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Winterschool 2010 Bronchodilatatoren Indikation & Wirksamkeit Felix Wantke Wilhelminenspital Wien Obergurgl 3.3.2010.

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1 Winterschool 2010 Bronchodilatatoren Indikation & Wirksamkeit Felix Wantke Wilhelminenspital Wien Obergurgl

2 Bronchodilatatoren... es erscheint logisch, bei einer obstruktiven Atemwegserkrankung Bronchodilatatoren zu geben... Asthma bronchiale COPD CF* * König P et al, Pediatr Pulmol 1995 & 1998

3 Eggleston PA et al, Chest 1988: 94: Bronchodilatatoren Bronchiale Hyperreaktivität typisch für Asthma bronchiale auch bei cystischer Fibrose Mechanismus: sekundär auf Basis der zugrundeliegenden bronchialen Erkrankung Obstruktion & Hyperreaktivität nehmen gemeinsam zu

4 Egglestone PA et al, Chest 1988: 94: Bronchodilatatoren bronchiale Hyperreaktivität bei CF: Patientencharakteristik (SK: Shwachmann Score)

5 Egglestone PA et al, Chest 1988: 94: Bronchodilatatoren Persistenz der bronchialen Hyperreaktivität bei CF: Erneute Methacholinprovokation nach 17 bis 24 Monaten

6 p<0,05 p<0,1 Metha pos n=19 Metha neg n=15 FEV1 über Monate Egglestone PA et al, Chest 1988: 94: Bronchodilatatoren Lungenfunktionsverlust & Hyperreaktivität 50% der CF Patienten sind hyperreaktiv Nachweis: Methacholinprovokation Problem: Hyperreaktivität geht mit rascherem Lungenfunktionsverlust einher FEV in Prozent

7 Bronchodilatatoren beta-2 Sympathomimetika kurzwirksam (Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin) langwirksam (Salmeterol, Formoterol, Indocaterol )

8 Bronchodilatatoren Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag Wirkmechanismus der Beta-2-Mimetika: senken den Tonus der glatten Bronchialmuskulatur Erhöhung von 3',5'-cAMP in der Zielzelle und Senkung des Ca2+ Steigerung die mukoziliären Clearence

9 Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag Bronchodilatatoren ß2 Rezeptor ß2 Mimetikum

10 Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag Bronchodilatatoren ATP cAMP GDP GTP AMP ß2 Rezeptor ß2 Mimetikum

11 Bronchodilatatoren Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag ATP cAMP GDP GTP AMP Pk i Pk a ATP Ca 2+ ER ß2 Rezeptor ß2 Mimetikum endoplasmatische Ca2+ Transport-ATPase

12 Bronchodilatatoren beta-2 Sympathomimetika kurzwirksam (Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin) langwirksam (Salmeterol, Formoterol) Anticholinergika kurzwirksam (Ipratropiumbromid) langwirksam (Tiotropium) Kombinationspräperate Ipratropiumbromid + kurzwirksames ß2-Mimetikum

13 Bronchodilatatoren Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag Wirkmechanismus der Anticholinergika: Ipratropiumbromid & Tiotropium: spasmolytische Wirkung über Hemmung der Acetylcholinwirkung auf Muskarinrezeptoren der Bronchialmuskulatur

14 Bronchodilatatoren beta-2 Sympathomimetika kurzwirksam (Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin) langwirksam (Salmeterol, Formoterol) Anticholinergika kurzwirksam (Ipratropiumbromid) langwirksam (Tiotropium) Kombinationspräperate Ipratropiumbromid + kurzwirksames ß2-Mimetikum Theophyllinpräperate Euphyllin (iv und oral)

15 Bronchodilatatoren Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag Wirkmechanismus von Theophyllin: Hemmung von Phosphodiesterase Blockade der Adenosinrezeptoren ?

16 beta-2-Mimetika

17 Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: Bronchodilatatoren Frage: Einfluss von Salmeterol auf die Lungenfunktion von erwachsenen CF Patienten Procedere: 26 Patienten, 10m/16f, Alter 28 ± 2 Jahre 2 Wochen Einlaufzeit mit Salbutamol 2 Wochen Therapie mit Salmeterol offenes, crossover design Medikation: Salmeterol 2 x 50µg per Inhalator (MDI) Inhalationsstart an Tag 15

18 Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: Bronchodilatatoren morgens abends

19 Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: Bronchodilatatoren morgens abends

20 Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: Bronchodilatatoren Salmeterol bei erwachsenen CF Patienten: Peakflow & Symptome

