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Therapiestrategien in den ersten Krankheitsjahren.

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Präsentation zum Thema: "Therapiestrategien in den ersten Krankheitsjahren."—  Präsentation transkript:

1 Therapiestrategien in den ersten Krankheitsjahren

2 Therapieziele der Ersteinstellung - Rascher Wirkungseintritt - Gute Response - Gute Akutverträglichkeit - Leichte Handhabbarkeit - Verbesserung der Lebensqualität - Günstiger Langzeitverlauf !!!

3 -Die pharmakologische Therapie des IPS sollte frühzeitig beginnen, effizient und gut verträglich sein. -Ein frühzeitiger Therapiebeginn scheint den Langzeitkrankheitsverlauf günstig zu beeinflussen. - Es gibt keine zuverlässigen Daten, die beweisen, dass ein späterer Behandlungsbeginn die Entwicklung von Behandlungskomplikationen hinauszögert. - Es empfiehlt sich daher die frühe Therapieeinleitung, d. h. direkt nach Diagnosestellung. Therapieinitiierung DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012

4 Überlebenszeit von L-Dopa-behandelten Patienten normale Lebenserwartung tatsächlich beobachtete Lebenserwartung normale Lebenserwartung tatsächlich beobachtete Lebenserwartung Parkinson-Patienten mit verzögerter L-Dopa-Anwendung (n=215) Parkinson-Patienten mit frühzeitiger L-Dopa-Anwendung (n=565) p<0,0001 p<0, Jahre nach Erstdiagnose Rajput AH,et al., Parkinsonism Related Disord. 2001;8;

5 ELLDOPA-Studie The Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: Änderung (%) ß-CIT-uptake Striatum (baseline-Woche 40) Plazebo150 mg L-Dopa 300 mg L-Dopa 600 mg L-Dopa BaselineWithdrawal of study drug Woche Plazebo 150 mg 300 mg 600 mg Change in Total Score (units)

6 ADAGIO – Studiendesign Woche 36 Wochen (9 Monate) doppelblinde, placebokontrollierte Phase 1242 Placebo Rasagilin 1 mg/Tag Rasagilin 2 mg/Tag Rasagilin 1 mg/Tag De novo IPS- Patienten ohne Therapie Randomisierung 1:1:1:1 Rasagilin 2 mg/Tag 36 Wochen (9 Monate) doppelblinde, aktive Behandlungsphase Olanow et al. N Engl J Med. 2009; 361:

7 N Engl J Med 2009; 361: 1268 ff A Double-Blind, Delayed-Start Trial of Rasagiline in Parkinson's Disease C. Warren Olanow, M.D., Olivier Rascol, M.D., Ph.D., Robert Hauser, M.D., Paul D. Feigin, Ph.D., Joseph Jankovic, M.D., Anthony Lang, M.D., William Langston, M.D., Eldad Melamed, M.D., Werner Poewe, M.D., Fabrizio Stocchi, M.D., Eduardo Tolosa, M.D., for the ADAGIO Study Investigators Olanow et al. N Engl J Med. 2009; 361:

8 Nachweis eines langfristigen Benefits, der sich in klinisch relevanten und für den Patienten erfahrbaren körperlichen Fähigkeiten widerspiegelt. Abschließende Bewertung der Adagio-Daten

9 Die pharmakologische Therapie des Idiopathischen Parkinson-Syndroms stellt eine symptomatische Behandlung dar. Kurative oder neuroprotektive Therapieansätze fehlen derzeit. Obwohl die Daten der ADAGIO-Studie entsprechend eines krankheitsmodifizierenden Effektes von 1 mg Rasagilin nach 72 Wochen Studiendauer interpretiert werden können, konnte der Nachweis der langfristigen Nachhaltigkeit dieses Effekts im weiteren Erkrankungsverlauf nicht erbracht werden. Fazit: Therapieinitiierung DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012

