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Fortbildungsseminar Gyn Allround 2010 Hurghada – Sheraton Soma Bay Resort / Ägypten 18. – 25. Februar 2010 Prof. Dr. Herbert Kuhl Prof. Dr. Herbert Kuhl.

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1 Fortbildungsseminar Gyn Allround 2010 Hurghada – Sheraton Soma Bay Resort / Ägypten 18. – 25. Februar 2010 Prof. Dr. Herbert Kuhl Prof. Dr. Herbert Kuhl Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe J.W. Goethe Universität Frankfurt am Main Aktueller Stand der Hormonsubstitution

2 Salpeter et al. Am J Med 2009 Hormontherapie und Mortalität bei jüngeren postmenopausalen Frauen Hierarchical random-effects Bayesian Meta-Analysis: 19 randomisierte kontrollierte Studien mit und 8 prospektive Kohortenstudien mit postmenopausale Frauen < 60 Jahre. Relatives Mortalitäts-Risiko: 19 randomisierte kontrollierte Studien RR = 0,73 (0,52-0,96) 8 prospektive Kohortenstudien RR = 0,78 (0,69-0,90) 19 randomisierte + 8 Kohortenstudien RR = 0,72 (0,62-0,82) Die Hormontherapie reduziert bei jüngeren postmenopausalen Frauen (Therapiebeginn < 60 Jahre) die Gesamt-Mortalität signifikant um 28%.

3 Dosierungen der Estrogene (neue Definitionen) sehr niedrig „ultra low dose“ niedrigStandardhoch konjugierte Östrogene 0,3 mg 0,625 mg 1,25 mg mikronisiertes Estradiol 0,25 mg 0,5 mg 1 mg 2 mg Estradiolvalerat 0,25 mg 0,5 mg 1 mg 2 mg Estradiol transdermal 14 µg 25 µg 50 µg 100 µg

4 Hitzewallungen

5 Mittlere Zahl moderater - schwerer Hitzewallungen Wochen Placebo Estradiol 0,25 mg Estradiol 0,5 mg Estradiol 1 mg Estradiol 2 mg Notelovitz et al Reduktion der Hitzewallungen durch Estradiol Besser als Placebo

6 Wochen Zahl der Hitzewallungen pro Woche Placebo 0,5 mg Estradiol + 0,1 mg NETA 0,5 mg Estradiol + 0,25 mg NETA Panay et al Ultra-niedrig dosierte Hormontherapie und Hitzewallungen (Randomisierte Doppelblindstudie mit 577 postmenopausalen Frauen) Mittlere Zahl der moderaten bis schweren Hitzewallungen

7 Hormonsubstitution und Hitzewallungen Niedrigste effektive Dosierungen für Hitzewallungen:Niedrigste effektive Dosierungen für Hitzewallungen: 0,5 mg E 2 oral - 0,3 mg CEE oral - 25 µg E 2 transdermal. Es gibt eine lineare Beziehung zwischen Dosis und Wirksamkeit. Es gibt eine lineare Beziehung zwischen Dosis und Wirksamkeit. Reduktion der Intensität und Häufigkeit der Hitzewallungen nach 4 Wochen nachweisbar, Maximaleffekt nach 8-12 Wochen. Reduktion der Intensität und Häufigkeit der Hitzewallungen nach 4 Wochen nachweisbar, Maximaleffekt nach 8-12 Wochen. Der Gestagenzusatz verstärkt den Östrogeneffekt, sodass die Abhängigkeit von der Östrogendosis verdeckt wird. Der Gestagenzusatz verstärkt den Östrogeneffekt, sodass die Abhängigkeit von der Östrogendosis verdeckt wird.

8 Urogenitaltrakt

9 Hormonsubstitution HRT bessert atrophische Erscheinungen des Urogenitaltrakts. Wenn Atrophie einzige Indikation für eine Estrogentherapie, dann 10 µg Estradiol vaginal. Bei rezidivierenden Infektionen des Harntrakts Besserung nur durch eine vaginale Estrogentherapie Bei Stress- und Dranginkontinenz subjektive Besserung von Symptomen durch Estrogene (Beseitigung der Atrophie), insbesondere bei niedrig dosierter vaginaler Therapie. RCT zeigten jedoch keine objektivierbare Besserung der Inkontinenz (nicht besser als ein Placebo).

