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Angeborene Abwehrmechanismen Folie 1 Angeborene / Unspezifische Abwehrm Konzeptvorlesung Immunologie Prof. Dr. med. Clemens Dahinden Institut für Immunologie.

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1 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 1 Angeborene / Unspezifische Abwehrm Konzeptvorlesung Immunologie Prof. Dr. med. Clemens Dahinden Institut für Immunologie Für Fragen Beige Umrandet: Nur Beispiele, Kein Lernstoff

2 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 2 Unterscheidung Selbst – Fremd? Antigen-Erkennung Unterscheidung Harmlos – Gefährlich? Entzündung Unterscheidung Art? / Was? Art der Entzündung Art der Immunität Aufgaben des Immunsystems

3 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 3 Angeborenes – Adaptives Immunsystem Adaptives Immunsystem (Immunantwort Klonale Expansion) Angeborenes Immunsystem (Entzündung Abwehr ) Insult / Nekrose Pathogen = Gefahr Antigen Pattern ErkennungFremd Erkennung ReparaturImmunität Zytokine T-Zellen Antikörper Zytokine Kostimulation Komlement

4 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 4 Angeborenes vs Adaptives Immunsystem Entzündung / Abwehr -Phylogenetisch älter -Sofort verfügbar -Angeborene Immunität Antigen Erkennung -Phylogenetisch jünger -Braucht Zeit -Erworbene Immunität Myeloide Zellen -Neutrophile -Eosinophile -Basophile -Monozyten Lymphozyten: NK-Zellen Lymphozyten -B-Zellen -T-Zellen (CD4 Helfer) (CD8 Zytotoxisch) -Komplement -Lektine -Zytokine -Immunoglobuline -Komplement -Zytokine Funktion Zellen Humoral Angeborenes ImmunsystemAdaptives Immunsystem

5 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 5 Fremderkennung des angeborenen Immunsystems Gefahr-Signale Polysacharide LPS / Endotoxin / Lipid A Andere Produkte von Pathogenen Prokariote Signalpeptide Prokariotes DNS Verändertes / fehlendes Selbst Zellschädigung / Nekrose

6 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 6 Fremderkennung des angeborenen Immunsystems Lektine: Erkennung von Polysachariden 2. Rezeptoren (zellulär): Lektin-Rezeptoren auf Phagozyten - z.B. Mannose Rezeptor / Scavenger-Rezeptoren 1. Soluble Lektine (humoral): wie Collektine (C-Typ Lektin Familie) -z.B. Mannose binding protein (MBP) / Surfactant Proteine Zucker Lektin Domäne Kollagen Struktur MBP Trimer -Bindung an Rezeptoren (CR1/CD35) fördert Phagozytose -Aktivierung von Komplement Bindung an Zucker WWW Link (Swissprot) Spezifität des MBP: Fucose Mannose N-acetyl -galactosamin

7 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 7 Fremderkennung des angeborenen Immunsystems: Avidität durch repetitive Strukuren und Multimere Beispiel: Surfactant Protein A Mannose binding Protein Pattern Erkennung: - Breite Spezifität / Niedrige Affinität Erhöhung der Avidität druch: - Repetitive Strukturen des Liganden (z.B. Polysacharide / Zellwände) - Multimere Rezeptoren Avidität Monomer Trimer 6 x Trimer SP-A

8 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 8 WWW LINK CRP (Swissprot) Fremderkennung des angeborenen Immunsystems Pentraxine C-reaktives Protein (CRP) -Akut Phase Protein (von Leber gebildet) Bindet: -Phospholipide (Phosphorylcholin) -DNA / -Histone Aktiviert Komplement - Bindet C1q (Klassischer Weg) Beispiele: C-reaktives Protein (CRP) Serum Amyloid P (SAP) Pentraxin 3 Pentamer CRP Struktur Im Komplex mit Phosphorylcholin

9 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 9 Natürliche Antikörper: IgM Grosses Repertoir z.T. in Germline Konfiguration Niedrige Affinität Breite Spezifität / Kreuzreaktionen Hohe Avidität wegen Multivalenz Aktivierung von Komplement

10 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 10 Wege der Komplementaktivierung Alternativer WegLektin Weg Klassischer Weg Oberfläche ohne Inhibitoren PolysacharideImmun- komplexe C3b / C3i MBPC1q B D P MASP1 MASP2 C2 C4 C2 C4 C1r C1s C3 C3b Amplifikations Weg Angeborenes ISAdaptives IS

