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Präneoplasien und Neoplasien der Zervix Uteri Priv.-Doz. Dr. med. Daniel A. Beyer.

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Präsentation zum Thema: "Präneoplasien und Neoplasien der Zervix Uteri Priv.-Doz. Dr. med. Daniel A. Beyer."—  Präsentation transkript:

1 Präneoplasien und Neoplasien der Zervix Uteri Priv.-Doz. Dr. med. Daniel A. Beyer

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3 Überblick Epidemiologie Epidemiologie FIGO-Stadien (Federation Internationale de Gynecologie et d'Obstetrique ) FIGO-Stadien (Federation Internationale de Gynecologie et d'Obstetrique ) Therapie Therapie Take-Home Messages Take-Home Messages

4 Zervixkarzinom

5 Gesunde Zervix uteri Zervixkarzinom

6 EpidemiologieEpidemiologie Inzidenz: 15 / Frauen/Jahr ~ ca Frauen/ Jahr Mortalität:6 / Frauen/Jahr (>30%) Altersgipfel:52 Jahre -09

7 Ätiologie und Risikofaktoren Rauchen Rauchen Immunsuppression Immunsuppression Häufig wechselnde Partner Häufig wechselnde Partner Frühe sexuelle Kontakte Frühe sexuelle Kontakte Kontrazeptiva Kontrazeptiva Genitale Infektion (Herpes, Chlamydien) Genitale Infektion (Herpes, Chlamydien) HPV-Viren HPV-Viren

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9 HPV und Zervixkarzinom

10 ca % aller Frauen infizieren sich im Laufe ihres Lebens mit einem Humanen Papillomvirus ca % aller Frauen infizieren sich im Laufe ihres Lebens mit einem Humanen Papillomvirus 1-3% der HPV Infektionen entwickeln sich zu einem invasiven Tumor Voraussetzung ist eine persistierende HPV-Infektion mit einem onkogenen HPV-Typ 1-3% der HPV Infektionen entwickeln sich zu einem invasiven Tumor Voraussetzung ist eine persistierende HPV-Infektion mit einem onkogenen HPV-Typ 99,7% aller Zervixkarzinome sind mit einer HPV- Infektion assoziiert 99,7% aller Zervixkarzinome sind mit einer HPV- Infektion assoziiert In über 70% wird HPV 16 oder HPV 18 nachgewiesen In über 70% wird HPV 16 oder HPV 18 nachgewiesen Brown et al., JID 2005, Ferlay et al. Globoscan 2005, Munoz et al., Int J. Cancer 2004, Moscicki et al., J Pediatr 1998, Walboomers et al., J. Pathol 1999, Nobbenhuis et al., Lancet 1999

11 Familie der Humanen Papilloma - Viren ca. 100 verschiedene Virus - Typen Vorkommen im Genitaltrakt ca. 40 verschiedene Typen Typ 6,11,42,43,44 Typ 16,18,31,33,35,39, 45,51,52,56,59 Low - risk Typen Seltenes Vorkommen bei CIN und Cx-Ca. High - risk Typen Häufiges Vorkommen bei CIN und Cx-Ca.

12 Beteiligung von Papillomvirustypen an verschiedenen humanen Tumoren Tumorlokalisation beteiligter Papillomvirustyp Prozentsatz der HPV-positiven Fälle Zervix 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 (26, 68, 73, 82) >95 Vulva Basal16, 18>50 Warzig16, 18>50 Warzig16, 18>50 Keratinisierend16<10 Keratinisierend16<10 Vagina 16, 18 >50 Anus 16, 18 >70 Mundhöhle und Mandeln16, 18, 33 <20 Nagelbett 16 ~75

13 HPV-Viren wichtiger Risikofaktor Prävalenz ca. 5 – 30% Frauen infiziert Prävalenz ca. 5 – 30% Frauen infiziert In einigen Fällen Viruspersistenz In einigen Fällen Viruspersistenz Fast in 99% aller Karzinome nachweisbar Fast in 99% aller Karzinome nachweisbar HPV 16 und 18 haben hohes onkogenes HPV 16 und 18 haben hohes onkogenes Potential (80%) Potential (80%) HPV-Onkoproteine inaktivieren Tumorsupressorgene z.B. p53, aktivieren Proto-Onkogene z.B. c-myc HPV-Onkoproteine inaktivieren Tumorsupressorgene z.B. p53, aktivieren Proto-Onkogene z.B. c-myc