10 vaginal 0,5 mg Estriol oral 8 mg Estriol Serumspiegel des Estriols nach oraler oder vaginaler Applikation Englund et al. 1984; Heimer et al. 1987

11 Atrophische Erscheinungen im Urogenitaltrakt Lokale Therapie mit Estrogenen Wegen der guten Resorption und geringen Metabolisierung im Vaginalepithel nur ultra-niedrige Dosierungen anwenden, um systemische Wirkungen zu vermeiden.Wegen der guten Resorption und geringen Metabolisierung im Vaginalepithel nur ultra-niedrige Dosierungen anwenden, um systemische Wirkungen zu vermeiden. Geeignete Präparate für eine rein lokale Therapie: Geeignete Präparate für eine rein lokale Therapie: Vagifem (25 µg Estradiol) [nach 2 Wochen Erhaltungsdosis]Vagifem (25 µg Estradiol) [nach 2 Wochen Erhaltungsdosis] Oekolp (30 µg Estriol)Oekolp (30 µg Estriol) Estring (7,5 µg Estradiol in 24 h)Estring (7,5 µg Estradiol in 24 h) Mit Vagifem und Estring Anstieg des Serum-Estradiols von 5 auf 10 pg/ml, keine Proliferation des Endometriums nach 1 JahrMit Vagifem und Estring Anstieg des Serum-Estradiols von 5 auf 10 pg/ml, keine Proliferation des Endometriums nach 1 Jahr

12 Osteoporose

13 Greenwald et al Wirkung von Estradiol und NETA auf die Knochendichte Randomisierte Doppelblindstudie mit 189 postmenopausalen Frauen: Placebo oder mikronisiertes Estradiol mit oder ohne Norethisteronacetat über 2 Jahre (+ 1 g Kalzium); Knochenmineraldichte der Lendenwirbel. Placebo- 2,3% 0,25 mg Estradiol+ 0,4% 0,5 mg Estradiol+ 2,3% 1 mg Estradiol+ 2,7% 1 mg Estradiol + 0,25 mg NETA+ 3,5% 1 mg Estradiol + 0,5 mg NETA+ 3,8% 2 mg Estradiol + 1 mg NETA+ 5,0%

14 %543210% Zeit bis zum ersten Herzinfarkt (Monate) Kalzium (732 Frauen) Placebo (739 Frauen) Anteil der Frauen mit gesichertem Herzinfarkt Bolland et al Einfluss einer Kalzium-Supplementierung auf die Inzidenz des Herzinfarkts bei postmenopausalen Frauen Kalzium: 400 mg morgens und 600 mg abends

15 Prävention der Osteoporose mit Estrogenen Ältere postmenopausale Frauen (> 65 Jahre) mit einem Estradiolspiegel von pg/ml haben ein signifikant geringeres Frakturrisiko als Frauen mit einem Estradiolspiegel von 65 Jahre) mit einem Estradiolspiegel von pg/ml haben ein signifikant geringeres Frakturrisiko als Frauen mit einem Estradiolspiegel von < 5 pg/ml. Beginn einer Therapie bei Frauen über 60 Jahre nur zum Zweck der Osteoporose-Prävention nicht empfohlen.Beginn einer Therapie bei Frauen über 60 Jahre nur zum Zweck der Osteoporose-Prävention nicht empfohlen. Vor einer Fortsetzung der Hormontherapie in diesem Alter sollten Nutzen und Risiken der Hormone mit denen anderer Therapien verglichen werden.Vor einer Fortsetzung der Hormontherapie in diesem Alter sollten Nutzen und Risiken der Hormone mit denen anderer Therapien verglichen werden.

