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Panitumumab in der Erstlinientherapie beim mCRC. Anwendungsgebiete Panitumumab Fachinformation Vectibix, Stand März 2015 Vectibix ist indiziert zur Behandlung.

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1 Panitumumab in der Erstlinientherapie beim mCRC

2 Anwendungsgebiete Panitumumab Fachinformation Vectibix, Stand März 2015 Vectibix ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC, metastatic colorectal cancer) mit RAS-Wildtyp in der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI. in der Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI bei Patienten, die in der Erstlinientherapie eine Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie erhalten haben (ausgenommen Irinotecan). als Monotherapie nach Versagen von Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapieregimen. Zulassungserweiterung März 2015

3 Weniger als 70% der Patienten mit mCRC erhalten in Deutschland eine Zweitlinientherapie Anteil behandelter Patienten ErstlinientherapieZweitlinientherapieDrittlinientherapie *Anteil behandelter Patienten; Tumorregister Kolorektales Karzinom TKK; 12. Zwischenauswertung vom ; iOMEDICO AG Relevanz der Erstlinientherapie bei Patienten mit mCRC

4 Inhalte Evidenzlage für Panitumumab beim mCRC (ausgewählte Studien; Erst- und Zweitlinientherapie) ErstlinientherapieZweitlinientherapie PEAK 1 PRIME 2 PLANET Kombination mit FOLFOX Kombination mit FOLFIRI 1. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7; 2. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023−34; 3. Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (Poster 551P); 4. Karthaus M et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (Poster 549P); 5. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):Abstract 3568 (und Poster); Navigierfähiges Inhaltsslide

5 PEAK: Randomisierte, offene Phase 2-Studie mit mFOLFOX6 + Panitumumab oder Bevacizumab in der Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT

6 PEAK-Studie mFOLFOX6 + Panitumumab oder Bevacizumab in der Erstlinientherapie von mCRC mit RAS (Exon 2)-WT ORR, objective response rate – objektive Ansprechrate; mFOLFOX6, modifiziertes FOLFOX6 mCRC (n = 285) Tumorbeurteilung Q8W (±7 Tage); Therapie verabreicht bis zum Eintreten von Tumorprogression, Tod oder Studienabbruch 1:1 mFOLFOX6 (Q2W) + Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) mFOLFOX6 (Q2W) + Bevacizumab 5 mg/kg (Q2W) Endpunkte der Studie: PFS (1°); OS, ORR, Resektionsrate, Verträglichkeit, explorative Biomarker-Analyse Eine formale Hypothesentestung war nicht geplant 30 Tage (+3 Tage) Alle 3 Monate (±28 Tage) bis zum Ende der Studie R Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21): ; Protocol ID: ; ClinicalTrials.gov identifier: NCT , Phase-2 Sicherheitsbeobachtung Therapieende Nachbeobachtung Studienende

7 EXON 1EXON 15EXON 16 EXON 1EXON 2EXON 3EXON 4 EXON 1EXON 2EXON 3EXON 4 PEAK-Studie (RAS-WT) KRAS- und NRAS-Hotspots für Mutationen # Tumorstatus KRAS (Exon 2)-WT war ein Einschlusskriterium; N/A, nicht zutreffend; Prozentzahlen gerundet; 1. Schwartzberg L. et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl):Abstract 3631 (und Poster); 2. Karthaus M. et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):Abstract 2262 (und Poster). 3. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21): Gesamt-RAS-Bestimmungsrate: 82% NRAS BRAF KRAS %6%0% % % 4% N/A #

8 Ereignisse n (%) Median, Monate (95 % KI) Panitumumab + FOLFOX6 (n = 88)30 (34)41,3 (28,8–41,3) Bevacizumab + FOLFOX6 (n = 82)40 (49)28,9 (23,9–31,3) Ereignisse n (%) Median, Monate (95 % KI) Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88)50 (57)13,0 (10,9–15,1) Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82)60 (73)9,5 (9,0–12,7) PEAK-Studie (RAS-WT) PFS und OS HR † = 0,65 (95 % KI, 0,44–0,96), p = 0,029 PFS (primäre Analyse) 0 Anteil der Überlebenden (%) Monate OS (verlängerte Nachbeobachtung) HR † = 0,63 (95 % KI, 0,39–1,02), p-Wert = 0,058 † Stratifiziertes Cox proportionales Hazard Modell; RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2, 3, 4. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7.

9 Weitere Kriterien für das Ansprechen RECIST, ETS und DpR CR, complete response, komplettes Ansprechen; ETS, early tumour shrinkage, frühe Tumorschrumpfung; DpR, depth of response, tiefes Tumoransprechen; PR, partial response, partielles Ansprechen;. Behandlungserfolg nach RECIST (CR + PR) 1 –Mindestens 30 % Verkleinerung des Tumors im Vergleich vom größten Durchmesser zu Baseline (nicht zeitabhängig) Frühe Tumorschrumpfung (ETS) 2 –Mindestens 20 % Verkleinerung des Tumors im Vergleich zum größten Durchmesser zu Baseline in Woche 8 Tiefes Tumoransprechen (DpR) 3 –Anteil der Tumorverkleinerung zum Zeitpunkt des tiefsten Ansprechens im Vergleich zu Baseline 1. Nishino M, et al. Am J Roentgenol 2012;198:737−45; 2. Piessevaux H, et al. J Clin Oncol 2013;31:3764−75; 3. Mansmann UR, et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 4):Abstract 427 (und Poster).