21 Egglestone PA et al, Chest 1999: 99: Bronchodilatatoren Frage: Effekt der Langzeit - Salbutamoltherapie Procedere: 27 Patienten: 6 bis 38 Jahre; 16 Methacholin + (responders), 11 Methacholin - (non-responders) Studiendauer: 2 Monate, doppelblind, crossover Inhalation:4 x 90 µg Salbutamol pro Tag Parameter: Lungenfunktions- und Peakflowmessungen Symptomscore täglich

22 Egglestone PA et al, Chest 1999: 99: Bronchodilatatoren maximale Peakflow Zunahme in Liter: Salbutamol Placebo

23 Egglestone PA et al, Chest 1999: 99: Bronchodilatatoren durchschnittliche Peakflow Veränderung in Liter: Salbutamol Placebo

24 Egglestone PA et al, Chest 1999: 99: Bronchodilatatoren Veränderung des Symptomscore: kein Effekt

25 Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: Bronchodilatatoren Frage: Effekt von Salbutamol und Salmeterol 18 Patienten, durchschnittlich 24 Jahre (14 – 36): 18 low dose: Salbutamol: 4x180 µg (4x2H) - Salmeterol: 2x42 µg (2x2H) - Placebo 10 high dose: Salbutamol: 4x360 µg (4x4H) - Salmeterol: 4x42 µg (2x4H) - Placebo Placebo kontrollierte crossover Studie an 3 aufeinander folgenden Testtagen ! Physiotherapie um 7:00, 11:00, 15:00 und 19:00h Percussionsgerät min oder ThAIRapy vest 30 min 10/15/20 Hz

26 Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: Bronchodilatatoren Salbutamol vs Salmeterol vs Placebo low dose: 2 Hübe high dose: 4 Hübe FEV 1 in Liter 7:00 11:00 15:00 19:00 7:00

27 Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: Bronchodilatatoren zuerst Placebo, dann 2 Hübe Salbutamol (n=6) % FEV1 Veränderung Tag 1 Tag 2 Tag 3

28 Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: Bronchodilatatoren zuerst Placebo, dann 2 Hübe Salmeterol (n=6) % FEV1 Veränderung Tag 1 Tag 2 Tag 3

29 Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: Bronchodilatatoren zuerst 2 Hübe Salbutamol, dann 2 Hübe Salmeterol (n=6) % FEV1 Veränderung Tag 1 Tag 2 Tag 3

30 Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: Bronchodilatatoren zuerst 2 Hübe Salmeterol, dann 2 Hübe Salbutamol (n=6) % FEV1 Veränderung Tag 1 Tag 2 Tag 3

31 Bronchodilatatoren Beta-2-Mimetika & CF Genmutation milde Mutationen reagieren besser als schwere ( 508/ 508 oder 508 /G542 oder G542X/G542X ) Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27:

32 Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 2002: 34: Bronchodilatatoren Frage: Wirksamkeit von Hochdosis - Salmeterol kurzer Arm: über 4 Wochen - 36 Patienten 2 Wochen Einlaufzeit (2,5 mg Salbutamol per Inhalator) je 4 Wochen Salbutamol (2x2,5mg) oder Salmeterol (2x100µg) langer Arm: über 24 Wochen- 19 Patienten 2 Wochen Einlaufzeit (2,5 mg Salbutamol per Inhalator) je 24 Wochen Salbutamol (2x2,5mg)oder Salmeterol (2x100µg) Placebo kontrollierte crossover Studie

33 Bronchodilatatoren Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 2002: 34: Wochen Salbutamol Salmeterol FEV1 gegen Therapiebeginn

34 Bronchodilatatoren Nebenwirkungen & Antibiotikaverbrauch ______________________________________________________ kurzer Arm (n=36) langer Arm (n=19) Salbutamol Salmeterol Salbutamol Salmeterol ______________________________________________________ Atemnot5120 Kopfschmerz2213 Tremor1220 Nervosität1010 Brustschmerz0020 Antibiotikagabe2519 (p<0.01) 5642 _______________________________________________________ Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 2002: 34:

35 Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4: Bronchodilatatoren Frage: Einfluss von Beta-2-Mimetika auf Leistungsfähigkeit und Lungenfunktion Procedere: 8 Patienten (7m/1f), Alter 24 ± 7 Jahre 6 Hübe Salbutamol 100µg vs Placebo Fahrradspiroergometrie Ausdauer in Sekunden Atemparameter: VO2, VCO2,... Lungenfunktion: FEV 1