16 Venöse thromboembolische Erkrankungen

17 WHI-Studie: Cushman et al Relatives Risiko venöser Thrombosen unter Östrogen/Gestagen-Therapie Altersgruppe (Jahre) Placebo1,002,313,37 CEE/MPA2,274,287,46 BMI (kg/m 2 )< > 30 Placebo1,001,632,87 CEE/MPA1,783,805,61

18 Canonico et al Hormontherapie und Thromboserisiko Meta-Analyse: Beobachtungsstudien und randomisierte kontrollierte Studien Therapierelatives Risiko ohne Hormontherapie 1,0 transdermale Hormontherapie 1,2 orale Hormontherapie 2,4 orale Hormontherapie (1. Jahr) 4,0 orale Estrogen-Monotherapie 2,2 orale Estrogen/Gestagen-Therapie 2,6 Faktor V Leiden / Prothrombin-Mutation (ohne HT) 3,3 transdermale Therapie bei Frauen mit Mutation 4,4 orale Therapie bei Frauen mit Mutation 8,0

19 Pomp et al Rauchen und venöse Thrombosen Zigarettenzahl / Tag FälleKontrollen RR (Zunahme%) Keine , ,23 (+ 23%) ,41 (+ 41%) > ,64 (+ 64%)

20 0 10 Glas pro Woche Glas pro Tag Pomp et al Protektiver Effekt des Alkohols auf das Thromboserisiko 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Relatives Risiko Alkoholkonsum Tiefe Venenthrombosen Lungenembolien Art und Menge des Alkohols nicht angegeben (niederländische Studie)

21 Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen Die orale Estrogentherapie verdoppelt das VTE-Risiko. Gestagene verstärken den Estrogeneffekt. Das Risiko ist im ersten Therapiejahr am höchsten. Bei Vorliegen von Thrombophilien ist das Risiko potenziert. Übergewicht und Rauchen erhöhen das Risiko, Alkohol schützt. Die transdermale Therapie erhöht das Risiko nicht oder nur geringfügig. Reine Gestagene erhöhen das VTE-Risiko nicht Ausnahme 5-10 mg NETA (Primolut-Nor).

22 Herz-/Kreislauferkrankungen

23 Inzidenz der Atherosklerose in der Carotis vor und nach der Menopause Inzidenz pro 1000 Personenjahre Prämeno- pausale Frauen 1–5 5–10 > 10 Jahre nach der Menopause Männer

24 Manson et al WHI: Estrogene und Arterienverkalkung Verkalkung der Koronararterien (Skala) n (CEE)n (Placebo)OR (95% CI) < 10 (Referenz) , ,82 (0,57 – 1,18) > ,72 (0,44 – 1,17) > ,58 (0,35 – 0,95)

25 Salpeter et al Meta-Analyse: Risiko koronarer Herzerkrankungen 23 RCT mit Frauen ( Frauenjahre) Beginn der TherapieOdds Ratio Frühe Postmenopause (weniger als 10 Jahre nach der Menopause) 0,68 (- 32%) Spätere Postmenopause (mehr als 10 Jahre nach der Menopause) 1,03 1. Jahr der Therapie1,47 (+ 47%) 2. Jahr der Therapie0,79 (- 21%)

26 Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Ursache der Morbidität und Mortalität postmenopausaler Frauen. Kardiovaskuläre Erkrankungen Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Ursache der Morbidität und Mortalität postmenopausaler Frauen. Die wichtigsten Maßnahmen zu ihrer Prävention sind Gewichtsabnahme, Blutdrucksenkung sowie Kontrolle von Diabetes und Fettstoffwechsel.Die wichtigsten Maßnahmen zu ihrer Prävention sind Gewichtsabnahme, Blutdrucksenkung sowie Kontrolle von Diabetes und Fettstoffwechsel. Die HRT kann einen protektiven Effekt haben, wenn sie in der Perimenopause begonnen und langfristig fortgesetzt wird („window of opportunity“, wenn Endothel noch intakt ist)Die HRT kann einen protektiven Effekt haben, wenn sie in der Perimenopause begonnen und langfristig fortgesetzt wird („window of opportunity“, wenn Endothel noch intakt ist) Eine Fortsetzung der HRT über das Alter von 60 Jahren hinaus hängt von der Nutzen-Risiko-Analyse ab.Eine Fortsetzung der HRT über das Alter von 60 Jahren hinaus hängt von der Nutzen-Risiko-Analyse ab. Für die sekundäre Prävention ist eine HRT nicht geeignetFür die sekundäre Prävention ist eine HRT nicht geeignet