10 Frühe Tumorschrumpfung Wie wird ETS und non-ETS definiert? % Veränderung des Tumors Mit freundlicher Genehmigung von V. Heinemann. Minimale Schrumpfung ETS < 20 % Progression ETS ≥ 20 % non-ETS

11 PEAK-Studie (RAS-WT) PFS nach ETS (≥ 30 % bzw. ≥ 20 %) in Woche 8 Tumorschrumpfung in Woche 8 Panitumumab + mFOLFOX6 Bevacizumab + mFOLFOX6 Panitumumab + mFOLFOX6 Bevacizumab + mFOLFOX6 < 30 %≥ 30 % n (%) 29 (36)41 (55)51 (64)33 (45) Medianes PFS, Monate (95 % KI) 9,8 (6,0–13,2) 9,7 (7,4–12,7) 13,1 (10,9–16,2) 10,1 (7,9–17,2) HR (95 % KI) † p-Wert 0,86 (0,49–1,49) 0,5851 0,73 (0,42–1,27) 0,2646 † Gezeigt werden Statistiken für Interstudienvergleiche für jedes cut-off- Kriterium der Tumorschrumpfung. Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster). ETS als früher Prädiktor für die Sensitivität gegenüber der Behandlung? ETS von ≥30% oder ≥20% in Woche 8 schien bei mCRC-Patienten unter Erstlinientherapie mit einem verbesserten PFS assoziiert zu sein. < 20 %≥ 20 % n (%)20 (25)28 (38)60 (75)46 (62) Medianes PFS, Monate (95 % KI) 9,4 (4,2–13,1) 9,5 (7,3–12,7) 13,2 (10,9–16,2) 11,1 (9,0–13,4) HR (95% KI) † p-Wert 0,93 (0,48–1,80) 0,8294 0,69 (0,423–1,113) 0,1271

12 Verlauf Δ OS Tiefes Tumoransprechen 100% 70% Größe des Tumors PR SD Δ OS Letale Tumorlast ETS ist ein früher Prädiktor für die Sensitivität gegenüber der Behandlung DpR korreliert mit dem Gesamtüberleben Tiefes Tumoransprechen (DpR) DpR korreliert mit Überleben Nach: Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:Abstract LBA11 (and oral presentation).

13 PEAK-Studie (RAS-WT) TTR, DoR and DpR † Tatsächliche n-Werte wichen in jeder Analyse ab. DoR, duration of response, Dauer des Ansprechens DpR, depth of response, Tiefe des Ansprechens; TTR, time to response, Zeit bis zum Ansprechen. Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88) † Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82) † TTR, Monate – Median (95 % KI) 2,3 (1,9–3,7) 3,8 (3,3–5,4) HR (95 % KI) p-Wert 0,85 (0,58–1,25) 0,4090 DoR, Monate – Median (95 % KI) 11,4 (9,7–13,6) 8,5 (6,3–9,3) p-Wert0,0159 DpR, % – Median 65 (48–87) 46 (29–62) p-Wert0,0007 Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster). Ansprechparameter außerhalb von RECIST:

14 PEAK-Studie (RAS-WT) Verringerung der Tumorlast im Zeitverlauf † † Patienten, die erfasste Daten in Bezug auf das objektive Ansprechen hatten und zu Studienbeginn Daten zur Tumorschrumpfung hatten. Mittlere Veränderung (95 % KI) gegenüber Baseline (%) Panitumumab + mFOLFOX6 Bevacizumab + mFOLFOX6 Wochen Panitumumab + mFOLFOX6 Bevacizumab + mFOLFOX Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster).

15 PEAK-Studie (RAS-WT) Veränderung von CEA im Zeitverlauf CEA: Carcinoembryonales Antigen (Tumormarker) Woche Panitumumab + mFOLFOX6 Bevacizumab + mFOLFOX Panitumumab + mFOLFOX6 Bevacizumab + mFOLFOX6 Mittlere Veränderung (95 % KI) gegenüber Baseline (%) Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster).

16 PEAK-Studie (RAS-WT) Wirksamkeitsdaten und Objektives Ansprechen RAS-WT, KRAS & NRAS Exons 2/3/4-WT; ORR und PFS basierend auf primärer Analyse; OS basierend auf Analyse mit längerer Nachbeobachtung Pmab, Panitumumab; Bev, Bevacizumab Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21): RAS-Wildtyp Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88) Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82) Medianes PFS, Monate (95% KI) 13,0 (10,9–15,1) 9,5 (9,0–12,7) Hazard Ratio (95% KI) 0,65 (0,44–0,96) p = 0,029 Medianes OS, Monate (95% KI) 41,3 (28,8–41,3) 28,9 (23,9–31,3) Hazard Ratio (95% KI) 0,63 (0,39–1,02) p = 0,058 ORR, % (95% KI) 64 (53–74) 61 (49–71)

17 PEAK-Studie (RAS-WT) Zusammenfassung der UE Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21): Analyse der längeren Nachbeobachtung RAS-WT, KRAS & NRAS-WT Exons 2/3/4; UE: unerwünschte Ereignisse; Pmab, Panitumumab; Bev, Bevacizumab Unerwünschte Ereignisse, n (%) RAS-WT KRAS (Exon 2)-WT / andere RAS-MT Pmab + mFOLFOX6 (n = 86) Bev + mFOLFOX6 (n = 80) Pmab + mFOLFOX6 (n = 24) Bev + mFOLFOX6 (n = 27) Patienten mit einem unerwünschten Ereignis 86 (100)80 (100)24 (100)27 (100) Höchster Grad 360 (70)43 (54)13 (54)16 (59) Höchster Grad 417 (20)15 (19)7 (29)8 (30) Höchster Grad 54 (5)7 (9)1 (4) Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 37 (43)31 (39)9 (38)13 (48) Zum endgültigen Absetzen eines der Studienmedikamente führend 21 (24)23 (29)9 (38)7 (26)

