und C. coli 30%) Anteil der Verwendung von Antibiotika in der Tiermast am Auftreten resistenter Keime nicht geklärt

14 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Das Resistenzproblem - Mechanismen Intrinsische Resistenz Mikroorganismen sind von Beginn an resistent gegen die Chemotherapeutika Erworbene Resistenz Mikroorganismen erwerben Resistenz während der Behandlung

15 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Intrinsische Resistenz Rezeptor fehlt –Fehlen von Sterolen in der Zellmembran von Bakterien führt zu Resistenz gegen antifungale Polyene (Amphotericin B, Nystatin). –Isoniazid hemmt Synthese von Mycolsäure, das nur in Zellwänden von Mycobakterien vorkommt

16 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Intrinsische Resistenz Konzentration am Rezeptor zu gering gram-negative Bakterien besitzen eine wesentlich komplexere Zellwand, sodaß Penicillin G nicht zum Wirkort (Penicillin-bindendes Protein) gelangt

17 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Intrinsische Resistenz Konzentration am Rezeptor zu gering –Rifampin hemmt die DNA-abhängige RNA- Polymerase. Wirkt jedoch nicht bei Pilzen, da es Zellwand nicht permeieren kann; zusätzliche Gabe niedriger Dosen von Polyenen führt zur Hemmung fungaler RNA-Synthese. –Aufnahme von Aminoglycosiden benötigt Energie vom Membranpotential, das über ein bakterielles Elektron- Transportsystem aufrechterhalten wird. Hemmung des Transportsystems (CN, Anaerobia) führt zu Resistenz gegen Aminoglycoside

18 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Erworbene Resistenz Verringerte Aufnahme oder Erhöhter Efflux In Analogie zur Multidrug-Resistenz bei Tumoren (P- Glycoprotein) werden auch bei Bakterien in verstärktem Ausmaß aktive Effluxsysteme identifiziert

19 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Aktiver Efflux In der Tumortherapie ist der aktive Efflux von Zytostatika aus der Tumorzelle einer der Hauptmechansimen für das Auftreten von Multidrug Resistenz. Vorwiegend 2 Proteine beteiligt: –P-Glycoprotein (PGP) –Multidrug Resistance Related Protein (MRP)

20 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Substrate für P-Glycoprotein Vinca AlkaloideEpipodophyllotoxine VincristinEtoposid VinblastinTeniposid AnthracyclineTaxane Doxorubicin Daunorubicin Actinomycin D C.R. Leveille-Webster, I.M. Arias, J. Membrane Biol. 143, (1995)

21 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Effluxsysteme in Bakterien und Pilzen PGP Cluster pfMDR1Plasmodium falciparum Cdr1pCandida albicans Pdr5pSaccharomyces cerevisiae Snq2pSaccharomyces cerevisiae LmrALactococcus lactis MRP Cluster Ycf1Saccharomyces cerevisiae Yor1Saccharomyces cerevisiae ltPgpALeishmania tarentolae ceMRP1Caenorhabditis elegans BCECFLactococcus lactis H.W. van Veen, W.N. Konings, Sem. Cancer Biol. 8: (1997)

22 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Effluxsysteme in Bakterien und Pilzen MFS Familie caMDR1Candida albicans LmrPLactococcus lactis NorAStaphylococcus aureus RND Familie AcrBEscherichia coli MexBPseudomonas aeruginosa MtrDNeisseria gonorrhoea SMR Familie EmrEEscherichia coli QacCStaphylococcus aureus QacEKlebsiella aerogenes H.W. van Veen, W.N. Konings, Sem. Cancer Biol. 8: (1997)

23 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Effluxsysteme in Bakterien SpeziesResistenz Escherichia coliTetracyclin, Chloramphenicol, Ampicillin Pseudomonas aeruginosaTetracyclin, Chloramphenicol, Norfloxazin Salmonella typhiChloramphenicol Mycobacterium tuberculosisIsoniazid, (Azidothymidin)

24 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Erworbene Resistenz Enzymatische Inaktivierung Grundlegender Mechanismus der Resistenz gegen: –Penicilline: -Laktamasen –Aminoglykoside: N-Acetyltransferase, O-Phosphotransferase, O-Adenylyltransferase –Chloramphenicol: Chloramphencol-acetyltransferase

25 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Enzymatische Inaktivierung Aminoglycoside –N-Acetyltransferase (AAC) Acetyl-CoA + AG CoASH + N-Acetyl-AG –O-Phosphotransferase (APH) ATP + AG ADP + Phospho-AG –O-Adenylyltransferase (ANT) ATP + AG Ppi + AMP-AG Kanamycin B

26 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Enzymatische Inaktivierung Chloramphenicol –Chloramphenicol-Acetyltransferase acetyliert CM an 3-OH –3O-Acetyl-CM bindet nicht mehr an die 50S Untereinheit des bakteriellen Ribosoms –CM-Acetyltransferase wird durch R-Plasmid übertragen –R-Plasmid kann von S. typhi od. H. influenza auf E. coli und von diesen auf Salmonella übertragen werden (Tiermast!)