27 Rossouw et al (WHI-Studie) HRT und Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen HR (95% CI)zusätzliche Fälle pro Frauen / Jahr 0,625 mg CEE versus Placebo Koronare Herzerkrankung0,95 (0,78 - 1,16) - 2,9 Schlaganfall1,33 (1,05 – 1,68) 10,9 Gesamt-Mortalität1,04 (0,88 – 1,22) 3,2 0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA versus Placebo Koronare Herzerkrankung1,23 (0,99 – 1,53) 7,8 Schlaganfall1,31 (1,03 – 1,68) 7,8 Gesamt-Mortalität1,00 (0,83 – 1,19) 0

28 Viscoli et al. 2001: Sekundäre Prävention des ischämischen Schlaganfalls randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie: 664 postmenopausale Frauen nach Schlaganfall: 2,8 Jahre 1 mg Estradiol Placebo rel. Risiko (n) Estradiol rel. Risiko (n) Schlaganfall oder Tod1,0 (93)1,1 (99) ns Mortalität1,0 (41)1,2 (48) ns Nicht-fataler Schlaganfall1,0 (52)1,0 (51) ns ischämisch1,0 (49)1,0 (47) ns hämorrhagisch1,0 (3)1,3 (4) ns Fataler Schlaganfall1,0 (4)2,9 (12) ns

29 Protektion des Endometriums Ist „bioidentisches“ Progesteron ausreichend wirksam?

30 Chabert-Buffet et al Effekt verschiedener Gestagene auf das Endometriumkarzinomrisiko (unzureichende Wirkung des mikronisierten Progesterons) (Risiko steigt mit der Anwendungsdauer, oral wie transdermal) Therapierelatives Risiko 95% CI Estrogen mono 2, – 4,01 Estrogen + Progesteron 1,801,22 – 2,68 Estrogen + Dydrogesteron 0,770,42 – 1,40 Estrogen + andere Gestagene 0,780,55 – 1,22 Französische E3N-Kohortenstudie: 219 Endometriumkarzinome / Frauen

31 Levine & Watson 2000 Pharmakokinetik von Progesteron falsch hohe Progesteronwerte im RIA durch Kreuzreaktion mit Metaboliten Gel vaginal 90 mg Progesteron Kapsel oral 100 mg Progesteron Methode LC-MS RIA LC-MS RIA C max (ng/ml) 10,5 ± 0,5 10,5 2,2 ± 3,1 19,4 ± 12,6 t max (h) 7,7 ± 3,7 7,7 1,0 ± 0,4 AUC 0-24 (ng. h/ml) 133,3 ± 14,6 3,5 ± 5,2 Randomisierte Studie mit jeweils 6 postmenopausalen Frauen (einmalige Gabe)

32 Mammakarzinom Hat transdermales Estradiol keinen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko? Hat „bioidentisches“ Progesteron einen protektiven Effekt? Welche Bedeutung hat das Körpergewicht?

33 Fournier et al HRT und Mammakarzinomrisiko E3N-Kohortenstudie: von Lehrerinnen (40-65 J.) nahmen nur 20% teil. (Fragebögen alle 2-3 Jahre, Bericht über Brustkrebsdiagnose). TherapienFrauen- jahre RR Estradiol transdermal (TD) ,2 n.s. Estradiol TD + Progesteron oral ,9 n.s. Estradiol TD + Gestagene oral ,4 + 40% Estrogene oral + Gestagene oral ,5 + 50% (Nur 4% der Frauen mit Adipositas, nur 18% mit Übergewicht)

34 Fournier et al Einfluss des Gestagens auf das Brustkrebsrisiko E3N-Kohortenstudie: von Lehrerinnen (40-65 J.) nahmen nur 20% teil. (Fragebögen alle 2-3 Jahre, Bericht über Brustkrebsdiagnose). HormontherapienRelatives Risiko Estrogene oral oder perkutan 761, % Estrogen + Progesteron1291,00 n.s. Estrogen + Dydrogesteron1081,16 n.s. Estrogen + synthet. Gestagen5271, % Estrogene erhöhen das Brustkrebsrisiko: kein Unterschied zwischen oraler und transdermaler Therapie.Estrogene erhöhen das Brustkrebsrisiko: kein Unterschied zwischen oraler und transdermaler Therapie. Nur 4% der Frauen mit Adipositas, nur 18% mit Übergewicht.