18 PEAK-Studie (RAS-WT) UE mit ≥ 5% Unterschied in den Behandlungs- armen Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7. Unerwünschte Ereignisse, n (%) Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 86) Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 80) Alle GradeGrad 3−4Alle GradeGrad 3−4 Haut † Übelkeit/Brechreiz Hypomagnesiämie Verminderter Appetit Müdigkeit/Erschöpfung Entzündung der Schleimhäute Stomatitis Hypokaliämie Thrombozytopenie Gewichtsverlust Paronychie Fieber/Pyrexie Dehydrierung Konjunktivitis Dysästhesie Hypokalzämie Cheilitis 7000 Hypertonie Schmerzen im Mund-Rachen-Raum Rhinorrhoe 1090

19 PEAK-Studie (RAS-WT) Schlussfolgerungen 1 Klinischer Benefit durch früheres, längeres und tieferes Tumoransprechen im Panitumumab-Arm im Vergleich zum Bevacizumab-Arm trotz vergleichbarer ORR-Werte –ETS ≥ 30 % oder ≥ 20 % in Woche 8 schien mit einem verbesserten PFS bei Patienten mit einer Erstlinientherapie für mCRC assoziiert zu sein –Panitumumab-Arm: mehr Patienten mit ETS ≥ 30 % in Woche 8 größere Abnahme von CEA (Trend) Beitrag zum besseren Verständnis der PFS- und OS-Ergebnisse aus PEAK –Die FIRE-3-Studie zur Erstlinientherapie mit anti-EGFR vs. Bevacizumab lieferte ähnliche Ergebnisse 2,3 1. Rivera F et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster). 2. Heinemann V, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 2):ii117(Abstract O-00300); 3. Stintzing S, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 3):Abstract 445;

20 Medianes OS (Monate) 41,3 28,9 Erstlinientherapie Zweitlinientherapie Strategie: Panitumumab zuerst Strategie: Bevacizumab zuerst Basierend auf Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014; doi: /JCO ; Phase-2 Studie *Stratifiziertes Cox-Pproportional-Hazards-Modell; Keine formale Hypothesentestung; 40% 37% ∆ 12,4 Monate HR* = 0,63 p = 0,06 100% RAS-WT mCRC PEAK-Studie (RAS-WT): Relevanz der Therapie- sequenz - Anti-EGFR-Erstlinientherapie

21 PLANET: Randomisierte Phase 2-Studie mit Panitumumab + FOLFIRI vs. Panitumumab + FOLFOX als Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT und LLD

22 mCRC, LLD (n = 77) Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) + FOLFOX4 (Q2W) Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) + FOLFIRI (Q2W) R 1:1 PD Oder Operation Studienendpunkte: ORR für Gesamt-Panitumu- mab + CT Behandlungs- periode (1  ), PFS, OS, Lebermetastasenresektion RAS-WT PLANET-Studie (RAS-WT) Studiendesign und Ergebnisse Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (Poster 551P). p = 0,675 Months Anteil PFS-freier Patienten (%) PFSOS p = 0,634 Months Anteil überlebender Patienten (%) ,8 vs 14,8 Monate (FOLFOX vs FOLFIRI) 39,0 vs 45,8 Monate (FOLFOX vs FOLFIRI) ORR: P-FOLFOX vs P-FOLFIRI: 77,8 vs 73,1 %

23 PLANET-Studie (RAS-WT) RAS-Hotspots für Mutationen Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). RAS-Bestimmungsrate: 83,1% EXON 2EXON 3EXON 4EXON EXON 2EXON 3EXON 4EXON % (per protocol) 0%12,5% 1,6%3,1%0% NRAS KRAS

24 PLANET-Studie (RAS-WT) ORR Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). Panitumumab + FOLFOX4 (n = 27) Panitumumab + FOLFIRI (n = 26) ORR, n (%)77,8 (21) 73,1 (19) (95 % KI)(62,1−93,5)(56,0−90,1)

25 PLANET-Studie (RAS-WT) PFS und OS Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). NA, not achieved, nicht erreicht. p-Wert = 0,675 Monate Anteil der Patienten ohne Ereignis (%) Median, Monate (95 % KI) Panitumumab + FOLFOX412,8 (6,2–22,0) Panitumumab + FOLFIRI14,8 (7,1–18,7) PFSOS p-Wert = 0,634 Monate Anteil der Überlebenden (%) RAS-WT Median, Monate (95 % KI) Panitumumab + FOLFOX439,0 (26,4–NA) Panitumumab + FOLFIRI45,8 (32,8–51,5)

26 PLANET-Studie (RAS-WT) Übersicht der unerwünschten Ereignisse Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). Cx, Chemotherapie. † Bei Patienten, die eine OP hatten. UE, n (%) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 27) Panitumumab + FOLFIRI (n = 26) UE vom Grad 3/422 (81,5)20 (76,9) Therapiebezogene UE vom Grad 3−4 18 (66,7)16 (61,5) Tödlich verlaufende UE1 (3,7)3 (11,5) Therapiebezogene tödlich verlaufende UE 00 Schwerwiegende UE6 (22,2)7 (26,9) Mit Panitumumab und/oder Cx assoziierte schwerwiegende UE 00 Perioperative UE † 1 (10,0)5 (27,8)