11 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 11 Komplementaktivierung und Funktion: Link zwischen Erkennung und Effektoren Alternativer WegLektin Weg Klassischer Weg Oberfläche ohne Inhibitoren PolysacharideImmun- komplexe C3b / C3i MBPC1q C3a C5a: Anaphylatoxine Chemotaxis von Leukozyten C9 Lytischer Komplex: Lyse von Zellen / Pathogenen C3b C3bi: Opsonisierung Entfernung von Immunkomplexen C3bi C3d C3dg: Bindet CR2 (CD21) Stimuliert B-Zellen Immunoglobuline + Komplement Aktivierung

12 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 12 Komplement Aktivierung: Übersicht Klassischer Weg C1q / C1r, C1s Lektin Weg MBP / MASP Alternativer- Amplifikations-Weg

13 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 13 Komplement: Regulatoren / Inhibitoren Fluid Phase: C1-INHC1 C4bpC4b HC3b S-ProteinC9 SP-40C9 CR1 Beispiel: Inhibition C3-Konvertase Zellmembran: MCPC4b/C3b DAFC4b/C3b CR1C4b/C3b HRFC9 CD59C9 Membrangebundene Regulatoren : - Schützen die eigenen Körperzellen vor Attacke durch Komplement Regulatoren der Fluid Phase: - Verhindern Komplementaktivierung und Verbrauch im Plasma Problem: C3 ist Substrat und Kofaktor der C3 Konvertase --- sofortiger Komplementverbrauch ohne Inhibitoren

14 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 14 Chemotaktischer Faktor Rezeptoren: 7-transmembran G-Protein gekoppelt Funktion: Chemotaktische Migration / Zellaktivierung von Leukozyten Weitere Chemotaktische Faktoren (Klassen und Beispiele): N-formyl-Met-PeptideBakteriell, Exogen C5aKomplement, Humoral Leukotrien B4 / PAFLipid, Zellulär ChemokinePeptid, Zellulär Modell Rezeptor-Ligand Film (mov Datei) Fremderkennung des angeborenen Immunsystems Prokariote Signalpeptide (N-Formyl-Metionyl-Peptide)

15 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 15 Chemokine - Viele Proteine (>40) - Gleiche Struktur - Von Zellen gebildete Chemotaxine - Leukozyten Migration und Zell-Aktivation - Unterschiedliche Selektivität für Leukozyten Subpopulationen - 7-transmembran Rezeptoren (Gi-Protein gekoppelt) CC-ChemokineCXC-Chemokine

16 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 16 Neutrophile Granulozyten Primäre Abwehrzellen des angeborenen IS Tertiärgranula: Gelatinase / Integrine Chemotaxis / Adhärenz Sekundärgranula: Lysozym / Laktoferrin Bakteriostatisch Plasmamembran NADPH-Oxidase Sauerstoffradikale Primärgranula: Enzyme / Defensine Bakterizid Zytotoxisch Entzündungsmediatoren Zytokine Abtötung der Mikroorganismen Gewebeschaden z.B. Abszess Stärke der Aktivierung Soluble Aktivatoren Chemotaxine / Zytokine (TNF, GM-CSF) Partikuläre Aktivatoren / Phagozytose Mikroorganismen, Obsonine, Immunkomplexe

17 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 17 Zytotoxische Radikale (Superoxid, Stickoxid) Enzym Substrate Wichtigste Produkte Effekte (Beispiele Myelo- Peroxidase Induzierbare NO-Synthase Oxidation Chlorination Tyr-Nitration NitrosylationOxidation Tyrosin- Nitration DegranulationInduktion (Mono)Aktivierung (Neutro / Mono) O 2 -Synthase = NADPH Oxidase

18 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 18 Fremderkennung des angeborenen Immunsystems LPS / Endotoxin / Lipid A Lipid ACore / Variable Polysacharid Lipid A Lektine Komplement LPS / Lipid A Rezeptoren Opsonisierung Phagozytose Chemotaxis Lyse Mediatoren Zytokine -TNF; IL-1, IL-6, IL-8 Entzündung Schock

19 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 19 LPS / Endotoxin / Lipid A Bindungsproteine + Rezeptoren LPS-bindende Protein-Familie LBP (LPS binding protein) -aus Leber (akut Phase Protein) -bindet Lipid A + gram- Bakterien -nicht bakterizid -opsonisierend -erhöht Effekte des LPS Struktur LBP BPI (bactericidal permeability inducing) -aus Neutrophilen Granula -bindet Lipid A + gram- Bakterien -bakterizid -nicht opsonisierend -inhibiert Effekte des LPS LPS-Rezeptoren CD14 + Toll-like Rezeptor 4 TLR4 Signal Entzündung