35 Fournier et al (E3N-Studie) HRT und Mammakarzinomrisiko E3N-Kohortenstudie: von Lehrerinnen (40-65 J.) nahmen nur 20% teil. (Fragebögen alle 2-3 Jahre, Bericht über Brustkrebsdiagnose). Behandlungsdauer< 2 Jahre2-5 Jahre5-10 Jahre> 10 Jahre Zeit zwischen Menopause und Beginn der HRT Fälle HRFälle HRFälle HRFälle HR Estradiol + Progesteron < 3 Jahre 23 0,87 391,01 671,47 391,92 > 3 Jahre 8 0,90 181,55 120,89 40,97 Estradiol + Dydrogesteron < 3 Jahre 311,44 341,21 401,38 161,35 > 3 Jahre 61,14 60,95 131,77 41,83 Estradiol + andere Gestagene < 3 Jahre 1241, , , ,32 > 3 Jahre 131,02 281,79 352,21 4 1,07

36 Nielsen et al. : Br. J. Cancer 1987 Studie mit 110 gerichtsmedizinischen Autopsien: Brustkrebs und Atypien in Frauen mittleren Alters Altersgruppe (Jahre) Gesamtzahl der Frauen (n = 110) Zahl der Frauen mit Brustkrebs (n = 22) Zahl der Frauen mit atypischen Läsionen (n = 8) (8%) (39%) (33%) 1 Konsekutive gerichtsmedizinische Autopsien von Frauen (20-54 Jahre) im Institut für Forensische Medizin der Universität Kopenhagen. Extensive histopathologische Untersuchung des Brustgewebes hinsichtlich radiologisch okkulter maligner Tumoren und Atypien.

37 Menses Follikel- Luteal- Prämenses phase phase phase phase 58 rezeptor- negative Fälle alle Fälle 129 rezeptor- positive Fälle % Fälle mit hoher Mitoserate Menard et al.: Lancet 352 (1998) 148 Menard et al.: Lancet 352 (1998) 148 Mitoserate des primären Mammakarzinoms Mitoserate des primären Mammakarzinoms

38 Schützt Progesteron vor Brustkrebs? Der proliferative Effekt von Progesteron und synthetischen Gestagenen verläuft über den Progesteronrezeptor.Der proliferative Effekt von Progesteron und synthetischen Gestagenen verläuft über den Progesteronrezeptor. Die Proliferation des Brustdrüsenepithels und des invasiven Mammakarzinoms ist in der Lutealphase (natürliches Progesteron) höher als in der Follikelphase.Die Proliferation des Brustdrüsenepithels und des invasiven Mammakarzinoms ist in der Lutealphase (natürliches Progesteron) höher als in der Follikelphase. Mammakarzinome entstehen bei 40% der Frauen vor der Menopause (unter Einfluss von endogenem E 2 und Progesteron).Mammakarzinome entstehen bei 40% der Frauen vor der Menopause (unter Einfluss von endogenem E 2 und Progesteron). Das Brustkrebsrisiko von ovulierenden Frauen wird durch orale Kontrazeptiva nicht erhöht.Das Brustkrebsrisiko von ovulierenden Frauen wird durch orale Kontrazeptiva nicht erhöht. Das Brustkrebsrisiko ist bei Frauen mit anovulatorischen Zyklen um 50-60% reduziert (Nurses‘ Health Study).Das Brustkrebsrisiko ist bei Frauen mit anovulatorischen Zyklen um 50-60% reduziert (Nurses‘ Health Study).

39 „Bioidentisches orales Progesteron“ Die Protektion des Endometriums ist fraglich. Auch Progesteron verstärkt den Estrogeneffekt auf das Brustkrebsrisiko.