27 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Erworbene Resistenz Verringerte Affinität des Rezeptors –durch zufällige single-point Mutation wird Zielprotein so verändert, dass es den Arzneistoff nicht mehr bindet, aber trotzdem seine biologische Funktion erfüllt: ribosomales Protein - Streptomycin Penicillin bindendes Protein - Penicillin G –Affinität nur verringert, zusätzliche Mutationen

28 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Mögliche Auswege Entwicklung neuer Antibiotika –Linezolid (Zyvox) –Dalfopristin/Quinupristin (Synercid ® ) –Daptomycin Verwendung von Resistenzmodulatoren –Effluxinhibitoren –selbstregenerierende Aminoglycoside Verringerung der Antibiotika in der Umwelt –lichtsensitive -Laktame

29 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Antiinfektiva - Neuzulassungen Neu 1999 (7) Moxifloxacin Gatifloxacin Quinupristin/Dalfopristin Zanamivir Oseltamivir Abacavir Amprenavir

30 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Neue Antibiotika Linezolid: –Vertreter der neuen Klasse der Oxazolidinone –aktiv gegen gram-positive Keime –bindet an das bakterielle Ribosom und verhindert Proteinsynthese –Resistenz durch Mutationen am Ribosom

31 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Neue Antibiotika Dalfopristin/Quinupristin –Streptogramin –hemmen Proteinsynthese über Interaktion mit der Peptidyltransferase-Domäne der ribosomalen 50S Untereinheit –jede Substanz für sich bakteriostatisch, Kombination ist bakterizid

32 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Neue Antibiotika Daptomycin –cyclisches Lipopeptid –aktiv gegen Vancomycin resistente Enterococci Methicillin resistente Staphylococci Vancomycin resistente S. aureus

33 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Resistenzmodulatoren Effluxinhibitoren - P-Glycoprotein –Verapamil, Dexverapamil –Dexniguldipin –Cyclosporin –Valspodar (SDZ-PSC 833) Allerdings: Notwendige Konzentrationen in vivo oft nicht erreicht Blut-Hirn Schranke geöffnet

34 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Resistenzmodulatoren Effluxinhibitoren MC-207,110 (Microcide Pharm.) blockiert Effluxpumpen in P. aeruginosa hebt Resistenz gegen Fluorochinolone (Levofloxacin) wieder auf

35 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Resistenzmodulatoren selbstregenerierende 3´-Ketoaminoglycoside Sebstregeneration nach enzymatischer Desaktivierung S. Mobashery et al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999)

36 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Selbstregenerierende 3´-Ketoaminoglycoside

37 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Verringerung in der Umwelt lichtsensitive -Laktame Selbstzerstörung durch UV-Licht S. Mobashery et al., J. Med. Chem. 43, 128 (2000)

38 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Überwachung - Dokumentation

39 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Überwachung - Dokumentation European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) –Reduktion der Antibiotikaresistenz in der EU Sammeln von Daten Analyse regionaler Unterschiede Korrelation der Unterschiede mit Risikofaktoren Neue Richtlinien für Verwendung von Antibiotika –S. pneumoniae & S. aureus (E. faecium/faecalis, E. coli)

40 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie EARSS

41 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie World Antibiotic Resistance Network Globales Informationssystem über den gegenwärtigen Resistenzstatus in bestimmten Regionen Dateneingabe und Datenabfrage möglich

42 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Das Resistenzproblem - Vorschläge Verschreibung von Antibiotika nur bei klarer Indikation (Südamerika, Osteuropa,...) Zuerst klassische Antibiotika verwenden Bei Therapieversagen Resistenzprofil bestimmen Finnland: Ansteigen der Resistenzen gegen Erythromycin Anfang 1990 Richtlinien zur sparsameren Verwendung - Verschreibungen sanken von 2.4 tägl. Dosen/1000 Einwohner auf 1.4 tägl. Dosen/1000 Einwohner Resistenz von Streptococcen sank von 16.5% (1992) auf 8.6% (1996)

43 G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Das Resistenzproblem - Vorschläge Auch im Veterinärbereich Verwendung von Antibiotika nur bei klarer Indikationsstellung Antibiotika zur Wachstumsperformance? –seit sind in der EU nur noch Flavophospholipol, Salinomycin, Monensin und Avilamycin zugelassen Using the same antibiotics in people and animals is a bad idea Stanley Falkow & Donald Kennedy, Science 291,


Herunterladen ppt "G. Ecker Universität Wien Institut für Pharmazeutische Chemie Das Resistenzproblem Ursachen, Mechanismen, mögliche Auswege Ao.Univ.-Prof. Dr. Gerhard Ecker."

Ähnliche Präsentationen


Google-Anzeigen