36 Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4: Bronchodilatatoren Ergebnisse der Lungenfunktion: _________________________________________________________ prae/postpost-exercise placebo FEV1+ 0,02+ 0,11 L * salbutamol FEV1+ 0,22 L **+ 0,07 L *** _________________________________________________________ praepostpost-exercise PL within-day FEV12.11 ± 0, ± 0, ± 0,90 * SAL within-day FEV12.08 ± 0, ± 0,88 **2.37 ± 0,90 * _________________________________________________________ * p<0,05 ** p<0,001 *** p<0,01

37 Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4: Bronchodilatatoren Ergebnisse der Spiroergometrie:

38 Bronchodilatatoren Conclusio: Salbutamol verbessert die Lungenfunktion, nicht aber die Leistungsfähigkeit bei erwachsenen CF Patienten 2007 bestätigt David Serisier das Ergebnis (Chest 2007: 131: ) Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4:

39 beta-2-Mimetika Interaktionen

40 Reinhart D & Bargon J, aus Cystsche Fibrose Springer Bronchodilatatoren Bronchialkollaps durch Beta-2-Mimetika Beta-2-mimetika können zu Bronchialwandkollaps führen - dieses Phänomen wurde insbesondere von der Arbeitsgruppe um Max Zach aus Graz beschrieben - dieses Phänomen verstärkte sich bei Kombination von Betamimetikum und Theophyllin

41 Molimard M et al, Eur Respir J 1998: 11: Bronchodilatatoren Interaktionen von Beta-2-Mimetika Frage: führt die Gabe von langwirksamen Beta-2- Mimetika zu Aufhebung der Wirkung kurzwirksamer Beta-2-mimetika? Procedere: experimentelle Untersuchung an Bronchialgewebe von 29 Resektaten (N Bronchi) CAVE: Industriestudie

42 Molimard M et al, Eur Respir J 1998: 11: Bronchodilatatoren Interaktionen von Salmeterol & Formoterol Salbutamol Salbutamol Kontrolle Kontrolle 3x x x10-9 Carbachol + Salmeterol * Carbachol + Formoterol ** klinische Relevanz ?

43 Hart HA et al, Pediatr Pulmonol 2005: 39: Bronchodilatatoren Beta-2-Rezeptorpolymorphismus & Beta-2-Response 16 ADRB2 Genotyp 27 ADRB2 Genotyp n=105

44 beta-2-Mimetika & CFTR

45 Taouil K et al, J Biol Chem 2003: 278: Bronchodilatatoren & CFTR Frage: Einfluss der Beta-2-Rezeptoraktivierung auf die CFTR Aktivität? Methode: Zellkultur: humane Atemwegsepithelzellen - HAEC Inkubation mit pharmakologischer Dosis von Salmeterol (2x10-7) Messung der CFTR Proteinexpression

46 Taouil K et al, J Biol Chem 2003: 278: Bronchodilatatoren & CFTR Expression von ß2-Rezeptoren, CFTR und CFTR assoziiertem Protein RBP50 an HAE-Zellen

47 Taouil K et al, J Biol Chem 2003: 278: Bronchodilatatoren & CFTR Einfluss von Salmeterol auf die CFTR Proteinexpression ß2-Stimulation: Salmeterol ß2-Inhibition: ICI

48 Taouil K et al, J Biol Chem 2003: 278: Bronchodilatatoren & CFTR Beta-2-Rezeptor-Downregulation durch Salmeterolinkubation: ß 2 AR

49 Anticholinergika

50 Ziebach R et al, Pediatr Pulmonol 2001: 31: Bronchodilatatoren Frage:Effekt von NaCl vs Salbutamol vs Ipratropiumbromid vs Kombination Procedere: 16 Patienten: 12 Kinder und 5 Erwachsene (>18 J) Inhalation per Inhalator ( Pari Master; Partikelgrösse: 3,6 µm ) Salbutamol: 250 µg/Lebensjahr - max 2500µg Ipratropiumbromid: 50 µg/Lebensjahr - max 500µg 1 Substanz pro Tag: Salbutamol, Ipratropiumbromid und Kombination, NaCl Kontrolle

51 Ziebach R et al, Pediatr Pulmonol 2001: 31: Bronchodilatatoren Salbutamol vs Ipratropiumbromid vs Kombination

52 Ziebach R et al, Pediatr Pulmonol 2001: 31: Bronchodilatatoren Salbutamol vs Ipratropiumbromid vs Kombination relative Veränderungen von FEF Salbutamol Ipra- tropium

53 Weintraub SJ et al, Chest 1989: 95: Bronchodilatatoren Metaproterenol vs Ipratropiumbromid vs Kombination 10 Patienten, Durchschnittsalter 27 ± 9 Jahre Metaproterenol 1500 µg - Ipratropiumbromid 40 µg

54 Theopyllin

55 Colombo JL Curr Opin Pulm Med 2003: 9: Eber E et al, Pediatr Pulmonol. 1988: 4: Bronchodilatatoren Wirkung von Theophyllin Geringgradige Verbesserung der Lungenfunktion und der mukoziliären Clearence Atemwegskollaps Die Kombination Beta-2 und Theophyllin senkte die airway resistance die end-exspiratorische Flowrate sank signifikant stärker als unter Beta 2 Monotherapie.