10 Monotherapie mit einem beliebigen Parkinson-Medikament Unbehandelte Patienten Baseline918 0 Nachbeobachtungszeitraum (Monate)‏ PDQ-39 Einzelindex Grosset et al. JNNP 2007; 78: PD-LIFE: multizentrische, prospektive, Audit-basierte Studie (Zwischenanalyse, n = 198) Verschlechterung PDQ-39 = Parkinson’s Disease Questionnaire mit 39 Items Parkinson-Patienten ohne Therapie geht es deutlich schlechter als denjenigen mit Behandlung

11 L-Dopa/DDC-I Standard Retardiert Duodenale Infusion COMT-Hemmer Entacapon Tolcapon Safinamid MAO-B-Hemmer Rasagilin Selegilin Dopamin - Agonisten Non-Ergolin DA Piribedil Pramipexol Standard/CR Ropinirol Standard/CR Rotigotin transdermal Apomorphin sc NMDA-Rezeptor-Blocker Amantadin Budipin Therapie: Welches Medikament?

12 Alter Patient Alltagsfunktionen erhaltende symptomatische Wirkung Begleiterkrankungen Medikamenteninteraktionen Verträglichkeitsprobleme Altersbezogene Besonderheiten bei der Medikationswahl Junger Patient Berufsfähigkeit erhaltende symptomatische Wirkung Vermeidung von Nebenwirkung der „Hochdosistherapie“ Vermeidung von motorischen Spätkomplikationen DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012

13 Goldstandard - beste symptomatische Wirkung - geringste unerwünschte Nebenwirkungen Resorption von L-Dopa anfällig für Interaktionen mit - Eiweiß (neutralen Aminosäuren) - bestimmten Antibiotika - Eisenpräparaten Kurze Halbwertszeit - Wirkungsdauer wird kürzer und entspricht im Spätstadium dem zeitl. Verlauf des Plasmaspiegels Pulsatile Pharmakokinetik - Dyskinesie L-Dopa: Vorteile / Nachteile DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012

14 Wirkung einer Initialtherapie mit Dopaminagonisten vs. Levodopa auf Dyskinesien Patienten (%) Levodopa Pramipexol Cabergolin Ropinirol Cabergolin* 5 Jahre Ropinirol** 5 Jahre *Bracco F et al. CNS Drugs. 2004;18(11): **Rascol O et al. Mov Disord ;21(11): ***Holloway RG,and the PSG Arch Neurol ;61(7): Pramipexol*** 4 Jahre

15 Wirkung einer Initialtherapie mit Dopaminagonisten vs. Levodopa auf das Wearing-Off-Phänomen Pergolid** 3 Jahre Patienten (%) Levodopa Pramipexol Cabergolin Pergolid Cabergolin* 5 Jahre Pramipexol*** 4 Jahre *Bracco F et al. CNS Drugs. 2004;18(11): **Oertel et al., Mov Disord 21: ***Holloway RG,and the PSG Arch Neurol ;61(7):

16 Screening Screening- Visite VisitenVisite 5 Visiten (alle 13 Wochen)‏ Randomisierung Herkömmliches Levodopa Stalevo ® Zeit Titrierung 6 Wochen Erhaltungstherapie bis zu 208 Wochen 7 Tage Abschluss- Visite Abschluss Multizentrische, doppelblinde, randomisierte, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie Stalevo ® vs. Levodopa/Carbidopa Levodopa-Dosisspanne mg/d (Zieldosis: 400 mg/d) Verabreicht in vier gleichen Dosen in Intervallen von 3,5 Stunden Behandlungsdauer ~2,7 Jahre bis ~4 Jahre Initiale Therapie: Optimierung durch den Einsatz von Entacapon? Stocchi F et al. Ann Neurol 2010; 68: 18-27

17 Zeit bis zu Dyskinesien Zeit bis zu Wearing-off Ein ausgeprägter Anstieg der Dyskinesie- und Wearing-off-Rate wird bei Dosen ≥ 400 mg/Tag gesehen STRIDE-PD: Auftreten von Dyskinesien und Wearing-off unter LCE vs. LC Stocchi F et al. Ann Neurol 2010; 68: 18-27

18 Dyskinesien: - Inzidenz nach Alter bei IPS-Diagnose (n = 91) - Kumar N et al. 2005; Mov Disord 20: Patienten mit Dyskinesien innerhalb der ersten 5 Behandlungsjahre mit L-Dopa Patientenalter (Jahre) Häufigkeit (%)