27 PLANET-Studie (RAS-WT) Übersicht der UE (Fortsetzung) Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). † Keine therapiebezogenen UE Grad 5 UE, n (%) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 27) Panitumumab + FOLFIRI (n = 26) p-Wert Therapiebezogene UE vom Grad 3−4 † Neutropenie7 (25,9)2 (7,7)0,077 Konjunktivitis1 (3,7)1 (3,8)0,978 Diarrhoe3 (11,1)1 (3,9)0,317 Asthenie4 (14,8)1 (3,8)0,172 Neuropathie5 (18,5)00,051 Verminderter Appetit2 (7,4)00,157

28 314-Studie: Einarmige Phase 2-Studie mit Panitumumab plus FOLFIRI als Zweitlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT

29 314-Studie Studiendesign und Ergebnisse Panitumumab + FOLFIRI RAS-Wildtyp (n = 69)RAS-mutiert (n = 74) ORR (%) (95% KI) 59 (46; 71) 41 (30; 53) Medianes PFS (Monate) (95% KI) 11,2 (7,6; 14,8) 7,3 (5,8; 7,5) Mediane Dauer des Ansprechens (Monate) (95% KI) 13,0 (9,3; 15,7) 5,8 (3,9; 7,8) Mediane TTP (Monate) (95% KI) 13,2 (7,8; 17,0) 7,3 (6,1; 7,6) Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) + FOLFIRI (Q2W)* mCRC 1 (n = 154) Nachbeobachtung Köhne CH, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2012;138:65−72; Karthaus M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (Poster 549P); protocol ID: ; ClinicalTrials.gov identifier: NCT Fachinformation Vectibix März 2015 Studienendpunkte: ORR (1º), DoR, PFS, TTP, Verträglichkeit - Retrospektive, deskriptive RAS Analyse *Behandlung bis zu Progression, inakzeptabler Toxizität oder Rücknahme der Einwilligung Beurteilung des Ansprechens q8w bis Woche 48, danach q3m bis zur Progression

30 314-Studie PFS nach RAS und RAS/BRAF-Status Karthaus M et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P). RAS Status Monate Anteil ereignisfreier Patienten (%) HR = 0,37 (95% KI; 0,24–0,58) RAS/BRAF Status Monate Anteil ereignisfreier Patienten (%) HR = 0,25 (95% KI; 0,15–0,41) Median (95% KI) Monate RAS/BRAF-WT (n=60) 13,2 (8,9-17,0) RAS/BRAF-MT (n=83) 6,9 (5,6-7,3) Median (95% KI) Monate RAS-WT (n=69)11,2 (7,6-14,8) RAS-MT (n=74) 7,3 (5,8-7,5)

31 314-Studie RAS-Hotspots für Mutationen Karthaus M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P). RAS-Bestimmungsrate: 93% EXON 2EXON 3EXON 4EXON EXON 2EXON 3EXON 4EXON ,3%3,4%2,7% 2,0% 0% NRAS KRAS

32 314-Studie Übersicht der unerwünschten Ereignisse Karthaus M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P).. UE, unerwünschtes Ereignis Unerwünschtes Ereignis, % Panitumumab + FOLFIRI RAS-WT (n = 69) RAS-MT (n = 74) Alle UE 100 Höchster Grad ≥ Schwerwiegende UE 5851 UE, das zum endgültigen Absetzen von Studienmedikation führte 3024 Therapiebezogene UE 100 Höchster Grad ≥ Schwerwiegende UE 2924 UE, das zum endgültigen Absetzen von Studienmedikation führte 2318

33 Fazit und Konsequenzen für die Praxis: Aufgrund der nach wie vor unvollständigen Datenlage zur CALGB Studie kommt es zu keiner Änderung des im August 2014 veröffentlichten Statements: Die primäre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS) wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen. Patienten mit einer RAS-Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR Therapie. Bei Vorliegen eines RAS-Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primäre Einsatz eines anti-EGFR Antikörpers im Therapiekonzept berücksichtigt werden. Mit mehrheitlichem Votum der AIO - KRK-Leitgruppe Stand: Statement der AIO-KRK-Leitgruppe zur Antikörpertherapie in Kombination mit einer Chemotherapie

34 mCRCRAS-WTRAS-MT 50% Chemotherapie +/- Anti-EGFR-Therapie (Panitumumab) Chemotherapie +/- Anti-VEGF-Therapie Douillard JY et al. NEJM 2013; 369: ; Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21): ; Statement der AIO KRK-Leitgruppe für die Antikörpertherapie in Kombination mit einer Chemotherapie; Cx: Chemotherapiehttp://www.aio-portal.de/index.php/stellungnahmen.html Chemotherapie +/- Anti-VEGF-Therapie Zusammenfassung

35 Fachinformationen Die aktuellen Fachinformationen zu unseren Produkten erhalten Sie zum Download auf amgen.de im Bereich Medizinische Fachkreise unter Der Fachkreisbereich ist aus rechtlichen Gründen (HWG) zugangsgeschützt. Wir bitten Sie, sich zunächst mit Ihren Zugangsdaten über DocCheck ® einzuloggen. Falls Sie noch kein Passwort bei DocCheck ® haben, so bitten wir Sie, sich hier zu registrieren.hier zu registrieren PMO-DEU-AMG April-NP

36 backup

37 Conley BA. Taube SE, Dis Markers 2004;20:35  43; Kelloff GJ. Sigman CC, Eur J Cancer 2005;41:491  501; President’s Council of Advisors on Science and Technology (PCAST): ‘Priorities for Personalized Medicine’ September 2008; Heinemann V. et al. Cancer Treat Rev 2013; 39: Fokus der Therapie auf Patienten, die wahrscheinlich profitieren Wirksamkeit Nutzen Reduzierung von Therapiekosten für Patienten, die nicht profitieren Prädiktive Biomarker Vermeidung von Nebenwirkungen bei Patienten, die nicht profitieren Sicherheit Personalisierte Medizin: Therapien entwickeln, die auf den einzelnen Patienten zugeschnitten sind