56 Bronchodilatatoren & Cochrane

57 Halfhide C et al, Cochrane Database 2005: 4. Bronchodilatatoren Frage: Wirksamkeit von Bronchodilatatoren bei CF Studien: 18 Studien mit 369 Patienten wurden analysiert Einschlusskriterium: randomisiert und placebo kontrolliert oder Vergleich gegen andere Substanz keine Studien über Tiotropium, Fenoterol oder Formoterol

58 Halfhide C et al, Cochrane Database 2005: 4. Bronchodilatatoren Resultat: kurzwirksame ß2-Mimetika: kurzfristig: FEV1 Zunahme: 3 positiv/ 2 negativ langfristig: PEF Zunahme bei Hyperreaktivtät langwirksame ß2-Mimetika : kurzfristig: FEV1 Zunahme bei Hyperreaktivtät langfristig: unklar

59 Halfhide C et al, Cochrane Database 2005: 4. Bronchodilatatoren Resultat: kurzwirksame Anticholinergika: kurzfristig: eher kein Effekt langfristig: eher kein Effekt langwirksame Anticholinergika: keine Daten

60 Bronchodilatatoren & CF Keime

61 Dowling RB et al, Eur Respir J. 1998: 11: Bronchodilatatoren Schützen Bronchodilatatoren vor Keimbesiedlung? Zellkultur aus Nasenschleimhautzellen, Salmterolprämedikation vor der Haemophilus-Infektion Haemophilus nach 24h Haemophilus + Salmeterolpräinkubation nach 12 h

62 Dowling RB et al, Eur Respir J. 1998: 11: Bronchodilatatoren Schützen Bronchodilatatoren vor Keimbesiedlung? Effekt von Salmeterol auf die Haemophilusadhärenz kein Effekt

63 Dowling RB et al, Eur Respir J. 1998: 11: Bronchodilatatoren Schützen Bronchodilatatoren vor Epitheldefekten? protektiver Effekt von Salmeterol auf die Nasenschleimhaut

64 Dowling RB et al, Am J Respir Crit Care Med. 1997: 155: Bronchodilatatoren Schützen Bronchodilatatoren vor Keimbesiedlung? Zellkultur aus Nasenschleimhautzellen, Salmeterolmedikation vor der PA Infektion … Salmeterol significantly (p<0.02) reduced epithelial damage caused by infection and the total number of adherent bacteria (p<0.05), but bacterial distribution on the mucosa was unchanged … our results indicate that salmeterol reduces P. aeruginosa-induced damage to both organ culture and nasal epithelium …

65 Martha B et al, Clin Microbiol Infect Bronchodilatatoren Bronchodilatatoren als Risikofaktor für Pseudomonaskonversion: Ausgangspunkt: 52 Patienten mit non-mucoidem Pseudomonas aeruginosa

66 kurzwirksame und langwirksame Beta-2-mimetika können bei CF Patienten mit bronchialer Hyperreaktivität von Nutzen sein Mögliche Zusatzwirkungen: Erhöhung der mukoziliären Clearence, bessere Deposition von inhalativen Antibiotika, Verbesserung der nächtlichen Sauerstoffsättigung, eventuell Erhöhung der CFTR Aktivität Evidenzgrad der Studien: 1b bis 2b * Bronchodilatatoren take home message * Heijerman H et al, J Cyst Fibros 2009: 8:

67 FDA's warning over LABA medications for asthma: AANMA offers guidance 24. February :26 Today Allergy & Asthma Network Mothers of Asthmatics (AANMA) offered guidance to help patients understand recent Food and Drug Administration (FDA) warnings about Advair ® (fluticasone and salmeterol), Foradil ® (formoterol), Severent ® (salmeterol) and Symbicort ® (budesonide and formoterol), daily inhaled medications containing a long- acting beta agonist (LABA, a 12-hour bronchodilator). The FDA had two basic messages on Feb. 18: 1. Asthma patients should not use inhaled 12-hour bronchodilators containing long-acting beta agonist alone; they should be used with an inhaled corticosteroid (ICS) to treat underlying inflammation. 2. Patients should only use these medications under frequent medical supervision for symptoms that cannot be controlled with an ICS alone. Bronchodilatatoren FDA WARNING


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