14 Schon vor 30 Jahren, 1976, stellte er die Hypothese auf, dass humane Papillomviren möglicherweise ein Faktor bei der Entstehung von Gebärmutterhalskrebs sind. Schon vor 30 Jahren, 1976, stellte er die Hypothese auf, dass humane Papillomviren möglicherweise ein Faktor bei der Entstehung von Gebärmutterhalskrebs sind. Nun wurde er für die Bestätigung dieser Hypothese mit dem Medizin-Nobelpreis 2008 geehrt. In den 80er Jahren war es ihm gelungen, die Virentypen HPV 16 und HPV 18 aus einer Gebärmutterhalskrebsprobe zu isolieren. Nun wurde er für die Bestätigung dieser Hypothese mit dem Medizin-Nobelpreis 2008 geehrt. In den 80er Jahren war es ihm gelungen, die Virentypen HPV 16 und HPV 18 aus einer Gebärmutterhalskrebsprobe zu isolieren. Der Medizin-Nobelpreis 2008 geht an den deutschen Krebsforscher Harald zur Hausen

15 HPV-Impfung Hintergründe : Hintergründe : → ca. 70% der Zervixkarzinome von 2 Typen - HPV 16 und 18 – verursacht - HPV 16 und 18 – verursacht → HPV-Typen 6 und 11 sind zu 90% für die Entstehung von Kondylomen verantwortlich

16 Impfstoffe = Virus-ahnlichen Partikeln (VLPs = virus like particles) = leere Viruskapside, keine DNA = Virus-ahnlichen Partikeln (VLPs = virus like particles) = leere Viruskapside, keine DNA tetravalenter Impfstoff (Gardasil /Merck) tetravalenter Impfstoff (Gardasil /Merck) gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 Impfschema Impfschema Zulassung Europa: durch die EMEA September 2006 Zulassung Europa: durch die EMEA September 2006 bivalenter Impfstoff (Cervarix / GlaxoSmithKline ) bivalenter Impfstoff (Cervarix / GlaxoSmithKline ) gegen die HPV-Typen 16 und 18 gegen die HPV-Typen 16 und 18 Impfschema 0 – 1 – 6 Impfschema 0 – 1 – 6 Zulassung Europa: durch die EMEA September 2007 Zulassung Europa: durch die EMEA September 2007

17 Gardasil → 98 %ige Wirksamkeit bei HPV 6, 11, 16 und 18-negativen Probanden hinsichtlich HPV-6-, -11-, -16- und -18-assoziierten Genitalwarzen, bei HPV 6, 11, 16 und 18-negativen Probanden hinsichtlich HPV-6-, -11-, -16- und -18-assoziierten Genitalwarzen, VIN 2/3, VAIN 2/3, VIN 2/3, VAIN 2/3, CIN 2/3 und dem CIN 2/3 und dem Adenocarcinoma in situ (ACIS) Adenocarcinoma in situ (ACIS) Villa et al. Lancet Oncol May Block et al. Pediatrics Nov

18 Cervarix → eine 91,6%ige Wirksamkeit gegen inzidente Infektionen → eine 100%ige Wirksamkeit gegen persistente Infektionen mit HPV 16/18 → eine 90,4%ige Wirksamkeit gegen HPV 16 und 18 assoziierte CIN 2/3 Harper et al Paavonen et al

19 Die STIKO empfiehlt Empfehlungen der Standigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut/Stand: Juli 2010 → eine generelle Impfung gegen humane Papillomviren (HPV 16, 18) für alle Mädchen im Alter von 12 bis 17 Jahren. → eine generelle Impfung gegen humane Papillomviren (HPV 16, 18) für alle Mädchen im Alter von 12 bis 17 Jahren. → eine flächendeckende Durchimpfung ist möglichst vor der Kohabitarche ist anzustreben! → Frauen > 17 Jahre, die innerhalb des von der STIKO empfohlenen Zeitraumes (Alter 12 – 17 Jahre) keine Impfung gegen HPV erhalten haben, können ebenfalls von einer Impfung gegen HPV profitieren. → Über die epidemiologische Wirksamkeit der Immunisierung von Jungen und Männern zur Verhinderung der Infektion bei Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor.