19 Besonderheiten des Patienten in hohem Alter Hohe Prävalenz neuropsychiatrischer Syndrome (Psychose, Demenz, Depression) Dopa-resistente Symptome oft entscheidend für Einschränkungen der Lebensqualität Additiver / potenzierender Effekt von Komorbidität auf Behinderung Compliance und therapeutische Breite vermindert Dopaminagonisten Relative Unverträglichkeit bei Multimorbidität Psychoserisiko Orthostatische Dysregulation Ödemneigung DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012

20 Initiale Therapie Bei Krankheitsbeginn > 70 Lj oder Multimorbidität Therapiebeginn mit L-Dopa Patienten haben niedriges Dyskinesierisiko, höheres Psychoserisiko Bei Krankheitsbeginn < 70 Lj Therapiebeginn mit Non-Ergot Dopaminagonist oder L-Dopa unter Abwägung des differentiellen Nebenwirkungsrisikos Patienten haben hohes Dyskinesierisiko Bei milder Symptomatik: MAO-B Hemmer DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012

21 Therapieoptionen bei Patienten mit frühem Erkrankungsbeginn Standard Schneller Therapieeffekt erforderlich Schneller Therapieeffekt erforderlich Milde Symptomatik Monotherapie mit einem Non-Ergot Dopaminagonisten Monotherapie mit MAO-B-Hemmer Beginn mit L-Dopa-Therapie (nach 4-6 Wochen) Beginn mit einem Non-Ergot Dopaminagonisten und Reduktion/Absetzen der L-Dopa-Dosis Alternativtherapie bei milder Symptomatik (Dopaminagonisten-/L-Dopa-Kontrolle noch nicht erforderlich): 1 mg Rasagilin oder 5 mg Selegilin (cave neuropsychiatr./kardiovask. NW für Selegilin) DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012

22 Therapieoptionen bei Patienten mit spätem Erkrankungsbeginn oder Multimorbidität Standard Milde Symptomatik Monotherapie mit MAO-B-Hemmer Monotherapie Mit L-Dopa Alternativtherapie bei milder Symptomatik (L-Dopa-Kontrolle noch nicht erforderlich): 1 mg Rasagilin oder 5 mg Selegilin (cave neuropsychiatr./kardiovask. NW für Selegilin) DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012

23 Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie mit Dopaminagonisten oder bei Unverträglichkeit von Dopaminagonisten (bevor eine ausreichend wirksame Dosis erreicht wurde) wird zusätzlich zur Agonistentherapie eine Kombinationstherapie mit L-Dopa frühzeitig (d. h. umgehend) eingeleitet. DGN Leitlinie: Therapiefortsetzung DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012

24 Bessere Compliance einfachere und raschere Titration optimierte Verträglichkeit durch geringere Plasma-Konzentrations-Schwankungen Konzept der “continuous dopaminergic stimulation” Rationale für die retardierte und transdermale Formulierung time [h] Rotigotine [ng/mL] Ropinirole IR vs PR [ng/mL] Tompson & Vearer, Clinical Therapeutics 2007; 29(12): Study SP 503; SCHWARZ PHARMA - data on file, 2004

25 Risiko für motorische Komplikationen und andere Nebenwirkungen unter Dopaminagonisten vs. Levodopa Dyskinesien Motorische Fluktuationen Dopamin-Dysregulationssyndrom Fibrose* Übelkeit Halluzinationen Impulskontrollstörungen Somnolenz Ödeme Antonini et al. 2009; Lancet Neurol 8: 929–937 Höheres Risiko unter Levodopa Höheres Risiko unter Dopaminagonisten *Ergot-Agonisten vs. Levodopa

26 Dopamin-Dysregulationssyndrom ImpulskontrollstörungenPunding Verhaltensauffälligkeiten unter dopaminerger Therapie Tagesmüdigkeit

27 Garcia-Ruiz et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: Impulskontrollstörung unter Dopaminagonisten Multizenterstudie: 233 Patienten unter Ropinirol vs. Pramipexol vs. Rotigotin 39% ICD (91/233): 42% (ROP/PRX) vs. 19% (ROT) p<0,01