40 1,0 0,9 0,8 0,7 Kumulatives Überleben Gesamt-Überleben (Monaten) mit HRT ohne HRT Einfluss einer vorherigen Hormonsubstitution auf die Mortalität von Mammakarzinom-Patientinnen Schuetz et al. 2007

41 Cummings et al LIFT Studie (vorzeitig abgebrochen im Februar 2006) RCT zur Prävention osteoporotischer Wirbelfrakturen mit 4500 postmenopau-salen Frauen (68 Jahre): täglich 1,25 mg Tibolon oder Placebo über 3 Jahre.RCT zur Prävention osteoporotischer Wirbelfrakturen mit 4500 postmenopau-salen Frauen (68 Jahre): täglich 1,25 mg Tibolon oder Placebo über 3 Jahre. Erkrankungrelatives Risiko Wirbelkörperfraktur 0,56Wirbelkörperfraktur 0,56 Invasives Mammakarzinom 0,32Invasives Mammakarzinom 0,32 Kolonkarzinom 0,31Kolonkarzinom 0,31 Koronare Herzerkrankung 1,37Koronare Herzerkrankung 1,37 Schlaganfall 2,19Schlaganfall 2,19 Venöse Thrombose 0,57Venöse Thrombose 0,57 Rezidiv Mammakarzinom (LIBERATE Studie) 1,40Rezidiv Mammakarzinom (LIBERATE Studie) 1,40 WHI-Studie (CEE/MPA): Schlaganfallrisiko 1,31WHI-Studie (CEE/MPA): Schlaganfallrisiko 1,31

42 Risiko versus Mortalität Estrogene fördern die Proliferation des gesunden Brustdrüsenepithels und der Mammakarzinomzellen. Gestagene (auch das Progesteron in der Lutealphase) verstärken den Effekt. Hormonabhängige Mammakarzinome sind weniger entdifferenziert, ihr Wachstum wird noch kontrolliert. Östrogene fördern Vaskularisierung und Durchblutung und damit die Ernährung, das Wachstum und die Sauerstoff- Versorgung des Tumors. Eine Unterversorgung des Tumors mit Sauerstoff (Hypoxie) fördert die Metastasierung. Deshalb verbessern Östrogene die Prognose und senken die Mortalität.

43 Steinrud et al. JAMA 2009 Hormonsubstitution und Ovarialkarzinom Prospektive Kohortenstudie mit Frauen (Dänemark ) Hormontherapie Fälle Relatives Risiko Ovarialkarzinome (alle Typen) keine Hormone ,00 Hormontherapie 620 1,38 Epitheliales Ovarialkarzinom keine Hormone ,00 Hormontherapie 572 1,44 Estrogene 170 1,31 Estrogen + Gestagen 384 1,50 Kein Einfluss der Dosis oder Therapiedauer Kein Unterschied zwischen oraler, transdermaler oder vaginaler Applikation Kein Unterschied zwischen Mono- und Kombinationstherapie Kein Unterschied zwischen zyklischer oder kontinuierlicher Kombinationstherapie Kein Unterschied zwischen den verschiedenen Gestagenen 1 zus ä tzliches Ovarialkarzinom durch Hormontherapie bei 8300 Frauen

44 Individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung Individualisierte Therapie Bei Beginn der HRT in der Peri- oder frühen Postmenopause wird das Risiko von Atherosklerose und Herzinfarkt reduziert. Bei erhöhtem Thromboserisiko transdermale HRT anwenden. Möglichst niedrige Dosierung verwenden. Nutzen-Risiko-Abwägung: Risiko-Unterschiede zwischen schlanken und übergewichtigen postmenopausalen Frauen. Übergewicht erhöht das Risiko für Herz-/Kreislauferkrankungen, Diabetes mellitus, Brustkrebs und andere Karzinome. HRT bessert eine Insulinresistenz, reduziert erhöhte Insulinspiegel, das Diabetesrisiko und das erhöhte Brustkrebsrisiko. Endometriumprotektion durch Therapie mit Progesteron fraglich. Bei schlanken Frauen verstärken Progesteron und Dydrogesteron wie andere Gestagene das estrogeninduzierte Brustkrebsrisiko. Tibolon reduziert Brustkrebs, erhöht Rezidiv- und Schlaganfallrisiko.


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