38 Panitumumab inhibiert die EGFR-Dimerisie- rung und nachgeschaltete Signalwege Berg M, Soreide K. Discov Med 2012;14:207−14; Freeman D, et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 15):abstract (and poster). ©2007 Amgen Inc. Alle Rechte vorbehalten EGFR EGFR-Homodimer RAS GTP RAS GDP RAF MEK ERK Elk Myc JNK Jun JNKK PAK Nck Rac PLCγ PKC PTEN PI3K S6K AKT mTOR ProliferationAnti-ApoptoseÜberlebenAngiogeneseMetastasierung Fos EGF TGF-α Panitumumab EGFR

39 RAS-Signalwege: unterschiedliche Effekte von KRAS und NRAS Nach Schubbert S. et al. Nat Rev Cancer 2007; 7: ; Wolfman JC. et al. Mol Cell Biol 2002; 22: ©2007 Amgen Inc, Alle Rechte vorbehalten KRAS GDP NRAS GTP Überleben Proliferation SOS1 GAP GRB2 SHC SHp2 Gab NRAS GDP KRAS GTP EGFR-Homodimer NF1 Andere Signalwege

40 RAS-Proteine sind prädiktive Biomarker für monoklonale anti-EGFR-Antikörper 1. Schubbert S, et al. Nat Rev Cancer 2007;7:295–308; 2. Foon KA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:984–90; 3. Berg M, Soreide K. Discov Med 2012;14:207–14; 4 Custodio A, Feliu J. Crit Rev Oncol Hematol 2013;85:45–81. Beispiele für Signalwege, vereinfacht für illustrative Zwecke. RAS GDP RAS GTP EGFR-Dimer EGF P P EGFR-Signalweg via RAS Effektor-Signalweg von RAS z. B. Tumorproliferation RAS-MT Panitumumab RAS GTP Konstitutive Aktivierung Tumorproliferation Hemmung des Signalwegs RAS-WT RAS GDP RAS GTP Panitumumab Hemmung des EGFR-Signalwegs durch Panitumumab Hemmung der Tumorproliferation

41 Basierend auf Douillard JY. et al. N Engl J Med 2013; 369: MT KRAS (Exon 3) (Codon 61) & Exon 4 (Codons 117/146); MT NRAS (Exon 2) (Codons 12/13), Exon 3 (Codon 61) & Exon 4 (Codons 117/146) RAS-Analyse MT WT KRAS-MT (Exons 3, 4) NRAS-MT (Exons 2, 3, 4) KRAS (Exon 2) ~ 40%~60% ~ 50% Prävalenz von RAS-Mutationen am Beispiel der RAS-Analyse der PRIME-Studie

42 Ringversuche (QuiP)  KRAS Exon 2-4; NRAS Exon 2-4  Bearbeitungszeit rund10 Tage  Aktuell: > 80 zertifizierte Zentren  3 Ringversuche gelaufen, 4. Ringversuch April 2015 RAS-Testung ist Voraussetzung für die personalisierte Therapie Methodik offen (Sanger, Pyro, NGS) Finden Sie eine zertifizierte Pathologie in Ihrer Nähe unter: zertifizierten-institute RAS-Testung für die personalisierte Therapie: einfach, schnell, überall

43 PRIME: Randomisierte Phase 3-Studie mit Panitumumab plus FOLFOX4 vs. FOLFOX4 alleine als Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT

44 PRIME-Studie FOLFOX4 ± Panitumumab in der Erstlinien- therapie des mCRC mCRC (n = 1183) R 1:1 Endpunkte der Studie: PFS (1°); OS, ORR, Verträglichkeitsprofil, HRQoL Der RAS-Status wurde prospektiv analysiert Tumorbeurteilung alle 8 Wochen FOLFOX4 (Q2W) + Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) FOLFOX4 (Q2W) Langzeitbeobachtung Therapieende Prüfplan-ID: ; Identifikator auf ClinicalTrials.gov: NCT HRQoL, health-related quality of life (Gesundheitsbezogene Lebensqualität) Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010;28:4697−705;

45 Biomarker-Analyse der PRIME-Studie BRAF-Hotspots für Mutationen Based on Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013;369:1023−34; Oliner KS, et al. Eur J Cancer 2013;49(Suppl 3):abstract 2275 (and poster). † Es wurden nur WT KRAS (Exon 2) Tumoren auf BRAF getestet. 619 von 641 (97%) der WT KRAS (Exon 2) Tumoren lieferten BRAF-Resultate. Gesamt-BRAF-Bestimmungsrate: 52% † EXON 15EXON 16EXON % 600 BRAF EXON 2EXON 3EXON 4EXON EXON 2EXON 3EXON 4EXON %5%6% 3%3%4%0% NRAS KRAS

46 PRIME-Studie (RAS-WT) ORR Vectibix EPAR Assessment report, 2013; EMA/CHMP/367675/2013; Primäre Analyse *mittels zentraler radiologischer Beurteilung; RAS-WT, WT KRAS & NRAS Exons 2/3/4 RAS-WT Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259) FOLFOX4 (n = 253) Objektive Ansprechrate* Komplettes oder partielles Ansprechen, n (%) (95%-KI) 149 (59) (52–65) 114 (46) (40–53) Adjustierte Odds Ratio (95%-KI) 1,63 (1,13–2,38) p = 0,009