28 Tremortyp1. Schritt2. Schritt3. Schritt4. Schritt Klassischer Parkinson-Tremor Einstellung von Akinese und Rigor mit Dopaminergika oder anderen Parkinson-Mitteln. Wenn diese Kernsymptome befriedigend eingestellt sind, werden vor Erhöhung von L-Dopa und Agonisten die folgenden Schritte empfohlen. AnticholinergikaPropranolol, Clozapin Tiefe Hirnstimulation (STN, selten Vim) Ruhe- und Haltetremor unterschiedlicher Frequenz Propranolol, Primidon Anticholinergika, Clozapin Tiefe Hirnstimulation (STN, selten Vim) Isolierter Aktionstremor Propranolol Anticholinergika Amantadin Parkinson-Tremor: Therapie Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie 2012, Leitlinie Tremor

29 Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS Kontraindiziert (unabh. v.d. Komedikation) sind: Klassische Neuroleptika, Reserpin, Moxonidin, alpha-Methyldopa, MCP Ca ++ Blocker, z.B. Flunarizin (D2-Blockade) Thiopental (Dopaminfreisetzung  ) Opioide (Dopaminausschüttung , aber auch Dyskinesien  ) Indometacin i.v., Netilmicin, Certomycin Inhalationsanästhetika (Katecholaminsensibilisierung bei gleichzeitiger L-Dopa- Therapie und Hemmung des Dopamin-Reuptakes) ( Fast) alle Parkinson-Medikamente sind bei Vorliegen eines Engwinkellaukoms (relativ) kontraindiziert.

30 Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS Genussmittel, Nahrungsmittel, Nahrungsergänzungsmittel Nikotin: CYP 1A2 Induktor  Wirkung von Rasagilin , Clozapin  Ethanol: Wirkung von Amantadin  Koffein: L-DOPA Resorption  Grapefruit(saft): CYP 3A4 Inhibitor  Clozapin , Citalopram , Cabergolin  Proteinreiche Mahlzeit, Aminosäuren: L-DOPA Resorption  Multivitaminpräparate (Pyridoxin, B6): Metabolismus von L-DOPA  Eisenpräparate: Chelatbildung mit L-DOPA und Entacapon  Resorption  (bis 50%  )

31 Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS Cave: Herzrhythmusstörungen (QT Verlängerung) bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron, Sotalol, Budipin, Memantin, Domperidon, Citalopram Gleichzeitiger Einsatz von 2 NMDA-Rezeptorantagonisten ist kontraindiziert Verstärkung der unerwünschten Wirkung von Anticholinergika (Psychose) Alkoholtoleranz  Gefahr toxischer Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe von: Diuretika (v.a. Thiazide) und Cotrimoxazol (Amantadin Plasma Clearance  ) NMDA-Antagonisten

32 MAO-B-Inhibitoren Kontraindikation für: Fluvoxamin, Fluoxetin, MAO-A-Inhibitoren, Triptane Cave: u.U. Absetzen oder Dosisreduktion bei psychotischer Entwicklung notwendig COMT-Inhibitoren Zeitgleiche Einnahme von nicht selektiven MAO Hemmern ist kontraindiziert Entacapone hemmt P450 (2C9)  Warfarin  Entacapone + NaRI  orthostatische Hypotension Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS

33 Monitoring bei Parkinson-Erkrankung Amantadin - Nierenfunktion - Blasenfunktionsstörung - EKG Budipin** /Clozapin** - EKG !* - Nierenfunktion Tolcapon** - Leberfunktion (2x/ Monat)* Clozapin - Leukocyten* - Muskelenzyme* **nur zur kontrollierten Verschreibung *vorgeschriebene Kontrolle

34 Zusammenfassung: Therapieinitiierung beim IPS Derzeit symptomatische Therapieansätze Behandle früh und effizient Kläre auf über falsche Ängste („L-Dopa-Phobie“) Einsatz einer „Patienten-orientierten“ Therapiestrategie Cave: Therapie bei Multimorbidität oder „hohes Alter“ Nebenwirkungsprofil der Parkinson-Therapie


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