20 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 20 Signaltransduktion and zelluläre Effekte: Gemeinsamkeiten von Lipid A mit IL-1 und IL-18 ähnliche Effekte durch Pathogen-Produkte und proinflammatorische Zytokine Homologe intrazelluläre Domäne ähnliche Signaltransduktion

21 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 21 Interleukin-1 / Toll-like Rezeptor Familie (TIR) TLR7 TLR8 TLR9 Extrazelullär: Ligandenspezifität Zytokine (IL-1 / IL-18) Pathogen-Produkte Intrazellulär: Signaltransduktion Zellaktivierung Expression von proinflammatorischen Zytokinen

22 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 22 Pattern Erkennung durch Toll-like Rezeptoren: andere Pathogen-Produkte / prokariotes DNA Lipid A / LPS (Gram- Bakterien) TLR4 Lipopeptide, Peptidoglycan Teichonsäure (Gram+) TLR2 Prokariotes DNS (CpG-reich, nicht mehyliert) TLR9 Flagellin (Bakt. Flagellen) TLR5 Andere Adjuvantien? TLR? TLR3 Doppelstrang RNS

23 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 23 Intrazelluläre Stress Rezeptoren: Erkennung von Pathogen oder Zellschädigung

24 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 24 Intrazelluläre Stress Rezeptoren: Function von NOD Proteinen

25 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 25 Zytokine Definition: Von Zellen gebildete Peptid- / Protein-Botenstoffe Mehrere 100: Komplexes, z.T. interdependentes, Netzwerk Mehrere 100 Rezeptoren: meist auch als lösliche Form Funktion: Regulation der inter-zellulären Kommunikation Andere Gruppenbezeichnungen je nach Gebiet: Lymphokine, Interleukine, Monokine, Hämatopoietine, Wachstumsfaktoren, Neurotropine, Chemokine, Mediatoren, XX-Faktoren etc. Chaotische Nomenklatur Klinisch sinnvollere Einteilung: Nach Struktur (Homologie Tertiärstruktur): Superfamilien / Familien von Liganden und entsprechenden Rezeptoren Nach Wirkungsmechanismus: Signalübermittlung, Zellantwort Nach Wirkungsradius: Autokrin, Juxtakrin, Parakrin, Endokrin

26 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 26 Zytokin Rezeptoren - Liganden Familien

27 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 27 TNF- Rezeptoren Familie

28 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 28 IL-6 / Rezeptoren Familie

29 Angeborene Abwehrmechanismen Folie Zytokin-Netzwerke: Pleiotropie / Redundanz / Synergie / Antagonismus Zytokin Ziel- Zelle Peiotropie: 1 Zytokine Vers. Effekte Redundanz: 1 Effekt durch vers. Zytokine Zytokin Y Zytokin X Zielzelle C Zielzelle B Zielzelle A SynergieRedundanzAntagonismus

30 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 30 Zytokinnetzwerke – Pro- / Anti-inflammatorische Zytokine: Sequenzielle Expression Positive und Negative Feedback-Mechanismen IL-10 TNF und IL-1: (Gegenseitiger) Positiver Feedback IL-6: Indirekter negativer Feedback (Akut Phasen Proteine / ACTH-Kortisol Stimulierung) IL-10: Direkter negativer Feedback

31 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 31 Zytokinnetzwerke Beeinflussung von Zytokinwirkung / -Kinetik Zytokinwirkung / Kinetik beeinflusst von: Echten Zytokin Antagonisten Scavenger Rezeptoren Solublen Rezeptoren Zytokinbindungsproteine Antizytokin-Autoantikörper Zytokinprofil IL-1 Solubler IL-1 Rezeptor II Solubler IL-1 Rezeptor I IL-1Rezeptoranatagonist Anti-IL-1 Antikörper Beispiel Interleukin-1 Inhibitoren

32 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 32 Proinflammatorische Zytokine: Lokale und systemische Wirkungen

33 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 33 Fremderkennung des angeborenen Immunsystems Gefahr-Signale Polysacharide LPS / Endotoxin / Lipid A Andere Produkte von Pathogenen Prokariote Signalpeptide Prokariotes DNS Verändertes / fehlendes Selbst Zellschädigung / Nekrose


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