47 PRIME-Studie (RAS-WT) PFS und OS Douillard JY. et al. N Engl J Med 2013; 369: Patienten mit RAS-Mutation und Panitumumab+FOLFOX Behandlung hatten ein verkürztes PFS im Vergleich zu FOLFOX alleine (HR=1,31 (95%-KI: 1,07–1,60); p = 0,008). ein verkürztes OS im Vergleich zu FOLFOX alleine (HR=1,25 (95%-KI: 1,02–1,55); p = 0,034). PFS (RAS-WT) Ereignisse n (%) Median (95%-KI) Monate Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259) 156 (60)10,1 (9,3–12,0) FOLFOX4 (n = 253)170 (67)7,9 (7,2–9,3) HR = 0,72 (95%-KI, 0,58–0,90) p = 0, Anteil ereignisfreier Patienten (%) Monate Ereignisse n (%) Median (95%-KI) Monate Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259) 128 (49)26,0 (21,7–30,4) FOLFOX4 (n = 253)148 (58)20,2 (17,7–23,1) HR = 0,78 (95%-KI, 0,62–0,99) p = 0,043 Anteil überlebender Patienten (%) Monate OS (RAS-WT)

48 - anti-VEGF (anti-vascular endothelial growth factor): keine Anti-VEGF basierte Therapie; + anti-VEGF: Anti-VEGF basierte Therapie; Zweitlinientherapie war nicht im Prüfprotokoll vorgeschrieben und wurde nach Einschätzung des Prüfarztes gegeben. Patienten wurden nicht in die Zweitlinientherapie randomisiert. Patienten, die eine Anti-VEGF-basierte Zweitlinientherapie nicht tolerierten wurden nicht in Betracht gezogen. Erstlinientherapie Panitumumab + FOLFOX4 (n = 169)FOLFOX4 (n = 177) Zweitlinientherapie - anti-VEGF (n = 114) + anti-VEGF (n = 55) - anti-VEGF (n = 132) + anti-VEGF (n = 45) Chemotherapie-Regime, n (%) Irinotecan-basiert 72 (63)33 (60)90 (68)34 (76) Oxaliplatin-basiert 10 (9)3 (5)11 (8)1 (2) Beides 17 (15)17 (31)16 (12)10 (22) Unbekannt 15 (13)2 (4)15 (11)0 (0) Explorative Subgruppenanalyse: Untersuchung des Gesamtüberlebens (OS) bei mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp, die entweder als Zweitlinientherapie eine Anti-VEGF-basierte Therapie oder keine Anti-VEGF- basierte Therapie erhalten hatten. Peeters M. et al. EJC 2013; 49 (suppl 4):Abstract MC (und Poster); PRIME-Studie (RAS-WT) Einfluss einer Anti-VEGF basierten Zweitlinen- therapie auf das OS

49 Peeters M et al. Eur J Cancer 2013;49(Suppl 4):abstract MC (und Poster). RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2/3/4. Ereignisse n (%) Median, Monate (95%-KI) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 55) 39 (71)40 FOLFOX4 (n = 45) 41 (91)36,2 Ereignisse n (%) Median, Monate (95%-KI) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 114) 91 (80)26 FOLFOX4 (n = 132) 117 (87)20,6

50 PRIME-Studie (RAS-WT) PFS und OS nach ETS (≥ 30 %) in Woche 8 (post hoc-Analyse) Douillard JY, et al. Ann Oncol 2013;24(Suppl 4):abstract PD-0024 (and poster). ETS, early tumour shrinkage. RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2/3/4 (umfasst 7 Patienten mit Mutationen im KRAS/NRAS-Codon 59). ETS Panitumumab + FOLFOX4FOLFOX4 < 30%≥ 30%< 30%≥ 30% (n = 92; 41%)(n = 132; 59%)(n = 139; 63%)(n = 83; 37%) p-Wertp < 0,0001 Medianes PFS, Monate9,314,87,010,9 HR (95% KI) p-Wert 0,53 (0,40–0,72) p < 0,0001 0,62 (0,46–0,83) p = 0,0014 Medianes OS, Monate18,933,116,030,7 HR (95% KI) p-Wert 0,42 (0,30–0,58) p < 0,0001 0,46 (0,33–0,65) p < 0,0001

51 PRIME-Studie: KRAS (Exon 2)-Analyse Therapiebezogene UE Grad 3/4 Douillard JY. et al. J Clin Oncol 2010; 28: ; Primäranalyse KRAS-WT, KRAS-Wildtyp in den Codons 12/13; UE: unerwünschte Ereignisse KRAS (Exon 2)-WTKRAS (Exon 2)-MT UE 1 nach MedDRA, % Panitumumab + FOLFOX4 (n = 322) FOLFOX4 (n = 327) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 217) FOLFOX4 (n = 218) Patienten mit mind. einem UE Neutropenie Hauttoxizität Diarrhoe Neurologische Toxizitäten Hypokaliämie Fatigue 9375 Mukositis 2,3 9<163 Hypomagnesiämie 6<16 Paronychie Lungenembolie 3234 Febrile Neutropenie Infusionsreaktion (Panitumumab) 3 <1-0- Fatale unerwünschte Ereignisse 5, % Umfasst alle Ereignisse unabhängig vom Zusammenhang mit der Therapie; 2 Ergebnisse basieren auf folgender präspezifizierter Liste von bevorzugten Begriffen: Stomatitis, Schleimhautentzündung, aphthöse Stomatitis, Mundgeschwür, Schleimhauttrockenheit und Schleimhautulzeration; 3 Kein Grad 4; 4 Im Panitumumab-Arm trat 1 febrile Neutropenie Grad 5 auf (KRAS(Exon 2)-MT-Gruppe); 5 Umfasst Fälle, in denen als primäre Todesursache Tumorprogression berichtet wurde; 2 davon standen in Zusammenhang mit Panitumumab: Pneumonie und Pneumonitis