20 Merke: Eine HPV-Testung zur Entscheidungsfindung vor einer Impfung ist gegenwärtig aufgrund des Fehlens geeigneter Testsysteme und mangelnder praktischer Konsequenzen nicht indiziert! Eine HPV-Testung zur Entscheidungsfindung vor einer Impfung ist gegenwärtig aufgrund des Fehlens geeigneter Testsysteme und mangelnder praktischer Konsequenzen nicht indiziert! Die Dauer des Impfschutzes für eine 100 prozentige Effektivität beträgt derzeit 5-6 Jahre. Für einen längeren Zeitraum liegen noch keine Daten vor. Die Dauer des Impfschutzes für eine 100 prozentige Effektivität beträgt derzeit 5-6 Jahre. Für einen längeren Zeitraum liegen noch keine Daten vor. Es gibt noch keine Daten zur minimalen protektiven Titerhöhe, bei der eine Wiederholungsimpfung nötig wird. Es gibt noch keine Daten zur minimalen protektiven Titerhöhe, bei der eine Wiederholungsimpfung nötig wird.

21 Die ersten Ergebnisse des Nutzens: Das Beispiel Australien

22 Rückgang der Neuerkrankungen an Genitalwarzen in Australien

23 Rückgang der Inzidenz der CIN2+ Läsionen

24 HPV-Impfempfehlungen für Deutschland Empfehlung der STIKO: 1) Empfehlung der STIKO: 1) Zur Reduktion der Krankheitslast durch Gebärmutterhalskrebs ist eine generelle Impfung gegen humane Papillomviren (Typen HPV 16, 18) für alle Mädchen im Alter von 9 – 14 Jahren empfohlen.Zur Reduktion der Krankheitslast durch Gebärmutterhalskrebs ist eine generelle Impfung gegen humane Papillomviren (Typen HPV 16, 18) für alle Mädchen im Alter von 9 – 14 Jahren empfohlen. Spätestens bis zum vollendeten 18. Lebensjahr (d. h. bis zum Tag vor dem 18. Geburtstag) sollen versäumte Impfungen gegen HPV nachgeholt werden.Spätestens bis zum vollendeten 18. Lebensjahr (d. h. bis zum Tag vor dem 18. Geburtstag) sollen versäumte Impfungen gegen HPV nachgeholt werden. Frauen, die älter als 17 Jahre sind und keine Impfung gegen HPV erhalten haben, können ebenfalls von einer Impfung gegen HPV profitieren. Es liegt in der Verantwortung des Arztes, nach individueller Prüfung von Nutzen und Risiko der Impfung seine Patientinnen auf der Basis der Impfstoffzulassung darauf hinzuweisen.Frauen, die älter als 17 Jahre sind und keine Impfung gegen HPV erhalten haben, können ebenfalls von einer Impfung gegen HPV profitieren. Es liegt in der Verantwortung des Arztes, nach individueller Prüfung von Nutzen und Risiko der Impfung seine Patientinnen auf der Basis der Impfstoffzulassung darauf hinzuweisen. S3-Leitlinie, noch ergänzend: 2) S3-Leitlinie, noch ergänzend: 2) Impfung aller Jungen und Mädchen ab dem 9. LebensjahrImpfung aller Jungen und Mädchen ab dem 9. Lebensjahr Impfung gegen HPV 6 und 11, die Genitalwarzen auslösenImpfung gegen HPV 6 und 11, die Genitalwarzen auslösen 1) STIKO Epidemiol Bull 2014;34: ) letzter Zugriff 18. Feb. 2014

25 2-Dosen-Impfschema Ausschlaggebend ist das Alter bei der ersten Impfdosis Fachinformation Gardasil ® Stand Juni 2014

26 3-Dosen-Impfschema

27 Impfung nach Konisation? Rezidivrate Gesamt N= 737 N= 36 (4,9%) Impfung N= 736 N= 9 (2,5%) Keine Impfung N= 377 N= 27 (7,2%) Multivariatanalyse: Verzicht auf Impfung ist unabhängiger RF Kang et al. 2013

28 Impfung nach Konisation? The risk of recurrence was higher for patients who did not receive the vaccine (HR = 2.840; 95% [CI], 1.335–6.042; P < 0.01), The risk of recurrence was higher for patients who did not receive the vaccine (HR = 2.840; 95% [CI], 1.335–6.042; P < 0.01), with cone margin involvement (HR = 4.869; 95% CI, 2.365–10.221; P < 0.01), and with cone margin involvement (HR = 4.869; 95% CI, 2.365–10.221; P < 0.01), and positive endocervical cytology involvement (HR = 3.102; 95% CI, 1.363–7.062; P =0.01) positive endocervical cytology involvement (HR = 3.102; 95% CI, 1.363–7.062; P =0.01) Kang et al. 2013

29 Zusammenfassung Für HPV naive Patienten und Patientinnen im Alter bis ~45J zeigen die Follow-up Daten der primären Prävention reproduzierbar gute Ergebnisse. Für HPV naive Patienten und Patientinnen im Alter bis ~45J zeigen die Follow-up Daten der primären Prävention reproduzierbar gute Ergebnisse. Der Impfschutz kann 6 Jahre überschreiten Der Impfschutz kann 6 Jahre überschreiten Ein 2 Dosenschema ist für Mädchen bis 13j möglich. Ein 2 Dosenschema ist für Mädchen bis 13j möglich. Eine HPV Impfung nach Konisation ist möglich (zu befürworten). Eine HPV Impfung nach Konisation ist möglich (zu befürworten).