52 181-Studie: Randomisierte Phase 3-Studie mit Panitumumab plus FOLFIRI vs. FOLFIRI alleine als Zweitlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT

53 1. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):Abstract 3568 (und Poster); protocol ID: ; ClinicalTrials.gov identifier: NCT *Primäre Analyse. RAS-Bestimmungsrate: 85%; RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2, 3, 4. Primärer Endpunkt: PFS and OS Prospektive-retrospektive RAS-Analyse mCRC 1 (n = 1.186) R 1:1 FOLFIRI (Q2W) + Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) FOLFIRI (Q2W) RAS-WT 1 Panitumumab + FOLFIRI (n = 208) FOLFIRI (n = 213) Medianes PFS, Monate* 6,44,6 HR (95% KI) p-Wert 0,70 (0,54–0,91) 0,007 Medianes OS, Monate* 16,213,9 HR (95% KI) p-Wert 0,81 (0,63–1,03) 0,08 ORR, %* (95% KI) 41 (34−48) (n = 204) 10 (6−15) (n = 207) 181-Studie FOLFIRI  Panitumumab bei Patienten mit mCRC Zweitlinie

54 181-Studie Prozentuale Veränderung der Tumorlast Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (%) Panitumumab + FOLFIRI FOLFIRI Anzahl der Wochen mit Messungen Panitumumab + FOLFIRI FOLFIRI Gezeigt werden Daten des Tumors von jedem vereinbarten Termin; die Progression der Erkrankung wurde verfolgt, Patienten wurden nur bezüglich des Überlebens beobachtet, weitere CT-Bilder wurden nicht gemacht; † Schließt nur Patienten mit beurteilbarem objektivem Ansprechen und mit Daten zur Tumorschrumpfung zu Beginn der Behandlung ein. Peeters M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv186–iv187 (Poster 546P). Summe aller Zielläsionen †

55 181-Studie (RAS-WT) PFS (Primäranalyse) Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). RAS Bestimmungsrate: 85%; RAS-WT, WT KRAS & NRAS Exons 2/3/4 Ereignisse n (%) Median (95% KI) Monate Panitumumab + FOLFIRI (n = 204) 117 (57)6,4 (5,5–7,4) FOLFIRI (n = 211) 138 (65)4,4 (3,7–5,5) Monate Anteil progressionsfreier Patienten (%) 0 04 RAS-WT HR = 0,70 (95% KI, 0,54-0,90) p = 0,006

56 Studie PFS (Primäranalyse) Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). MT RAS, MT in KRAS oder NRAS Exon 2, 3, or 4 WT KRAS Exon 2 / MT über RAS hinaus HR = 0,89 (95% KI, 0,56–1,41) p = 0, HR = 0,86 (95% KI, 0,71–1,05) p = 0,14 Anteil ereignisfreier Patienten (%) Monate RAS-MT Ereignisse n (%) Median (95% KI) Monate Panitumumab + FOLFIRI (n = 299) 199 (67)4,8 (3,7–5,5) FOLFIRI (n = 294)201 (68) 4,0 (3,6–5,5) Ereignisse n (%) Median (95% KI) Monate Panitumumab + FOLFIRI (n = 61) 37 (61)3,7 (2,3–5,8) FOLFIRI (n = 46)40 (87) 3,7 (2,8–5,1)

57 181-Studie (RAS-WT) OS (Primäranalyse) Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). RAS Bestimmungsrate: 85%; RAS-WT, WT KRAS & NRAS Exons 2/3/ Monate Anteil überlebender Patienten (%) RAS-WT Ereignisse n (%) Median (95% KI) Monate Panitumumab + FOLFIRI (n = 204) 127 (62)16,2 (14,5–19,7) FOLFIRI (n = 211)141 (67)13,9 (11,9–16,1) HR = 0,80 (95% KI, 0,63–1,02) p = 0,08

58 Studie OS (Primäranalyse) Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). MT RAS, MT in KRAS oder NRAS Exon 2, 3, or 4 WT KRAS Exon 2 / MT über RAS hinaus HR = 0,83 (95% KI, 0,53–1,29) p = 0,40 HR = 0,91 (95% KI, 0,76–1.10) p = 0,34 Anteil überlebender Patienten (%) Monate RAS-MT Ereignisse n (%) Median (95% KI) Monate Panitumumab + FOLFIRI (n = 299) 224 (75)11,8 (10,4–13,1) FOLFIRI (n = 294)231 (79) 11,1 (10,2–12,4) Ereignisse n (%) Median (95% KI) Monate Panitumumab + FOLFIRI (n = 61) 43 (70)11,3 (8,3–13,1) FOLFIRI (n = 46)38 (83) 9,2 (7,0–12,9)

59 181-Studie (RAS-WT) PFS und OS (Primäranalyse) 1. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010; 28: ; 2. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). RAS-WT, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4 WT KRAS Exon 2 1 RAS-WT 2 Panitumumab + FOLFIRI (n = 303) FOLFIRI (n = 294) Panitumumab + FOLFIRI (n = 204) FOLFIRI (n = 211) Medianes PFS, Monate 5,93,9 6,44,4 HR (p-Wert) 0,73 (p = 0,004) 0,695 (p = 0,006) Medianes OS, Monate 14,512,516,213,9 HR (p-Wert) 0,85 (p = 0,12) 0,803 (p = 0,08) ORR, % (95% KI) 35 (30–41) (n = 297) 10 (7–14) (n = 285) 41 (32–48) (n = 200) 10 (6–15) (n = 205)