30 Früherkennung des Zervixkarzinoms Die Entstehung eines Zervixkarzinoms vollzieht sich über 1-2 Jahrzehnte !!! Bei regelmäßiger Vorsorgeuntersuchung werden bereits VORSTUFEN erkannt, die zu 100% heilbar sind ! George N. Papanicolaou, ( )

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33 Prävention / Früherkennung von Zervixdysplasien und invasiven Karzinomen 1. Vermeidung einer genitalen Infektion mit humanen Papillomaviren (Kondome, sexuelle Abstinenz) = primäre Prävention 2. prophylaktische Vakzinierung mit einem Impfstoff gegen HPV 3. regelmäßige, jährliche Krebsfrüherkennungs-untersuchung mit zytologischem Abstrich der Portio = sekundäre Prävention = sekundäre Prävention

34 Vorsorgeleistungen nach den Richtlinien des Bundesausschußes der Krankenkassen: Frühmaßnahmen der Krebserkennung bei Frauen ( 1971)1 x jährlich ab 20. LJ:Zervixabstrich, bimanuelle gynäkologische Untersuchung zusätzlich ab 30.Abtasten der Brustdrüse und regionalen Lymphabfluß gebiete, Anleitung zur Selbstuntersuchung zusätzlich ab 50.Digitale Untersuchung des Rektums, Hämocult - Test Häufigkeit der regelmäßigen Vorsorge: 30 – 40 % der weiblichen Bevölkerung !!!

35 Kolposkopie 4 – 20 x Vergrößerung von Vulva, Vagina und Portio uteri Zusätzliche Hilfsmittel: 5% Essigsäurelösung Lugol´sche Jodlösung

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37 Grobes Mosaik / Essigpositivität Punktierung Gefäßabnormalitäten Leukoplakie

38 Krebsvorsorge - Zytologie Cyto-Brush Spekulumuntersuchung Spekulumuntersuchung PAP-Abstrich PAP-Abstrich

39 Befundewiedergabe in der Gynäkologischen Zytologie GruppeDefinitionEmpfehlung I Normales Zellbild, Normale Vorsorge IIEntzündliche Veränderungen, unreife Metaplasie Normale Vorsorge IIISchwere entzündliche oder degenerativeKurzfristige Zellveränderungen; cave KarzinomKontrolle III D Zellen einer leichten bis mäßigen Dysplasie, (Besondere Erwähnung von Zeichen einer HPV – Infektion)Kontrolle 3 Mo IV aZellen einer schweren Dysplasie bis CarcinomaHistologische in situ ( CIS) Klärung IV b Zellen einer schweren Dysplasie bis CarcinomaHistologische in situ ( CIS) Invasion nicht auszuschließenKlärung V Zellen eines malignen Tumors

40 Korrelation Histologie – Zytologie (%) PapCIN I-IICIN IIIMikrokarzinomKarzinom III28,148,23,120,6! III D63,635,01,20,2 IV a16,977,71,23,0 IV b7,573,25,214,1 V1,330,65,562,6 Naujoks H 1991

41 CIN 1CIN 2CIN 3 NormalGeringeMäßigeSchwereCarcinom DysplasieDysplasiaDysplasie Vorläuferläsionen des Zervix-Ca Therapie: Laserevaporisation, Konisation

42 Progressionsrisiko der CIN RegressionPersistenzProgression Invasion zu CIN 3 CIN 157%32%11%1% CIN 243%35%22%5% CIN 332%<56%20-30%

43 Symptome des Zervixkarzinoms

44 Meist symptomlos (Früherkennung !) Meist symptomlos (Früherkennung !) Vaginale Blutung, Kontaktblutungen Vaginale Blutung, Kontaktblutungen Fleischfarbener Ausfluß Fleischfarbener Ausfluß Lymphödeme der Beine Lymphödeme der Beine Rückenschmerzen Rückenschmerzen Anämie, Urämie und Gewichtsverlust Anämie, Urämie und Gewichtsverlust

45 Zervixkarzinom Untersuchung zur prätherapeutischen Stadieneinteilung Untersuchung zur prätherapeutischen Stadieneinteilung Bimanuelle und rektovaginale Untersuchung ggfs in Narkose (Parametrien) Spiegeleinstellung der Vagina und Portio, Kolposkopie Histologische Sicherung Histologische Sicherung durch Biopsie, Abrasio oder Konisation durch Biopsie, Abrasio oder Konisation

46 Histologie des Zervixkarzinoms

47 Plattenepithelkarzinom80% - Verhornend - Nicht verhornend Adenokarzinom15% Sarkome und Lymphome 5%

48 Zervixkarzinom - Stadieneinteilung

49 80% 60% 30% 10% 5-JÜR

50 Wie wird therapiert ?

51 Primäre StrahlentherapiePrimäre Operation Kombinierte Radiatio (perkutan+Afterloading)

52 Brachytherapie

53 Stage IA1 Stage IA2 Stage IB und IIA Stage IIB ab Stage III Einfache Hysterektomie / Konisation im Gesunden Radikale Hysterektomie (+LNE) / Primäre Strahlentherapie (i.c.) (mit äquivalenten Resultaten) Primäre Strahlentherapie (i.c.+ext.b) (mit äquivalenten Resultaten) / Radikale Hysterektomie mit LNE Primäre Strahlentherapie (i.c.+ext.b) Radikale Hysterektomie mit LNE in Deutschland Zervixkarzinom - NIH Consensus Statement Primäre Strahlentherapie (i.c.+ext.b)

54 Operationsverfahren hängt vom Stadium ab! Konisation TrachelektomieRadikale Hysterektomie

55 Konisation Einfache Hysterektomie Frühinvasives Karzinom FIGO Ia1 Operationsstrategie (LK-Befall 0,3 %) Lymphonodektomie nicht notwendig Alternativ: Afterloading

56 einfache Hysterektomie (Piver I) (LK-Befall 5-10 %) mit pelviner Lymphonodeketomie Alternativ: Trachelektomie mit pelviner Lymphonodektomie Falls: Ausschluss neuroendokriner Tumor Auch bei FIGO Ib möglich, wenn Tumor < 2 cm Stadium Ia2 (Mikrokarzinom) Operationsstrategie Alternativ: kombinierte Radiotherapie

57 Endoskopisch assistierte radikale Trachelektomie Voraussetzungen: Kinderwunsch, Tumor kleiner 2 cm, V0, pN0, endozervikaler Absetzungsrand tumorfrei mit 1 cm Restzervix Dargent D et al.; JOBGYN 1994; 2:

58 Radikale Hysterektomie n. Wertheim, Meigs, Latzko, und Okabayashi - Uterus - Sacrouterinligamente - Parametrien (partiell / gesamt) - Pelvine LNE, falls befallen -> paraaortale LNE - Scheidenmanschette - Adnexektomie nicht obligat Klinisches Zervixkarzinom Ib, II a-b Operationsstrategie 1898: Wertheim Alternativ: Radiochemotherapie

59 Empfehlungen zum Einsatz des Konzepts der abgestuften operativen Radikalität nach Piver Typ II - FIGO Ib1 (< 4cm) Klasse II (mod.radikal) 1-2 cm Scheidenmanschette Parametrien Lig.sacrouterinum partiell reseziert Typ III - FIGO Ib2 – IIb Klasse III (radikal) Oberes Drittel bis Hälfte der Scheide Parametrien, Lig.sacrouterinum reseziert an der Beckenwand

60 Pelvine und paraaortale Lymphonodektomie

61 FIGO III FIGO IV Primäre Radiochemotherapie - perkutan + Afterloading - kombiniert mit Cisplatin Individuelles Vorgehen - Exenteration - Radiochemotherapie

62 Take-Home Message: HPV spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese Das Zervixkarzinom entwickelt sich über Vorstufen Das Zervixkarzinom ist meist symptomlos Die Radikalität des operativen Vorgehens hängt vor allem vom Stadium ab

63 Fallbeispiel Pat. 27 Jahre PAP IVB Pat. 27 Jahre PAP IVB Kinderwunsch Kinderwunsch Konisation Konisation Histo: invasives Mikrokarzinom Figo Ia1 Histo: invasives Mikrokarzinom Figo Ia1 -> Was würden Sie tun?

64 ENDE


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