60 181-Studie (RAS-MT) PFS und OS (Primäranalyse) 1. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010; 28: ; 2. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). *NE, nicht ermittelt; RAS-WT, WT KRAS & NRAS Exons 2/3/4 KRAS-MT (Exon 2) 1 RAS 2 -MT Panitumumab + FOLFIRI (n = 238) FOLFIRI (n = 248) Panitumumab + FOLFIRI (n = 299) FOLFIRI (n = 294) Medianes PFS, Monate 5,04,9 4,84,0 HR (p-Wert) 0,85 (p = 0,14) 0,861 (p = 0,14) Medianes OS, Monate 11,811,111,811,1 HR (p-Wert) 0,94 (p = *NE) 0,914 (p = 0,34) ORR, % (95% KI) 13 (9–18) (n = 232) 14 (10–19) (n = 237) 15 (11–20) (n = 292) 13 (9–17) (n = 282)

61 181-Studie (RAS-WT) PFS nach ETS (≥ 30 %) in Woche 8 NB, nicht beurteilbar. Panitumumab + FOLFIRI (n = 208)FOLFIRI alleine (n = 213) Tumorschrumpfung in Woche 8, % < 30≥ 30< 30≥ 30 n (%)114 (63)67 (37)168 (93)12 (7) Medianes PFS, Monate (95 % KI) 6,9 (5,4–8,0)8,6 (7,3–11,3)5,5 (3,9–6,7)8,0 (3,5–NB) HR (95 % KI) p-Wert 0,66 (0,47–0,93) 0,0182 0,51 (0,24–1,08) 0,0797 Peeters M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv186–iv187:Abstract 546P (und Poster).

62 Lacouture ME. et al. J Clin Oncol 2010; 28: ClinicalTrials.gov identifier: NCT Q8W oder Q9W n = 48 n = 47 Prophylaktische Haut-Behandlung Reaktive Haut-Behandlung Zeitraum zur Bewertung der Hautreaktionen QW von Woche Wochen, Beginn Tag -1 1:1 Metastasiertes CRC (n=95) R Evaluation des Tumor- ansprechens FollowupFollowup Regime zur prophylaktischen HautbehandlungHäufigkeit Feuchtigkeitscremetäglich Topisches Steroid (1% Hydrocortison) täglich Doxycyclin (100 mg)2 x täglich Sonnenschutz (LSF ≥15) Vor Verlassen des Hauses Studienziel: Bewertung der Unterschiede zur Inzidenz spezifischer ≥Grad 2 Hautreaktionen bei prophylaktischer und reaktiver Hautbehandlung während eines 6-wöchigen Zeitraums Studien-Endpunkte: Hautreaktionen, Sicherheit, Wirksamkeit, Lebensqualität (QoL) STEPP: Studie zum prophylaktischen Hautmanagement

63 Lacouture ME. et al. J Clin Oncol 2010; 28: Reaktives Hautmanagement Prophylaktisches Hautmanagement Wahrscheinlichkeit (%) Wochen Therapie Prophylaktisch (n = 48)Reaktiv (n = 47) Patienten mit ≥ Grad 2 Hautreaktionen – n (%) 14 (29) 29 (62) Odds Ratio (95%-KI) 0,3 (0,1; 0,6) Grad 2 – n (%) 11 (23)19 (40) Grad 3 – n (%) 3 (6)10 (21) Mediane Zeit bis zum ersten Ereignis - Wochen (95%-KI) NR2,1 (2,1; 6,3) STEPP: Auftreten von Grad ≥ 2 Hautreaktionen

64 Die Inzidenz von ≥ Grad 2 Hautreaktionen während des 6- wöchigen Behandlungszeitraums war in der prophylaktisch behandelten Gruppe um mehr als 50% niedriger als in der reaktiv behandelten Gruppe Lacouture ME, et al. J Clin Oncol 2010; 28: STEPP: Schlussfolgerung Lacouture ME. et al. J Clin Oncol 2010; 28:

65 Evidenzlage für Panitumumab beim mCRC (ausgewählte Studien) 1. Price TJ, et al. Lancet Oncol 2014;15:569−79; 2. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023−34; 3. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7; 4. Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (Poster 551P); 5. Karthaus M et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (Poster 549P); 6. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):Abstract 3568 (und Poster) PRIME 2 ErstlinieErstlinie: FOLFOX + Pmab vs FOLFOX (Phase 3) n = ASPECCT 1 Drittlinie: Cmab vs Pmab (Phase 3) n = 999 PLANET 4 Erstlinie: FOLFOX + Pmab vs FOLFIRI + Pmab+ (Phase 2 LLD) n = Studie 5 Erstlinie: FOLFIRI + Pmab (Phase 2, einarmig), n = Studie 6 Zweitlinie: FOLFIRI + Pmab vs FOLFIRI (Phase 3): n = Kombination FOLFOX Erstlinientherapie Kombination FOLFIRI/FOLFOX Erstlinientherapie Kombination FOLFIRI Erstlinientherapie Biologische Plausibilität PEAK 3 Erstlinie: FOLFOX + Pmab oder Bev (Phase 2) n = 285 Kombination mit FOLFOX Kombination mit FOLFIRI Kombination FOLFIRI Zweitlinientherapie


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